CN101247837B - 新的轭合精神活性药物的盐及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了精神活性药物残基和含氨基的有机酸残基的新的化学轭合物，选择该有机酸残基以便减少该精神活性药物自身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和/或发挥抗增殖活性，其中该氨基为其酸加成盐的形式并且其特征在于高度的稳定性。本发明还公开了制备化学轭合物及其加成盐的方法、含该化学轭合物的药用组合物及使用该化学轭合物治疗各种医学病症的方法。

Description

新的轭合精神活性药物的盐及其制备方法

发明领域及背景

本发明涉及精神活性药物和有机酸的新的化学轭合物及其制备和用途。更特别的是，本发明涉及此类化学轭合物的新的酸加成盐，其特征特别在于高度的离体稳定性，涉及制备此类轭合物及其酸加成盐的新方法，并涉及其在精神病和/或增殖性病症和疾病的治疗及在化学增敏作用中的用途。

精神活性药物是通过调节神经原信号的转导主要在中枢神经***(CNS)中起作用的药理性药物。精神活性药物因此被认为是，并在本文中称为药理性药物，这些药物能够穿过血脑屏障(BBB)并在CNS中发挥作用，因此能治疗CNS相关的损害，并包括例如抗精神病药物(典型的抗精神病药物和非典型的精神安定药)、抗抑郁药、抗惊厥药、抗焦虑药、脑源酶抑制剂等。

典型的精神安定药，它们也称为精神安定剂或安定剂，是经典的抗精神病药物，这些药物广泛用于治疗中枢神经***精神疾病和障碍，例如精神***症。安定剂的抗精神病效力归功于其拮抗/阻断中枢多巴胺受体的能力。精神安定药被认为是典型的抗精神病药物，并包括例如吩噻嗪，其中有脂族化合物(例如氯丙嗪)、哌啶类(例如硫利达嗪)和哌嗪类(例如氟非那嗪)；丁酰苯类(例如氟哌啶醇)；噻吨类(例如氟哌噻吨)；氧代吲哚类(例如吗茚酮)；二苯并氧杂氮杂类(例如洛沙平)和联苯哌啶类(例如匹莫齐特)。

不幸的是，安定剂的给药通常伴随着特别包括锥体束外症状的严重副作用，这些症状表现为僵直、震颤、运动徐缓(缓慢运动)和思想迟钝(缓慢思考)，以及迟发性运动障碍、急性张力障碍反应和静坐不能。

不同类别的抗精神病药物包括非典型抗精神病药。非典型抗精神病药具有受体结合特征，该特征包括与除了多巴胺D2受体外的中枢5-羟色胺2受体(5-HT2)结合。非典型抗精神病药物包括例如氯氮平、奥氮平和利培酮，并且通常其特征在于高的抗5-羟色胺活性和对多巴胺D2受体的相对低的亲合力。已知某些非典型抗精神病药物，例如氯氮平还拮抗肾上腺素能、胆碱能和组胺能受体。

与安定剂不同，非典型抗精神病药引起极少的锥体束外症状，因此罕见地引起迟发性运动障碍、静坐不能或急性张力障碍反应。然而，其给药涉及其他副作用，例如体重增加、糖尿病、类脂水平升高、心境失调、性功能障碍、镇静、直立性低血压、唾液过多、癫痫发作阈值降低和粒细胞缺乏症。

与典型的和非典型的抗精神病药物(它们在本文中统称为抗精神病药)相关的严重副作用对它们的使用设置了主要限制，而已做出了广泛的努力开发无这些副作用的抗精神病药物。

其他精神活性药物也通常与严重的副作用，例如癫痫发作、头痛、疲劳、活动过多、头晕、直立性低血压、口干、性功能障碍、体重增加、QTc间隔延长、光敏感性、多动腿综合征、镇静及更多的副作用相关，这些副作用经常严重地限制其使用。此类副作用的详细列表可在例如“The Merck Manual of Medical Information”(Merck&Co.Inc.)中找到。

对作为用抗精神病药物，主要是安定剂治疗的结果的锥体束外症状的发展的最新研究，提出了涉及多巴胺能受体D1和D2不平衡的机制，它进一步伴随着脑γ-氨基丁酸(GABA)***活性的降低。

GABA是脑中重要的抑制性神经递质，已知它具有心境稳定活性、抗焦虑活性和肌肉松弛剂活性，已知还涉及某些中枢神经***(CNS)障碍和疾病。对锥体束外症状的最新的研究提示GABA激动剂还可用于减少安定剂引起的副作用，并且因此具有另外的治疗潜力。

先前的研究已经提示GABA激动剂能够干扰其他脑神经递质，并且特别是干扰多巴胺***。因此，发现GABA激动剂能够拮抗安定剂引起的多巴胺受体敏感性的增加，并且因此能够改善安定剂引起的运动障碍[Lloyd，K.G.等，Pharmacol.Biochem.Behav.1983，18，957-66]。此外，发现某些已知的直接GABA激动剂(例如蝇蕈醇和SL 76002)对氟哌啶醇诱导的僵住症产生双相作用，以使当低剂量的激动剂抑制刻板性僵住症行为时，高剂量的激动剂加强氟哌啶醇诱导的僵住症。其他研究报道了GABA激动剂具有抗惊厥活性[Capasso，A.等，Eur.Neuropsychopharmacol.1997，7，57-63]。

GABA激动剂的用途是有限的，因为它们包含亲水性官能团(例如游离的羧酸基团和游离的氨基)，因此不易于穿过BBB。然而，发现此类化合物与脂族氨基酸或肽的化学轭合物能够显著促进它们穿过BBB[Toth，L，J.Drug Target.1994，2，217-39]。

WO 03/026563、WO 05/092392和美国专利申请号10/808,541(它们好像完全提出的那样通过引用结合到本文中)，公开了各种精神活性药物和各种有机酸的新的化学轭合物。设计了这些化学轭合物以便减少由该精神活性药物引起的副作用，提高精神活性药物的治疗有效性和/或发挥协同抗增殖活性，特别是在脑中。如在这些专利申请中所教导的，某些最有活性的轭合物是包含与精神活性药物共价连接的GABA残基的轭合物。发现此类轭合物作为精神活性药物具有高度的活性，因此当单独给药时与该精神活性药物相关的副作用基本上最少化。

虽然WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中教导的GABA轭合物包括衍生自GABA残基的游离氨基，并且因此其特征在于化学不稳定性，根据上面提及的专利申请的教导，以其HCl盐的形式制备和应用这些化合物。

然而，正如本领域所普遍承认的那样，含胺化合物的HCl盐可能对迅速的水分吸收和降解敏感而在体外不稳定。这些特征对此类盐形式的制备和存储并且更重要的是对其作为药物的使用(这要求高纯度水平)造成了某些限制。

因此，虽然WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541提出了精神活性药物和有机酸，特别是GABA的高度有益的轭合物，此类轭合物的治疗用途可能受包含游离胺基的轭合物稳定性差的限制。

因此，对并且最好具有精神活性药物的轭合物及其制备方法的需求仍然存在普遍的共识，这些轭合物的特征在于治疗活性的改善和副作用的减少，并且它们的特征还在于长期的体外以及体内稳定性。

发明概述

根据本发明的一个方面，提供了包含第一个化学部分与第二个化学部分共价连接的化学轭合物，其中该第一个化学部分是精神活性药物残基，并且其中该第二个化学部分是含氨基的有机酸残基，选择该有机酸残基以便减少该精神活性药物自身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和/或发挥抗增殖活性，而氨基为其酸加成盐的形式，条件是该酸加成盐不是HCl加成盐。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，本文中描述的化学轭合物在-50℃-50℃范围的温度下，存储至少为7天的时间，并且更优选至少为14天的时间，化学上是稳定的。

根据所描述的优选实施方案中的还进一步的特征，存储中化学轭合物的纯度变化小于该轭合物初始纯度的4％，并且更优选小于该轭合物初始纯度的1％。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，化学轭合物的特征在于非吸湿性，以使在-50℃-50℃范围的温度下存储时，以该轭合物总重量计，该化学轭合物的水分含量变化小于0.4％重量，并且更优选以该轭合物总重量计小于0.2％重量。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，存储的时间为至少14天，并且更优选时间为至少24天。

根据下面描述本发明优选实施方案中的进一步特征，酸加成盐选自乙酸加成盐、抗坏血酸加成盐、苯磺酸加成盐、樟脑磺酸加成盐、柠檬酸加成盐、马来酸加成盐、甲磺酸加成盐、萘磺酸加成盐、草酸加成盐、磷酸加成盐、琥珀酸加成盐、硫酸加成盐、酒石酸加成盐及甲苯磺酸加成盐。优选，酸加成盐选自马来酸加成盐、甲磺酸加成盐、苯磺酸加成盐、萘磺酸加成盐、甲苯磺酸加成盐和草酸加成盐。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第二个化学部分为GABA激动剂残基。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第二个化学部分与第一个化学部分通过酯键共价连接，该酯键选自羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键和硫代酸酯键。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，精神活性药物残基选自抗精神病药物残基、抗焦虑药物残基、抗抑郁药物残基、抗惊厥药物残基、抗帕金森氏病药物残基、乙酰胆碱酯酶抑制剂残基、MAO抑制剂残基、三环精神活性药物残基、双环精神活性药物残基、单环精神活性药物残基、吩噻嗪残基、苯并二氮杂残基及丁酰苯残基。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，精神活性药物残基为抗精神病药物残基。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，抗精神病药物残基选自典型的抗精神病药物残基和非典型的精神病药物残基。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，精神活性药物残基选自氯丙嗪残基、奋乃静残基、氟奋乃静残基、珠氯噻醇残基、醋酸奋乃静残基、氟哌啶醇残基、苯哌利多残基、溴哌利多残基、氟哌利多残基、螺哌隆残基、匹莫齐特残基、溴哌喷酯残基、氨磺必利残基、舒必利残基、氯噻平残基、齐拉西酮残基、瑞莫必利残基、舒托必利残基、阿立必利残基、奈莫必利残基、氯氮平残基、奥氮平残基、齐拉西酮残基、舍吲哚残基、喹硫平残基、氟西汀残基、氟伏沙明残基、地昔帕明残基、帕罗西汀残基、舍曲林残基、丙戊酸残基、替马西泮残基、氟替马西泮残基、度氟西泮残基、奥沙西泮残基、劳拉西泮残基、氯甲西泮残基、西诺西泮残基、氟他***残基、氯吡西泮残基、甲丙氨酯残基、卡立普多残基、醋奋乃静残基、丙酰奋乃静残基、地西拉嗪残基、priciazine残基、哌泊噻嗪残基、homophenazine残基、哌美他嗪残基、perthipentyl残基、氟哌噻吨残基、哌氟替索残基、替氟硫蒽残基、oxypethepin残基、三氟哌多残基、五氟利多残基、吗氯贝胺(meclobemide)残基、去甲氯米帕明(norclomipramine)残基、阿莫沙平残基、去甲替林残基、普罗替林残基、瑞波西汀残基、他克林残基、雷沙吉兰残基、金刚烷胺残基、***残基和苯妥英残基。优选，精神活性药物残基为奋乃静残基。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，GABA激动剂残基选自(±)巴氯芬残基、γ-氨基丁酸(GABA)残基、γ-羟基丁酸残基、氨基羟乙酸残基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸残基、六氢异烟酸残基、哌啶-4-磺酸残基、3-氨基丙基亚膦酸残基、3-氨基丙基膦酸残基、3-(氨基丙基)甲基膦酸残基、1-(氨基甲基)环己烷乙酸残基(加巴喷丁)、y-乙烯基-γ-氨基丁酸(y-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸残基。优选，GABA激动剂残基为γ-氨基丁酸(GABA)残基。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第二个化学部分为γ-氨基丁酸(GABA)残基。

根据本发明的再一个方面，提供了包含本文中描述的化学轭合物作为活性成分和药学上可接受的载体的药周组合物。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，药用组合物包装在包装材料中，并以包装材料上或其中的印刷识别，用于治疗CNS障碍或疾病、增殖性病症或疾病和/或用于化学增敏作用，用于与化学治疗药物组合和/或化学增敏作用对其有益的医学病症。

根据优选实施方案中的进一步特征，CNS障碍或疾病选自精神病性病症或疾病、焦虑症、分离性障碍、人格障碍、心境障碍、情感障碍、神经变性疾病或病症、惊厥性疾病、边缘性障碍和精神疾病或障碍。优选，CNS疾病选自精神***症、偏执狂、儿童精神病、亨廷顿舞蹈病、吉累斯·德拉图雷特综合征、抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、阿尔茨海默病和癫痫。

根据优选实施方案中的进一步特征，增殖性病症或疾病选自脑瘤、脑转移瘤和周围性肿瘤。优选，增殖性病症为癌症，并且更优选，该癌症为广谱抗药性癌症。

根据本发明的另外的方面，提供了治疗患者CNS障碍或疾病的方法，如本文提供，该方法包括给予该患者治疗有效量的本发明的化学轭合物。

根据本发明的又一方面，提供了治疗或预防患者增殖性病症或疾病的方法，该方法包括给予该患者治疗有效量的本发明的化学轭合物。

根据本发明还另外的方面，提供了化学增敏作用的方法，该方法包括给予有此需要的患者化学治疗有效量的至少一种化学治疗药物和化学增敏有效量的本发明的化学轭合物。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，患者患有癌症，优选广谱抗药性癌症。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，化学轭合物经腹膜内给药。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，化学轭合物口服给药。

因此，提供了本文中描述的化学轭合物在制备药物中的用途，其中该药物可用于治疗CNS疾病或障碍，用于治疗增殖性疾病或障碍和/或用于化学增敏作用(与化学治疗药物组合)。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，CNS障碍或疾病选自精神病性病症或疾病、焦虑症、分离性障碍、人格障碍、心境障碍、情感障碍、神经变性疾病或病症、惊厥性疾病、边缘性障碍和精神疾病或障碍。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，CNS疾病选自精神***症、偏执狂、儿童精神病、亨廷顿舞蹈病、吉累斯·德拉图雷特综合征、抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、阿尔茨海默病和癫痫。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，增殖性病症或疾病选自脑瘤、脑转移瘤和周围性肿瘤。

根据本发明的再一方面，提供了制备化学轭合物的方法，该化学轭合物包含与第二个化学部分共价连接的第一个化学部分，其中该第一个化学部分为精神活性药物残基，并且其中该第二个化学部分为含有氨基的有机酸残基，选择该有机酸残基以便减少该精神活性药物本身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和/或发挥抗增殖活性，而该氨基为其酸加成盐的形式。根据本发明的这一方面，该方法包括：

提供包括第一个化学部分与第二个化学部分共价连接的N-保护化学轭合物，而氨基由N-保护基团保护；除去该N-保护基团，从而得到该化学轭合物的游离碱形式；及将该化学轭合物的游离碱形式与第一种酸接触。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，依次进行除去保护基团和接触步骤。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，除去保护基团通过将化学轭合物与第二种酸接触实现。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第二种酸选自三氟乙酸和甲磺酸。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第一种酸选自乙酸、抗坏血酸、樟脑磺酸、柠檬酸、马来酸、甲磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸和酒石酸。根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，除去保护基团和将化学轭合物与酸接触同时进行，而不需分离该轭合物的游离碱形式。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第一种酸为盐酸。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，第一种酸选自苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、萘磺酸和甲苯磺酸。

根据以下提供本发明优选实施方案中的进一步特征，该方法还包括在将化学轭合物与酸接触后，加入抗溶剂，以使该化学轭合物的加成盐析出。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，抗溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯及其任何混合物。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，除去及将N-保护的化学轭合物与第一种酸接触在溶剂的存在下进行，该溶剂的选择使得第一种酸和N-保护的化学轭合物可在其中溶解，并且化学轭合物从中析出。

根据本发明的优选实施方案中的进一步特征，化学轭合物的酸加成盐的纯度等于或大于97％。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，提供N-保护的化学轭合物，包括按下面详细描述的将精神活性药物与N-保护的有机酸反应。

根据本发明的再一方面，提供了制备化学轭合物的方法，该化学轭合物包含与第二个化学部分共价连接的第一个化学部分，其中该第一个化学部分为精神活性药物残基，并且其中该第二个化学部分为含有氨基的有机酸残基，选择该有机酸残基以便减少精神活性药物自身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和/或发挥抗增殖活性。根据本发明的这一方面，该方法包括：

将有机酸与N-保护基团反应，由此获得N-保护的有机酸；将该N-保护的有机酸与精神活性药物反应；并除去N-保护基团，因此得到游离碱形式的轭合物。

根据下面描述的本发明优选实施方案中的进一步特征，该方法还包括在将精神活性药物与N-保护的有机酸反应之前，将N-保护的有机酸与酰卤反应，由此得到该N-保护的有机酸的混合酸酐衍生物。优选，酰卤选自新戊酰氯、乙酰氯、异丁酰氯和3，3-二甲基-丁酰氯。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，将N-保护的有机酸与酰卤在有机碱的存在下进行反应。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，在约10小时-约20小时的时间内，将N-保护的有机酸的混合酸酐衍生物与精神活性药物进行反应。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，在低于50℃，优选于室温或略高的温度下，将N-保护的有机酸的混合酸酐衍生物与精神活性药物进行反应。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，有机碱与N-保护的有机酸的摩尔比范围为约1.3∶1-约1∶1。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，将有机酸与酰卤在溶剂的存在下进行反应。优选，该溶剂为四氢呋喃(THF)。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，将精神活性药物与N-保护的有机酸在溶剂、有机碱和脱水剂的存在下进行反应。优选该溶剂为二氯甲烷；优选该有机碱选自三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二乙胺、N-甲基吗啉和哌啶；并优选该脱水剂选自N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N，N′-羰基二咪唑(CDI)。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，在约2小时-约6小时的时间内进行反应。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，反应在低于50℃，优选于室温或略高的温度下进行。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，有机碱与N-保护的有机酸的摩尔比范围为约0.1∶1-约0.5∶1。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，该方法还包括在反应之前，将精神活性药物、有机碱和N-保护的有机酸在约0℃-约5℃的温度下混合，由此获得浆状物；将脱水剂加入到该浆状物中；并使该浆状物升温至室温。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，N-保护的有机酸与精神活性药物的反应进行约8小时-约12小时的时间。

根据所描述优选实施方案中的还进一步特征，N-保护基团选自苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰亚胺基(Pht)和苯磺酰基(Ts)。

本发明通过提供精神活性药物化学轭合物的新的酸加成盐形式，及通过进一步提供制备此类化学轭合物的盐，以及这些轭合物相应的游离碱形式的新方法，成功地解决了目前已知结构的缺点，这些酸加成盐的特征在于稳定性的改善，并且因此能够有利地用于各种医学病症的治疗。

除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。虽然类似于或等同于本文中所描述那些的方法和材料可用于本发明的实施或测试，下面描述了合适的方法和材料。在有冲突的情况下，专利说明书包括定义将控制。另外，材料、方法和实施例仅用于举例说明而无意限制。

术语“包含”、“包括”表示可加入不影响最终结果的其他步骤和成分。该术语包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。

短语“活性成分”指包括任何天然的或合成的化学物质的药物，在其应用之后该药物至少具有至少一种所期望的药物或治疗作用。

如本文中使用，单数形式″一″和″该″包括复数参考物，除非上下文另外清楚地指明。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括许多化合物，包括其混合物。

在整个该公开内容中，本发明的各方面可以范围的形式表示。应理解范围形式的描述仅为了方便和简短，而不应被解释为是对本发明范围的固定限制。因此，范围的描述应认为已具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的个别数值。例如1-6的范围描述应认为已具体地公开了子范围例如1-3、1-4、1-5、2-4、2-6、3-6等，以及在该范围内的个别数值例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度如何这均可应用。

无论何时在本文中指定数值范围，这表示包括在所指定范围内的任何引用的数值(分数或整数)。短语“范围/范围在”第一个指示数值和第二个指示数值之间和“范围/范围从”第一个指示数值“至”第二个指示数值在本文中可互换使用，并且将包括第一个和第二个指定的数值及其间所有分数和整数。

优选实施方案的描述

本发明为精神活性药物和有机酸化学轭合物的新的盐形式，含有它的药用组合物及其在精神病性障碍和疾病、增殖性病症和疾病的治疗和作为化学增敏剂中的用途。本发明还为制备精神活性药物和有机酸化学轭合物的酸加成盐及制备其相应的游离碱形式的新的和改进的方法。

结合伴随的描述，可以更好地理解根据本发明的化学轭合物、处理、组合物和方法的原理和操作。

在详细解释至少一个本发明实施方案之前，应理解本发明在其应用中不限于以下说明书中提出或由实施例举例说明组分的结构和排列的细节。本发明能够以各种方式实施或进行其他实施方案。并且，应理解本文中采用的措辞和术语是为了说明的目的，而不应被视为限制。

如WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中详细讨论的，发现精神活性药物(它也可能具有抗增殖和/或化学增敏活性)和有机酸，优选为GABA激动剂或抗增殖药物共价偶合的化学轭合物，能发挥高的治疗精神病和/或抗增殖治疗活性，以及化学增敏活性，而具有最小化的不良副作用。WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中公开的某些最有效力的轭合物是将精神活性药物和GABA偶合的轭合物。

然而，如上文中详细讨论的，虽然GABA是包括游离胺基的有机酸，但是精神活性药物的含GABA轭合物的游离碱(胺)形式以及其HCl盐的特征在于相对的不稳定性，这限制了此类轭合物的制备和存储以及其治疗用途和有效性。如以下实施例部分中所证明，发现奋乃静和GABA示范性化学轭合物的游离碱形式和盐酸加成盐具有吸湿性，因此是不稳定的，它迅速地吸收水份并分解成奋乃静、GABA和其他物质，因此需要特殊的制备和存储条件。

虽然此类化学轭合物的高度吸湿性不利地影响了化合物的制备、存储和得到的纯度、轭合物的不稳定性，该不稳定性表现为降解成组成轭合物的化学部分，即精神活性药物和有机酸(例如GABA)，不利地影响轭合物的BBB渗透性，并且特别是影响GABA的BBB渗透性，以及轭合物的治疗作用，特别是在减少精神活性药物引起的副作用方面。该不稳定性可进一步不利地影响轭合物的其他药代动力学和治疗参数。

WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中公开的化学轭合物的不稳定性，特别是包含游离胺基的此类轭合物的不稳定性，如在含GABA的轭合物和其他含氨基的有机酸的情况中，可因此限制它们的高度有益治疗作用。

在精神活性药物化学轭合物的研究中，该轭合物特征在于改善的体外和体内性能，并且同时考虑包括与精神活性药物偶合的含氨基有机酸例如GABA的此类化学轭合物的高治疗效力，本发明的发明人设计并成功地制备了精神活性药物的新的化学轭合物，其中精神活性药物与包括胺基的有机酸例如GABA偶合，因此该胺基是其酸加成盐的形式。在构思本发明的时候，假设此类化学轭合物的酸加成盐的特征除了此类轭合物的有益治疗作用外，还在于高度的稳定性和非吸湿性，因此将克服与目前已知的轭合物相关的限制。

如以下实施例部分中所证明，虽然减少了本发明的实施，但是已经成功地制备出精神活性药物的含GABA轭合物的各种酸加成盐，并且发现其既具有高度的稳定性又具有非吸湿性，同时保持了其治疗优势。

因此，根据本发明的一个方面，提供了新的化学轭合物。每个这些化学轭合物包含第一个化学部分，该部分是精神活性药物残基，与第二个化学部分共价连接，该第二个化学部分是含氨基的有机酸残基。选择该第二个化学部分以便减少自身给药时由该精神活性药物引起的副作用，提高该精神活性药物的治疗活性和/或发挥抗增殖活性。在每个根据本发明的化学轭合物中，有机酸残基中的氨基为其酸加成盐的形式。此类胺基的盐酸加成盐排除在本发明该方面的范围外。

如本文中使用，术语“化学部分”指衍生自化合物的残基，该残基保留了其官能团。

如本领域中普遍承认的那样，术语“残基”在本文中指与另一个分子共价连接的分子的主要部分。

因此，短语“精神活性药物残基”指如下文定义的精神活性药物的主要部分，它与另一个化学部分共价连接，如该术语在上文中所定义的那样。

如上文中所描述的，短语“精神活性药物”包括在中枢神经***中发挥活性并且因此能够用于治疗各种中枢神经***疾病或障碍的任何药剂或药物。精神活性药物的进一步描述和实例在下文中提供。

短语“有机酸残基”指同本文中定义的残基，该残基衍生自包含游离羧基的有机酸。

术语“游离羧基”描述了-C(＝O)OH基团，该基团为其质子化状态或为其离子化或盐的状态。

短语“含氨基有机酸残基”描述同本文中定义的残基，该残基衍生自包含游离羧基的有机酸，因此该有机酸残基还包括游离胺基。该短语在本文中也称为“含有氨基的有机酸残基”，它们可替换使用。

术语“胺基”和“氨基”在本文中可互换使用，描述-NR₁R₂R₃基团，其中R₁、R₂和R₃各自独立为氢、烷基、环烷基、芳基、杂脂环基和杂芳基，这些术语同下文中定义。

如本领域众所周知的那样，短语“酸加成盐”描述两个可离子化部分—碱和酸的复合物，当以特定的化学计量比例和在合适的条件下相互作用时，它们形成盐，该盐包含一个或多个该碱部分的阳离子和一个或多个该酸部分的阴离子。如本文中使用，短语“酸加成盐”指如上文所描述的这样的复合物，其中碱部分为下文所定义的胺，以使盐包含该胺的阳离子形式和酸的阴离子形式。

如下文中详细描述的那样，根据盐复合物中碱和酸之间的化学计量比例，酸加成盐可以是单加成盐或多加成盐。

如本文中使用，短语“单加成盐”指其中酸的阴离子和胺的阳离子之间的化学计量比例为1∶1的盐复合物，以使该酸加成盐包括一摩尔当量的酸/一摩尔当量的轭合物。

短语“多加成盐”，如本文中使用指其中酸的阴离子和胺的阳离子之间的化学计量比例大于1∶1，并为例如2∶1、3∶1、4∶1等的盐复合物，以使该酸加成盐中包括两个或多个摩尔当量的酸/一摩尔当量的轭合物。

根据本发明的优选实施方案，盐复合物中的碱和酸之间的化学计量比例优选范围为6∶1-1∶6碱∶酸当量，更优选为4∶1-1∶4碱∶酸当量，更优选为3∶1-1∶3碱∶酸当量及更优选为1∶1-1∶3碱∶酸当量。

根据本发明化学轭合物的酸加成盐因此是药物中的一个或多个氨基和一个或多个当量的酸之间形成的复合物。

酸加成盐可包括各种有机酸和无机酸，例如但不限于提供乙酸加成盐的乙酸、提供抗坏血酸加成盐的抗坏血酸、提供苯磺酸盐加成盐的苯磺酸、提供樟脑磺酸加成盐的樟脑磺酸、提供柠檬酸加成盐的柠檬酸、提供马来酸加成盐的马来酸、提供甲磺酸(甲磺酸盐)加成盐的甲磺酸、提供萘磺酸加成盐的萘磺酸、提供草酸加成盐的草酸、提供磷酸加成盐的磷酸、提供对甲苯磺酸加成盐的甲苯磺酸、提供琥珀酸加成盐的琥珀酸、提供硫酸加成盐的硫酸、提供酒石酸加成盐的酒石酸和提供三氟乙酸加成盐的三氟乙酸。每个这些酸加成盐可以是单酸加成盐或多酸加成盐，如这些术语在上文中所定义的那样。

如以下实施例部分中所证明，奋乃静-GABA轭合物中包括胺基的单或多马来酸加成盐、单或多甲磺酸加成盐、单或多萘磺酸加成盐、单或多甲苯磺酸加成盐、单或多苯磺酸加成盐和单或多草酸加成盐的本发明示范性化学轭合物，成功地以小规模和大规模方法制备。这些化学轭合物被发现在各种条件下是化学上高度稳定的和非吸湿性的，特别是在与奋乃静-GABA轭合物相应的游离碱形式和HCl加成盐形式比较时。

如本文中使用，短语“化学上稳定的”描述化学物质的属性，该化学物质的特征在于对化学和物理反应的低敏感性，这些反应有例如分解、降解、轭合、聚合、氧化或在一定时间内可导致该物质的实质部分化学变化并因此可显著影响其纯度的任何其他变化。“实质部分”指超过该物质的5％及甚至超过2％。换句话说，该短语描述在一定时间内在化学上保持不变的化学物质属性。“在一定时间内”指当保持在各种条件下，物质在化学上保持不变的相对时间(例如从几小时到几周)，如下文中所详细描述的那样。

本发明的化学轭合物的化学稳定性特别通过轭合物经历降解分解成组成此类化合物的化学部分，即精神活性药物和有机酸的趋势来反映。正如上文中所讨论的那样，该降解对轭合物的药理纯度以及其治疗有效性产生不利的影响。

因此，如以下实施例部分所证明，发现上面提及的根据本发明的示范性轭合物保持在各种条件下时是高度稳定的。这些各种条件反映在其中保持轭合物的容器中的气氛、该容器的密闭、轭合物保持的温度和/或测试时间。

轭合物的化学稳定性由HPLC分析确定，并通过该物质和至少一种其降解产物的相对峰面积测定。因此，如以下实施例部分中进一步举例说明的那样，上面描述的示范性轭合物的化学稳定性通常在1天-24天的时间内测定，其中轭合物在-20℃-40℃的温度下，有或无氮气气氛，保持在密封的或开口容器中。如以下实施例部分中详细描述的那样，在超过两周的延长时间内化学上保持不变的轭合物(至少于低温保持在密闭容器中时)，与包括例如奋乃静在内的所有杂质(测试时间内形成的)的和相比，不超过由HPLC分析测定的轭合物原始纯度的4％，并且大部分不超过2％。

因此，根据本发明的实施方案，当保持在约-50℃-约50℃的温度下时，本文中描述的化学轭合物化学上稳定的时间为至少7天，优选至少10天，更优选至少14天，更优选至少24天，并且最长达几个月。

如本文中使用，术语“约”指±10％。

如上文中所讨论的那样，当轭合物在该温度下保持在开口容器、密闭容器和具有氮气气氛的密闭容器中时，观察到该化学稳定性。

如以下实施例部分中进一步举例说明的那样，发现根据本发明的化学轭合物是非吸湿性的。

如本文中使用，术语“非吸湿性”指化学物质的属性，该物质的水分含量在一定时间内不显示明显的变化(参见上文)。“明显的变化”指物质的水分含量变化超过5％，并且甚至指超过1％。

如以下实施例部分中所证明的那样，测试了本发明轭合物在如上文中所详细描述的各种条件下存储不同时间的吸湿性。发现至少低温保持在密闭容器中时，及在某些情况下保持在更高的温度下和/或开口容器中时，由HPLC分析测定的轭合物中水分含量的变化小于1％，并且甚至小于0.2％。

本文中描述化学轭合物的非吸湿性特征在易于操作和存储化学轭合物方面是高度有利的。因为假设影响精神活性药物和有机酸的化学轭合物的分解和降解因素之一是其高水分吸收特性，而这导致连接这两部分的键的水解和/或在酯连接键的情况中导致脱酯化，该特征因而可以进一步提供化学轭合物的稳定性改善。然而，应说明的是，其他因素例如化学相互作用的较高自由能屏障也对本发明化学轭合物稳定性的改善有贡献。

在本文中描述的各化学轭合物中，根据本发明及按WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中的详细描述，选择有机酸残基以便减少如果单独给药时可能由精神活性药物引起的副作用，通过向化学轭合物提供附加的治疗价值而提高精神活性药物的治疗有效性和/或发挥抗增殖活性。

根据本发明的一个实施方案，有机酸残基可以为例如具有通式-R-C(＝O)-的残基，其中R可以为例如具有1-20个碳原子的烃残基，其中这些碳原子中至少一个被如本文中所定义的胺基取代或***。

本文中使用的术语“烃”指其基本骨架中包括共价连接的碳原子和氢原子的直链或支链、环状或非环状、饱和或不饱和链的有机化合物。

因此，根据本发明的烃残基可以是烷基或环烷基。

如本文中使用，术语“烷基”指包括直链和支链基团的饱和脂族烃。优选，烷基具有1-20个碳原子。

数值范围例如“1-20”不论何时在本文中陈述时，它表示基团，在烷基的情况中可以含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多到并包括20个碳原子。更优选，烷基为具有1-10个碳原子的中等大小的烷基。最优选，烷基具有3-5个碳原子。

如本文中使用，术语“环烷基”包括所有-碳单环或稠环(即共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭π电子***。环烷基的实例非限定性包括以下基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、环庚烷、环庚三烯和金刚烷。

根据本发明，烃残基可以是直链的或支链的。烃残基可以进一步是饱和的或不饱和的。当是不饱和的时，烃残基可以在其碳链中包括一个或多个双键和/或一个或多个三键。不饱和烃残基可还包括芳基。

如本文中使用，“芳基”指具有完全共轭π电子***的所有-碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例非限定性包括苯基、萘基和蒽基。

除了上面提及的胺基外，烃残基还可被一个或多个例如但不限于以下的取代基取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环烃基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、氧代基和酰胺基，这些术语同本文定义。

“杂芳基”指在环中具有一个或多个原子例如氮、氧和硫，及另外具有完全共轭π电子***的单环或稠环(即共享相邻原子对的环)基团。杂芳基的实例非限定性包括以下基团：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、

唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉和嘌呤。杂芳基可以是取代的或未取代的。当是取代的时，取代基可以为例如烷基、环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、氧代基、酰胺基和氨基。

“杂脂环烃基”指在环中具有一个或多个原子例如氮、氧和硫的单环或稠环基团。这些环也可以具有一个或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭π电子***。杂脂环烃基可以是取代的或未取代的。当是取代的时，取代基可以为例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、卤素、三卤甲基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、氧代基、酰胺基和氨基。

“羟基”指-OH基团。

“烷氧基”指-O-烷基和-O-环烷基，同本文中定义。

“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，同本文中定义。

“氧代基”指-C(＝O)-R′基团，其中R可以为例如烷基、环烷基或芳基。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。

“三卤甲基”指-CX₃-基团，其中X为本文中定义的卤素。

“酰氨基”或“酰胺基”指-C(＝O)-NR_aR_b基团，其中R_a和R_b可以为例如氢、烷基、环烷基和芳基。

根据本发明，烃残基可以还包括一个或多个散布在其链中的杂原子。杂原子可以为例如氧、氮和/或硫。当该烃残基为芳族的时，该烃残基可以是如上文所定义的杂芳基。

烃残基还可为具有通式-Z-C(＝O)O-CHR₂-R₃的残基，其中Z可以为例如如上文所描述的单键或取代或未取代的烃残基；R₂可以为例如氢或具有1-10个碳原子的烷基残基；及R₃可以为例如氢或如上文所定义的烃残基。

某些如上所述有机酸残基的特征在于抗增殖活性。因此，根据本发明优选的实施方案，本发明化学轭合物中的第二个化学部分是抗增殖药物残基，其中胺基为其酸加成盐的形式。

如本文中使用，术语“抗增殖药物残基”指如本文中所定义的特征在于抗增殖活性的化合物残基。

另外，某些上述有机酸残基被认为是镇痛剂。因此，根据本发明的另一个优选实施方案，本发明化学轭合物中的第二个化学部分是镇痛剂，其中胺基为其酸加成盐的形式。

在本发明化学轭合物中加入镇痛剂可提供双重药理活性，即治疗精神病活性和疼痛缓解活性，除了本文中所描述化学轭合物的高度稳定性外，同美国专利申请号10/808,540中详细描述的那样。

或者，根据本发明目前最优选的实施方案，本发明化学轭合物中的第二个化学部分是GABA激动剂残基。

如本文中使用，短语“GABA激动剂残基”如该术语在上文中定义的那样，指GABA激动剂的残基，而术语“GABA激动剂”描述能够在脑中直接或间接激活GABA***的化合物，包括直接结合GABA受体或与任何其他影响GABA***并因此与GABA药理相关的受体结合的化合物。术语“GABA激动剂”因此被理解为包括但不限于GABA本身，而术语“GABA激动剂残基”因此被理解为包括但不限于GABA的残基。

因此，根据本发明，GABA激动剂残基除了GABA(γ-氨基丁酸)残基本身外，还包括可以与抗精神病药物共价连接并且还包括游离胺基的其他GABA激动剂残基。

此类GABA激动剂残基的实例非限定性包括氨基羟乙酸残基、β-(4-氯苯基)-γ-氨基丁酸残基、哌啶-4-磺酸残基、3-氨基丙基亚膦酸残基、3-氨基丙基膦酸残基、3-(氨基丙基)甲基膦酸残基、1-(氨基甲基)环己烷乙酸残基(加巴喷丁)、4-氨基-5-己烯酸(γ-乙烯基GABA，氨己烯酸)和3-(2-咪唑基)-4-氨基丁酸残基。

如上文所描述，在本文中所描述的各化学轭合物中，有机酸残基与精神活性药物残基共价连接。根据本发明，精神活性药物残基可以为例如衍生自抗精神病药、抗焦虑药、MAO抑制剂、抗抑郁药、抗惊厥药、抗帕金森氏病药和乙酰胆碱酯酶抑制剂的残基。精神活性药物可以是三环、双环或单环药物。

根据本发明优选的实施方案，精神活性药物残基优选衍生自抗精神病药物，包括典型的和非典型的精神病药物。

根据本发明，特别优选的精神活性药物为具有胺基、巯基或羟基的那些药物，这些术语如下文定义，这些基团能与有机酸或其活性衍生物反应。此类基团在精神活性药物中可以作为游离官能团或作为另一个官能团例如酰胺基、羧酸基团等的一部分存在，这些术语如下文所定义。具有其他官能团的其他精神活性药物，在将其官能团转化为羟基、巯基或胺基后也可使用。

此类精神活性药物残基的代表性实例非限定性包括奋乃静残基、氟奋乃静残基、珠氯噻醇残基、醋酸奋乃静残基、氟哌啶醇残基、苯哌利多残基、溴哌利多残基、氟哌利多残基、螺哌隆残基、匹莫齐特残基、溴哌喷酯残基、氨磺必利残基、舒必利残基、氯噻平残基、齐拉西酮残基、瑞莫必利残基、舒托必利残基、阿立必利残基、奈莫必利残基、氯氮平残基、奥氮平残基、齐拉西酮残基、舍吲哚残基、喹硫平残基、氟西汀残基、氟伏沙明残基、地昔帕明残基、帕罗西汀残基、舍曲林残基、丙戊酸残基、替马西泮残基、氟替马西泮残基、度氟西泮残基、奥沙西泮残基、劳拉西泮残基、氯甲西泮残基、西诺西泮残基、氟他***残基、氯吡西泮残基、甲丙氨酯残基、卡立普多残基、醋奋乃静残基、丙酰奋乃静残基、地西拉嗪残基、priciazine残基、哌泊噻嗪残基、homophenazine残基、哌美他嗪残基、perthipentyl残基、氟哌噻吨残基、哌氟替索残基、替氟硫蒽残基、oxypethepin残基、三氟哌多残基、五氟利多残基、吗氯贝胺残基、去甲氯米帕明残基、阿莫沙平残基、去甲替林残基、普罗替林残基、瑞波西汀残基、他克林残基、雷沙吉兰残基、金刚烷胺残基、***残基和苯妥英残基。

根据本发明优选的实施方案，精神活性药物残基还发挥抗增殖活性。此类双重活性的精神活性药物包括例如吩噻嗪及其衍生物。

根据本发明另一个优选的实施方案，精神活性药物残基还发挥化学增敏活性。此类双重活性的精神活性药物包括例如吩噻嗪及其衍生物、噻吨及其衍生物、氯氮平、氯米帕明和帕罗西汀。

如本文中使用，术语“化学增敏作用”指在化学增敏剂的存在下，与在无化学增敏剂存在下由化学治疗药物产生的细胞毒性水平相比，所测定的化学治疗药物对癌细胞、特别是广谱抗药癌细胞的细胞毒性增加或提高。

术语“化学增敏药物”和“化学增敏剂”，它们在本文中可互换使用，描述使得癌细胞对化学疗法更敏感的化合物。

本发明化学轭合物中的第二个化学部分优选通过酯键与第一个化学部分共价连接。该酯键可以是羧酸酯键、烷氧基羧酸酯键、酰胺键或硫代酸酯键。

如本文中使用，短语“羧酸酯键”包括“-O-C(＝O)-”键。

如本文中使用，短语“烷氧基羧酸酯键”包括“O-R-O-C(＝O)-”键，其中R为上文中所定义的烷基。优选R为甲基。

短语“酰胺键”包括“-NH-C(＝O)-”键。

短语“硫代酸酯键”包括“-S-C(＝O)-”键。

此类酯键已知可由脑源酶，例如酯酶和酰胺酶水解，因此本发明化学轭合物可以起前药的作用，该前药在脑中代谢，并且因此同时释放精神活性药物和有机酸，因此，能提供精神活性药物和有机酸的有利的共-药代动力学(co-pharmacokinetics)。

该特征是高度有利的，因为它提供了(i)精神活性药物和有机酸的同时作用，这协同导致由药物引起的副作用减少及这两部分的双重活性；(ii)前药与多巴胺能受体更高的亲合力，这导致具有更高的协同治疗精神病活性和对脑增殖性病症具有更高的协同抗增殖活性；及(iii)两个化学部分的脑渗透性改善。

根据本发明的另一方面，提供了制备本文中所提供化学轭合物的方法，即制备化学轭合物的酸加成盐的方法，该化学轭合物包括相互共价连接的两个化学部分，其中一个化学部分是精神活性药物残基，而另一个化学部分是含氨基的有机酸残基。

根据本发明的该方面，该方法通常通过以下步骤实现：提供化学轭合物的N-保护形式(其中第二个部分的胺基由N-保护基团保护)；除去N-保护基团，由此提供化学轭合物的游离碱形式；及将该化学轭合物的游离碱形式与酸(本文中称为第一种酸)接触，由此提供化学轭合物的酸加成盐。

适合在本发明该上下文中用作第一种酸的酸的非限定性实例包括但不限于盐酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、马来酸、甲磺酸、萘磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、甲苯磺酸和三氟乙酸。

如本文中使用，短语“N-保护基团”描述与化学物质的胺基上氮原子共价连接的化学部分，以便只要该保护基团与其连接就使得该胺基无活性，或者阻断其与其他化学类物质的反应。选择该保护基团使得它能在某些众所周知的化学和/或物理条件下易于除去，而这些条件不影响化合物中的其他基团。通常各保护基团可在其特定的条件下除去。合适的保护基团因此经常根据这些条件选择，因此这些条件决定安全地除去保护基团而不影响化合物其他化学和结构特征的能力。此类化学和/或物理条件可以为例如温度、pH、压力等。

根据本发明优选的实施方案，N-保护基团的除去在酸性条件下进行。酸性条件包括例如包含酸(有机或无机)的酸性环境。

适合用于本发明上下文中的N-保护基团的非限定性实例包括苄氧基羰基(CBz)、叔丁氧基羰基(t-BOC)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰亚胺基(Pht)和苯磺酰基(Ts)。

如本文中所讨论，一旦N-保护基团从有机酸残基的氨基上除去，化学轭合物游离碱形式的酸加成盐就形成。优选，保护基团的除去通过将N-保护的轭合物与酸反应进行。一旦保护基团被除去，所得的游离碱可以首先分离和/或直接与第一种酸反应以获得最终的和期望的加成盐。

因此，根据优选的实施方案，除去N-保护基团在将所获得的化学轭合物游离碱形式与用于形成加成盐的第一种酸接触之前进行，使得化学轭合物以其游离碱的形式首先分离，然后与第一种酸反应，随后形成酸加成盐。

根据本发明的另一个优选实施方案，保护基团的除去可通过将N-保护的化学轭合物与第二种酸，例如但不限于三氟乙酸或甲磺酸接触进行。一旦脱保护通过第二种酸完成，将该第二种酸淬灭并除去，分离该化学轭合物的游离碱形式。然后将第一种酸引入以形成酸加成盐。

适用于在连续的脱保护和盐形成中，制备根据本发明该实施方案的化学轭合物加成盐的示范性酸非限定性包括乙酸、抗坏血酸、樟脑磺酸、柠檬酸、马来酸、甲磺酸、草酸、磷酸、琥珀酸和酒石酸。

如本文中所讨论，本文所描述化学轭合物的游离碱形式可能是高度不稳定的，正如以下实施例部分中奋乃静-GABA轭合物所示那样。因此，或者保护基团的除去与加成盐的形成同时进行，以使用于脱保护步骤的酸也起形成最终所期望的加成盐的第一种酸作用，而不用分离出化学轭合物的游离碱形式。

因此，根据还另一个优选的实施方案，除去N-保护基团和将所获得的游离碱与加成盐的酸接触同时进行，更优选在相同的反应条件下并在相同的反应罐中，即原位进行。

在同时脱保护和盐形成中，适用于制备根据本发明该实施方案的化学轭合物加成盐的示范性酸非限定性包括盐酸、苯磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、萘磺酸和甲苯磺酸。

除去N-保护基团和/或将轭合物的游离碱形式与第一种酸反应优选在不会影响该轭合物结构和化学特征的那类条件下进行。对连接精神活性药物残基和有机酸残基的键应特别注意。因此，优选制备酸加成盐的方法在不会导致轭合物降解产物形成的那类条件下进行。这些条件包括例如干燥的氮气氛、低温(低于50℃)等，如下文中详细描述的那样。优选在方法期间监控降解产物的出现(例如通过HPLC)。

进行了溶剂效应的研究，以找到将影响酸加成盐(所期望的产物)析出的最合适溶剂。这些研究确定了在测试溶剂中，合适的溶剂包括二氯甲烷、乙腈和THF，因此根据本发明实施方案，目前最合适的溶剂是乙腈。

同时脱保护和加成盐形成的方法可还包括加入反溶剂，该反溶剂起促进酸加成盐析出的作用，并且因此进一步使反应趋向完成。适合用于该上下文本发明实施方案的示范性反溶剂非限定性包括己烷、庚烷、辛烷、苯、甲苯、二甲苯及其任何混合物。优选，反溶剂为庚烷和/或甲苯。

同时脱保护和加成盐形成的方法可任选在这样的溶剂中进行，其中N-保护的化学轭合物和第一种酸均可溶解，因此在反应期间，所形成的酸加成盐产物从溶液中析出，因此使反应趋向完成。示范性的合适的溶剂非限定性包括丙酮、乙酸烷基酯(例如乙酸异丁酯)及其组合。

如以下实施例部分中所证明，采用上述方法，用HPLC分析测定所获得本文中描述化学轭合物的纯度等于或大于97％，优选大于98.5％，产率等于或大于70％，优选大于77％。

在制备本文中提供化学轭合物的新酸加成盐的过程中，已经开发出了制备精神活性药物和有机酸的轭合物的新的和改进的合成路线，该路线最初在WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中有所描述。这些新近开发的方法还用于制备精神活性药物和含氨基有机酸的轭合物的氨基保护形式，这些有机酸用于制备上文所描述的各种加成盐，包括这些轭合物的盐酸(HCl)加成盐。

因此，根据本发明另外的方面，提供了制备包含精神活性药物残基和有机酸残基的化学轭合物的方法，选择有机酸残基以发挥该精神活性药物治疗作用之外的另外的治疗作用，提高其有效性并减少其副作用。根据本发明的该方面，该方法可用于制备WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中描述的任何轭合物，特别是用于制备其中有机酸残基包含氨基的该类轭合物。该方法通常通过以下步骤进行：将有机酸转化成其活性中间体/衍生物，并且将该活性中间体/衍生物与精神活性药物在溶剂和有机碱的存在下反应。

由根据本发明该方面的方法获得的化学轭合物为其游离碱形式，其中有机酸为含氨基的有机酸。设计本文中所公开的方法以使在温和的条件下进行该反应，特别是在与WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中描述的方法相比较。

在偶合反应期间，键在有机酸的羧酸基团和精神活性药物的官能团例如羟基、巯基或胺基之间形成，使得在该有机酸残基和该精神活性药物残基之间，例如在羟基的情况下形成酯键，在巯基的情况下形成硫代酸酯及在胺基的情况下形成酰胺。

制备根据本发明该方面的化学轭合物的方法基于以下两种方法：

一种方法基于将有机酸，优选N-保护的含氨基有机酸与定量的酰卤在有机碱的存在下反应，使得形成其具有高度活性的混合酸酐衍生物，然后将该混合酸酐衍生物与精神活性药物反应，以获得化学轭合物，优选为其N-保护形式的轭合物。

根据本发明优选的实施方案，酰卤选自新戊酰氯、乙酰氯、异丁酰氯和3，3-二甲基-丁酰氯，并且更优选酰卤为新戊酰氯。

有机碱的存在目的在于促进酸酐和轭合物形成反应，并导致反应完成。因此，有机碱和有机酸的摩尔比范围优选为约2∶1-约1∶1，更优选为约1.5∶1-约1∶1，更优选为约1.3∶1-约1∶1，并且优选为约1∶1。因此，有机碱优选相对于起始原料有机酸和精神活性药物定量加入。

轭合反应可在溶剂例如四氢呋喃(THF)中，优选在室温下，或者在稍微升高的温度下，优选低于50℃，并在约10小时-约20小时的时间范围内进行。

适用于本发明该上下文的示范性有机碱包括三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二乙胺、N-甲基吗啉和哌啶。优选有机碱为三乙胺。

在另一个方法中，将有机酸与精神活性药物反应在脱水(偶合)剂、溶剂和有机碱的存在下进行。

将有机酸与精神活性药物反应优选在室温下，或者在稍微升高的温度下，优选低于50℃进行。

将产物的产率和纯度与通过WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中描述的方法(其中DMF用作溶剂)获得产物的产率和纯度比较，以评价溶剂效应。发现二氯甲烷是用于奋乃静的更合适溶剂，并且是所形成副产物5，6-二氢尿嘧啶(DHU)的更好反溶剂，该副产物易于在二氯甲烷中以细的自由流动固体析出。因此，在优选的实施方案中，溶剂为二氯甲烷。

如本文中使用，短语“脱水剂”描述促进其中一个或多个水分子释放的偶合反应的试剂。脱水剂通常通过降低反应混合物中所释放的水分子的浓度起作用，因此使反应趋向产物的形成。适合用于本发明该上下文中的示范性脱水剂非限定性包括N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和N，N′-羰基二咪唑(CDI)。

有机碱在该方法中以相对于起始原料N-保护氨基酸和精神活性药物的催化量使用。因此，优选，有机碱和有机酸的摩尔比范围为约0.05∶1-约0.5∶1，更优选约0.1∶1-约0.5∶1，并且更优选为约0.3∶1。

适合用于本发明该上下文的示范性有机碱非限定性包括三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二乙胺、N-甲基吗啉和哌啶。优选有机碱为4-二甲基氨基吡啶。

脱水剂驱动的偶合反应优选在2小时-6小时的时间范围内进行。

或者，在偶合反应前制备精神活性药物、有机碱和有机酸的浆状物形式混合物。优选，该浆状混合物在约0℃-5℃的温度下制备。然后将脱水剂分批加入到该浆状物中，并使所得混合物升温至室温。该偶合反应可在室温下搅拌该混合物过夜完成。

采用上面所述方法，可以更高的产率和纯度获得化学轭合物，特别是与通过WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中描述的方法获得的轭合物比较。根据所选择的方法，混合酸酐方法的产率可高达90％，而脱水剂方法的产率高达98％。优选，通过本发明方法获得的产物用HPLC测定的纯度等于或高于98％，更优选纯度等于或高于99％，并且甚至等于或高于99.5％。

这些用于制备游离碱形式的化学轭合物的新和有效合成方法，在以下实施例部分中详细地提供和证明，并通过实施例3、4和5举例说明，用于制备起始原料N-保护化学轭合物，该轭合物随后用于制备本文中所述化学轭合物的新的加成盐。

可用上文中所述任何方法制备其盐酸加成盐。盐酸加成盐可通过将优选按本文所描述方法制备的N-保护化学轭合物，与盐酸反应获得，因此该反应可通过上文中所述制备加成盐的任一方法进行，或通过WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中描述的方法进行。

根据本发明，还提供了药用组合物，该组合物包含本发明化学轭合物作为活性成分，并且还包含药学上可接受的载体。

如本文中使用，“药用组合物”指一种或多种本文中描述的化学轭合物，与其他化学组分例如药学上合适的载体和赋形剂的制剂。药用组合物的目的是有助于将化合物给予患者。

在下文中，术语“药学上可接受的载体”指对患者不产生明显的刺激及不破坏所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。载体非限定性实例有丙二醇、生理盐水、有机溶剂与水的乳液和混合物。

因此，术语“赋形剂”指加入到药用组合物中进一步促进化合物给药的惰性物质。赋形剂非限定性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

在本发明的一个实施方案中，将药用组合物配制成注射给药的溶液。根据该实施方案，药用载体可以为例如乳酸的水性溶液，例如1％乳酸溶液。

在本发明的另一个实施方案中，药用组合物配制成口服给药的如上文中所述溶液，或者配制成固体剂型。当配制成口服给药时，药用组合物可以为例如下文中所详细描述的胶囊剂、丸剂和片剂形式。

在该方面，应指出的是根据优选的实施方案，某些本发明化学轭合物易溶于水性介质中，因此易于配制。该方便的配制提供了本发明化学轭合物相对于已知精神活性药物轭合物的另一个优势，这些已知轭合物通常包含长链脂肪酸，因此在水性介质中是不可溶的，并且以油性制剂给药。

药物的制剂和给药技术可在“Remington′s PharmaceuticalSciences”，Mack Publishing Co.，Easton，PA最新版本中找到，该文献通过引用结合到本文中。

合适的给药途径例如可包括经口、直肠、经粘膜、透皮、肠或非肠道释放，包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接心室内、静脉内、腹膜内、鼻内或眼内注射。本发明的药用组合物可以通过本领域众所周知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、糖锭剂制备、研磨、乳化、封囊、包埋或冷冻干燥方法制备。

按照本发明使用的药用组合物因此可以常规方式，用一种或多种包含赋形剂和助剂的药学上可接受的载体配制，这些载体有助于使活性化合物加工成药学上可以使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。

为了注射，本发明化学轭合物可以用水性溶液配制，优选用生理上相容的缓冲液例如Hank氏溶液、林格氏液或含有或不含有机溶剂例如丙二醇、聚乙二醇的生理盐水缓冲液配制。为了经粘膜给药，制剂中采用渗透剂。此类渗透剂在本领域中通常是已知的。

为了口服给药，化学轭合物可通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体混合容易地配制。此类载体使本发明的轭合物能够配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂等，由患者口服摄取。口服使用的药物制剂可用固体赋形剂制备，任选研磨所得的混合物，并加工颗粒混合物，如果需要在加入合适的助剂后获得片剂或糖锭剂芯。合适的赋形剂有特别是填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或生理上可接受的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果期望，可加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐例如藻酸钠。

糖锭剂芯提供有合适的包衣。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，该溶液可任选含***胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可将染料或颜料加入到片剂或糖锭剂包衣中。

可口服使用的药用组合物包括由明胶制备的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制备的软、密封胶囊。推入配合胶囊可含有与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁及任选稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可加入稳定剂。口服给药的所有制剂剂量应适用于所选择的给药途径。

为了口颊给药，组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。

为了吸入给药，根据本发明使用的化学轭合物方便地以气雾剂喷雾形式释放，该气雾剂喷雾由加压包装或使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳的雾化器提供。在加压气雾剂的情况中，剂量单位可通过提供释放计量的阀门确定。例如用于吸入器或吹入器的明胶胶囊和药筒可配制成含有化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。

本文中描述的化学轭合物可配制成例如推注或连续输注的非肠道给药形式。用于注射的制剂可以单位剂型，例如以安瓿或以具有任选加入防腐剂的多剂量容器的形式提供。组合物可以是在油性或水性溶煤中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含配制用试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。

用于非肠道给药的药用组合物包括水溶性形式的活性化合物的水性溶液。另外，活性化合物的悬浮液可制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加该悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选，悬浮液也可含有合适的稳定剂或增加轭合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。

或者，活性成分可以是用于使用前与合适的溶煤例如无菌、无热原的水组成的粉末形式。

本发明化学轭合物也可配制成直肠用组合物例如栓剂或保留灌肠，采用例如常规的栓剂基质，例如椰子油或其他甘油酯。

本文中描述的药用组合物也可包含合适的凝胶相载体或赋形剂固体。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物例如聚乙二醇。

适合用于本发明上下文中的药用组合物包括其中包含有效达到预定目的量的活性成分的组合物。更具体地说，治疗有效量表示有效预防、减轻或改善疾病症状或延长接受治疗的患者生存的化学轭合物的量。

治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力之内，尤其是根据本文中所提供的详细公开内容。

对用于本发明方法中的任何化学轭合物而言，治疗有效量或剂量最初可由细胞培养和/或动物活性试验估计。例如，可以用动物模型制订剂量，以获得包括由活性试验测定的IC50(例如测试化合物的浓度，该浓度达到增殖活性的半数最大抑制)的循环浓度范围。该信息可用于更精确地确定可用于人的剂量。

本文中描述的化学轭合物的毒性和治疗有效性可通过标准药物方法用试验动物，例如通过测定目的化合物的IC50和LD50(在50％的测试动物中引起死亡的致死剂量)确定。从这些活性试验和动物研究获得的数据可用于制订用于人的剂量范围。

剂量可随所采用的剂型和所使用的给药途径变化。确切的制剂、给药途径和剂量可由每个医生根据患者的情况选择(参见例如Fingl等，1975，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第1章，第1页)。

剂量的量和间隔可个别地调节以提供足够维持治疗精神病和/或抗增殖作用的活性部分的血浆水平，该血浆水平称为最小有效浓度(MEC)。MEC将随各制剂变化，但是可以由体外和/或体内数据评估，例如，达到某些细胞增殖50-90％抑制所必需的浓度可用本文中描述的试验确定。达到MEC所必需的剂量将取决于个体的特性和给药途径。HPLC测试或生物测试可用于确定血浆浓度。

剂量间隔也可用MEC值确定。制剂应采用一定方案给药，该方案能将血浆水平维持在MEC之上10-90％的时间，优选在30-90％之间，并且最优选50-90％。

根据待治疗病症的严重性和反应，给药也可以是上文中描述的缓释组合物的单次给药，治疗过程从几天持续到几周或者直到完全治愈，或者实现疾病状态的减轻。

待给药组合物的量，当然将取决于正治疗的患者、病症的严重性、给药的方式、处方医生的判断等。

如果需要，本发明的组合物可以用包装或分配器装置提供，例如FDA批准的药剂盒，该药剂盒可包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。包装可以例如包含金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明书。包装或分配器也可附有由管理药品的生产、使用或销售的政府机构签发形式的与容器相关联的提示，该提示反映了由该机构批准的组合物形式或者人或兽用给药。例如，该提示可以是美国食品和药品管理局批准的处方药标签或者是获批产品***物。也可以制备包含在相容药物载体中配制的本发明化学轭合物的组合物，将其置于适当的容器中，并标明所治疗的适应症。合适的病症包括例如CNS疾病和障碍例如精神***症、偏执狂、儿童精神病、亨廷顿舞蹈病、吉累斯·德拉图雷特综合征、抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、阿尔茨海默病和癫痫；脑增殖性病症和MDR癌症；及化学增敏作用，该术语如上文中所定义。

因此，根据本发明优选的实施方案，本文中描述的药用组合物包装在包装材料中，并以包装材料上或其中的印刷识别，用于一种或多种以下用途：用于治疗CNS障碍或疾病；用于治疗脑或周围增殖性病症或疾病；用于治疗癌症例如MDR癌症；及用于化学增敏；与化学治疗药物组合和/或用于化学增敏对其有利的医学病症。

根据本发明，还提供了治疗或预防患者(例如人类)CNS障碍或疾病的方法。该方法通过给予治疗患者治疗有效量的一种或多种本发明化学轭合物实现。

如本文中使用，术语“方法”指完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者已知，或他们从已知的方式、手段、技术和程序容易开发的那些方式、手段、技术和程序。

因此，术语“治疗”包括破坏、基本上抑制、减慢或逆转疾病的发展，基本上改善疾病的临床症状或者基本上预防疾病临床症状的出现。

如本文中使用，短语“CNS障碍或疾病”指特征在于中枢神经***损害的障碍或疾病。可用本发明化学轭合物治疗的CNS障碍和疾病的实例非限定性包括精神病性病症或疾病、焦虑症、分离性障碍、人格障碍、心境障碍、情感障碍、神经变性疾病或病症、惊厥性疾病、边缘性障碍和精神疾病或障碍。

此类CNS障碍或疾病的代表性实例非限定性包括精神***症、偏执狂、儿童精神病、亨廷顿舞蹈病、吉累斯·德拉图雷特综合征、抑郁症、躁狂性抑郁症、焦虑症、帕金森氏病、阿尔茨海默病和癫痫。

如本文中使用，术语“给药”、“给予”指将本发明化学轭合物带进脑中受精神病性病症或疾病影响的区域或部位的方法。

本发明化学轭合物可以经腹膜内给药。更优选经口给药。

术语“患者”指动物，通常为具有血脑屏障的哺乳动物，包括人类。

术语“治疗有效量”指将使一种或多种正治疗精神病性病症或疾病的症状减轻到某种程度而给予化学轭合物的量。

根据本发明该方面的治疗有效量范围优选在0.01mg/kg体重-50mg/kg体重之间，更优选在0.01mg/kg体重-25mg/kg体重之间，更优选在0.05mg/kg体重-10mg/kg体重之间，并且最优选在0.05mg/kg体重-5mg/kg体重之间。

本发明因此涉及发挥治疗精神病活性的化学轭合物。本发明化学轭合物是高度有利的，因为它们发挥提高的治疗精神病活性并且其特征还在于使由此引起的不良副作用最小化。

如本文中使用，术语“副作用”指可作为向患者给予某种药物的结果发展的相反症状。此类症状可包括例如上文中详细描述的锥体束外症状，并且通常与抗精神病药物的给药相关。通常与精神活性药物相关的其他副作用包括例如直立性低血压、口干、性功能障碍、体重增加、QTc间隔延长、光敏感性、多动腿综合征和镇静。

根据本发明，还提供了治疗或预防患者(例如人类)增殖性病症或疾病的方法。该方法通过给予治疗患者治疗有效量的一种或多种本发明化学轭合物实现。

如本文中使用，术语“增殖性病症或疾病”指其特征在于细胞增殖的病症或疾病。可通过本发明预防或治疗的细胞增殖性病症包括例如恶性肿瘤例如癌症和良性肿瘤。

如本文中使用，术语“癌症”指各种类型的恶性肿瘤，它们中的大多数可以入侵周围的组织，并可以转移到不同的部位，如Stedman氏医学词典，第25版(Hensyled.，1990)所定义。可用本发明化学轭合物治疗的癌症实例包括但不限于脑癌和皮肤癌。这些癌症可进一步细分。例如，脑癌包括多形性成胶质细胞瘤、退行发育性星形细胞瘤、星形细胞瘤、ependyoma、少突神经胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、肉瘤、成血管细胞瘤和松果体实体瘤。同样地，皮肤癌包括黑素瘤和卡波济氏肉瘤。其他可用本发明化学轭合物治疗的癌性疾病包括***瘤、胚神经胶质瘤(blastoglioma)、卵巢癌、***癌、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、头癌、颈癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌、肝细胞癌、白血病、淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤和Burkitt氏淋巴瘤。

其他非癌性增殖性病症也可用本发明化学轭合物治疗。此类非癌性增殖性病症包括例如狭窄、再狭窄、支架内狭窄、血管移植再狭窄、关节炎、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、血管生成、肺纤维化、肝硬化、动脉粥样硬化、肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、血栓性微血管病综合征和移植排斥。

当与各种化学治疗药物组合使用时，本发明化学轭合物可进一步发挥化学增敏活性。

因此根据本发明，还提供了化学增敏的方法，该术语如上文所定义。该方法通过给予患者治疗有效量的一种或多种化学治疗药物和化学增敏有效量的本发明化学轭合物实现。

如本文中使用，短语“化学增敏有效量”描述在治疗量的化学治疗药物存在下可足够测定化学增敏作用的量。

该方法在患者患有MDR癌症例如但不限于白血病、淋巴瘤、癌或肉瘤的情况下特别有用。根据本发明，化学治疗药物可以为例如以下药物之一：烷化剂例如氮芥、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯；抗代谢物例如叶酸类似物、嘧啶类似物和嘌呤类似物；天然产物例如长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷和生物反应调节剂；各种药物例如铂配位络合物、蒽二酮、蒽环霉素、取代的脲、甲基肼衍生物或肾上腺皮质激素抑制剂；或者激素或者拮抗剂例如肾上腺皮质类固醇、孕激素、***、抗***、雄激素、抗雄激素或者促性腺素释放激素类似物。优选，化学治疗药物为氮芥、表鬼臼毒素、抗生素或铂配位络合物。更优选的化学治疗药物为顺铂或长春新碱。

分析以下实施例后，本发明另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员而言将是显而易见的，这些实施例无意限制本发明。另外，上文描述及在权利要求书部分要求保护的本发明各种实施方案和方面各自可在以下实施例中得到试验支持。

实施例

现在参考以下实施例，这些实施例与上面的描述一起，以非限定性方式举例说明本发明。

材料和试验方法

所有试剂和溶剂均购自商业经销商例如Aldrich、Sigma、Fluka和Merck。

AN-197和AN-168根据WO 03/026563中描述的方法制备，除非另外说明。

HPLC分析在Water 2695分离模块上进行，采用Luna C18(2)50mm×4.6mm×3μm柱，进样体积为5μl，2487双波长检测器，按以下仪器条件进行：流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈；流速：0.5ml/分钟；流动相梯度：0.0分钟90％A、10％B，14.0分钟20％A、80％B，15.0分钟90％A、10％B及20.0分钟90％A、10％B；运行时间：20分钟；检测：UV，254nm；柱温：40℃。

NMR图谱用Bruker-Avance 500MHz装置记录。

水分的吸收和含量测定用Karl Fischer(KF)滴定仪进行。KarlFischer滴定是采用量热(calometric)滴定测定样品中水分含量的经典分析化学方法，该方法对水是专属性的。滴定反应在碱的存在下进行，并且用50∶50甲醇∶二氯甲烷作为滴定溶剂。

I₂+2H₂O+SO₂→2HI+H₂SO₄

Karl Fischer滴定

Karl Fischer化学反应在碘和水之间进行，碘和水之间反应物的比例为1∶1。

将精确称量的测试化合物样品(接近100mg)置于滴定仪中，确定测定10-250μg的水所需样品的量，并相应地计算水分含量。

化学合成、分析和结果

参考实施例1

根据WO 03/026563的奋乃静N-Boc-4-氨基丁酸酯(AN-197)的合成

AN-197按照WO 03/026563和美国专利申请号10/808,541中的描述制备。简而言之，将N-Boc-保护的γ-氨基丁酸(Sigma，Cat.No.15294)(1当量)和羰基二咪唑(CDI，Fluka，Cat.No.21860)(1.1当量)在10ml DMF(1体积)中的混合物在氮气氛下搅拌1小时。随后将奋乃静(Sigma，Cat.No.P6402)(1当量)加入，并将该混合物在氮气氛下，于90℃搅拌24小时。将所得浆状物蒸发，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。水相用乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机层用NaHCO₃洗涤三次、盐水洗涤两次，用MgSO₄干燥，过滤并蒸发。得到淡黄色油状物的N-保护产物。

粗产物用硅胶层析法纯化，用20∶1的乙酸乙酯∶乙醇的混合物为洗脱液。得到淡黄色油状物的纯化产物(63％收率)。

终产物的纯度通过HPLC测定，发现达到98.83％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.43(s，9H，t-Bu)，1.82(五重峰，J＝7.18Hz，2H，CH₂CH₂NHBoc)，1.90(五重峰，J＝7.18Hz，2H，ArNCH₂CH₂)，2.35(t，J＝8.97Hz，2H，CO₂CH₂)，2.42(m，10H，5个NCH₂)，2.60(t，J＝5.98Hz，2H，NCH₂CH₂O)，3.16(q，J＝6.85Hz，2H，CH₂NHBoc)，3.84(t，J＝7.2Hz，2H，ArNCH₂)，4.18(t，J＝5.98Hz，2H，NCH₂CH₂O)，5.10(bs，1H，NH)，6.83(m，7H，Ar)ppm.

¹³C-NMR(CDCl3)：δ＝23.92(CH₂CH₂NHBoc)，24.98(ArNCH₂CH₂)，28.21(t-Bu)，39.50(CH₂CO₂)45.05(ArNCH₂)，52.89(2个NCH₂)，53.03(2个NCH₂)，55.15(ArNCH₂CH₂CH₂)，56.34(NCH₂CH₂O)，60.13(CH₂NHBoc)，61.29(NCH₂CH₂O)，78.80(CMe₃)，115.60(C₁，C₁₀)，121.96(C₃)，122.65(C₈)，123.22(C₅)，124.45(C₆)，127.21(C₇，C₄)，127.62(C₉)，132.93(C₂)，144.23(C₁₂)，146.23(C₁₁)，155.79(NCO₂)，172.92(CO₂)ppm.

参考实施例2

根据WO 03/026563合成奋乃静4-氨基丁酸酯盐酸盐(AN-168)

AN-168按WO 03/026563中描述的方法，通过从奋乃静N-Boc-4-氨基丁酸酯(AN-197)中除去N-保护基团制备。简而言之，将4N HCl/乙酸乙酯溶液滴加到N-保护的产物(奋乃静N-Boc-4-氨基丁酸酯，AN-197)的乙酸乙酯溶液中。将该混合物室温搅拌2小时。然后将溶剂真空蒸发，并将残留物进一步在高真空下干燥。产物盐酸盐以定量收率获得，并用甲醇和***的1∶1混合物重结晶，过滤并干燥。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝1.93(五重峰，J＝7.14Hz，2H，CH₂CH₂NH₂)，2.23(m，2H，ArNCH₂CH₂)，2.61(t，J＝7.14Hz，2H，CO₂CH₂)，3.01(m，2H，CH2NH2)，3.33(m，2H，ArNCH₂CH₂CH₂)，3.48-3.87(m，10H，5个NCH₂)，4.10(t，J＝6.4Hz，2H，NCH₂CH₂O)，4.48(m，2H，ArNCH₂)，7-7.31(m，7H，Ar)ppm.

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ＝22.34(CH₂CH₂NH₂)，22.93(ArNCH₂CH₂)，31.11(CH₂CO₂)，39.56(CH₂NH₂)，44.76(ArNCH₂)，49.42(2个NCH₂)，49.61(2个NCH₂)，55.29(ArCH₂CH₂CH₂)，56.08(NCH₂CH₂O)，58.64(NCH₂CH₂O)，116.69(C₁₀)，117.20(C₁)，123.49(C₃)，124.19(C₈)，125.44(C₅)，126.42(C₆)，128.20(C₇)，128.56(C₉)，128.80(C₄)，134.23(C₂)，144.97(C₁₂)，147.37(C₁₁)，173.04(CO₂)ppm.

MS(CI/CH₄):m/z(％)＝403.09(MH+-C₄H₇NO，100)，489.18(MH+，1.7).

发现终产物具有吸湿性，由Karl Fischer(KF)滴定分析法测定的水份含量为1.05％重量/重量。

将上述方法以类似的规模重复，不同之处在于室温搅拌2小时后，加热并将混合物于40℃再搅拌2小时。在氮气流下过滤后得到黄褐色粘性固体HCl盐。由KF分析测定，发现终产物的水分含量为12.5％重量/重量。

实施例3

奋乃静N-Boc-4-氨基丁酸酯(AN-197)的合成—路线A

将N-Boc-GABA(1.44当量)和三乙胺(TEA，1.44当量)的THF溶液(5体积)与新戊酰氯(1.11当量)反应，形成反应性混合酸酐4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸新戊酸酐。然后将该酸酐与奋乃静(1.0当量)在低于50℃的温度下反应16小时。分离产物，收率大于90％。该产物的HPLC分析显示该产物的主峰被杂质(在HPLC色谱图中以“肩峰”反映)污染约23％面积。进一步的分析显示该杂质为2-(4-(3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基)哌嗪-1-基)乙基新戊酸酯—奋乃静的新戊酸酯。

实施例4

奋乃静N-Boc-4-氨基丁酸酯(AN-197)的合成—路线B

将N-Boc-GABA(1当量)与奋乃静(1当量)在二环己基碳二亚胺(DCC，1当量)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.3当量)的存在下，在无水二氯甲烷(DCM)中反应4小时。将该混合物过滤，并将溶剂真空除去。将残留的油状物溶解于乙腈中，冷却至0-5℃，保持1小时并过滤。将乙腈真空除去，并将残留的油状物溶解于乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液依次用柠檬酸溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，并真空浓缩，得到橙色油状物的AN-197(收率97％)，其HPLC测定的纯度为98.8％。

实施例5

奋乃静N-Boc-4-氨基丁酸酯(AN-197)的合成—路线C

将奋乃静(10克，24.8毫摩尔，1.0当量)和二氯甲烷(60ml，6体积)在清洁、干燥N₂吹扫的500ml圆底烧瓶中混合。加入4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.91克，7.4毫摩尔，0.3当量)和N-Boc-GABA(6.04克，29.8毫摩尔，1.2当量)，并将所得乳状浆状物冷却至0-5℃，以减少放热反应。其后将二环己基碳二亚胺(DCC，6.44克，31.2毫摩尔，1.2当量)以1克份加入，并将该浆状物升温至室温，搅拌过夜，同时用HPLC监控起始原料的消耗。一旦反应完成，将浆状物在0-5℃冷却2小时，将所形成的副产物5，6-二氢尿嘧啶(DHU)滤去，并将滤液用冷的(0-5℃)二氯甲烷(2×10ml)洗涤。将洗涤的滤液于40℃真空浓缩至油状物，其后溶解于乙酸乙酯(70ml，7体积)，并在0-5℃冷却2小时。将细的沉淀固体过滤并用冷的(0-5℃)乙酸乙酯(2×10ml)洗涤。该乙酸乙酯溶液用5％柠檬酸溶液(2×10ml)、1M碳酸氢钠溶液(2×10ml)和盐水(2×50ml)洗涤。将溶液于40℃真空浓缩，得到橙色粘稠油状物的化合物AN-197(收率98％)，其HPLC测定的纯度为99.47％。

再重复上述操作三次，用不同量的起始原料—奋乃静，通过得到产物(AN-197)类似的纯度和收率水平，发现该方法是高度重现性的。具体地说，两次重复试验用50克奋乃静为起始原料，得到AN-197的纯度分别为98.9％和99.07％，收率分别为98％和99％。在另外一个试验中，用100克奋乃静为起始原料，得到AN-197的纯度为99.53％，收率为81％。

实施例6

AN-197的稳定性研究

AN-197的稳定性通过在24天的时间内，每天进行HPLC分析并确定AN-197的降解产物—奋乃静和GABA的出现来测定。将根据上述实施例4(路线B)中描述的方法制备的AN-197样品，溶解于用于HPLC分析的流动相溶液中(2∶1乙腈∶水，pH＝8)并保持在20℃下。为了对比，将纯的AN-197样品保持在相同的条件下，并进行类似的分析。

结果显示当溶解于流动相溶液中时，与在相同的时间内纯油状物的降解相比，AN-197显示出更高的降解成奋乃静和GABA的速度。因此，24天后，AN-197的HPLC流动相溶液的HPLC分析显示奋乃静的含量从0.42％增加到7.98％，而纯油状物的HPLC分析显示，在24天的时间内仅有少量分解成奋乃静和GABA(奋乃静的含量从0.42％增加到0.79％)。

为了在特征在于更长操作时间的大规模制备条件下，评价AN-197的稳定性，将根据上述实施例4(路线B)中描述的方法制备的AN-197样品溶解于二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯中，于40℃加热过夜。该期间后的样品分析显示未出现降解。因此推断AN-197在此类条件下是稳定的。

为了在酸性条件下评价AN-197的稳定性，将根据上述实施例4(路线B)中描述的方法制备的AN-197样品溶解于乙酸乙酯中，并在柠檬酸溶液中搅拌过夜。在柠檬酸的存在下搅拌之前和之后的乙酸乙酯溶液的分析显示产物未水解，说明柠檬酸可以选择用作反应产物后处理操作中的酸。

实施例7

AN-168的稳定性研究

为了测定GABA轭合物的HCl盐(AN-168)的稳定性，将根据上述实施例2中描述的方法制备的三份盐的样品用HPLC分析研究。因此，将AN-168的干燥盐样品在24天的期间内保持在5℃、20℃和40℃下，并进行HPLC分析，以确定降解产物的出现。这些研究的结果见下表2所示。

表2

从表2中可见，在各测试温度下，AN-168降解成奋乃静和GABA和/或在一定时间内进行酯交换成奋乃静和2-吡咯烷酮。

实施例8

AN-197与有机酸加成盐的制备—通用方法

本文中描述化学轭合物的示范性无机酸和有机酸加成盐根据以下流程1中所例举的通用合成路线合成。这些盐的合成路线通常包括(i)将精神活性药物(例如奋乃静)与N-保护的含氨基有机酸(例如N-保护-γ-氨基丁酸)反应，以获得其如上文中所述N-保护的化学轭合物；及(ii)将所形成的N-保护化学轭合物与无机酸或有机酸反应，以得到所期望的其酸加成盐。

流程1

*PG表示保护基团

因此根据以下通用方法制备了几种有机酸和AN-197的加成盐：将3克AN-197在氮气氛下溶解于有机溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯(10-20ml，2体积)中，同时将该溶液冷却到0-5℃。将三氟乙酸(6-8当量)溶液加入到AN-197溶液中，并使该混合物升温到室温或升温到35℃，以除去GABA残基中的N-保护基团。3-16小时后，当HPLC检测不出AN-197时，将反应物真空浓缩，并将所得油状物再溶解于7体积的有机溶剂中，并通过于0-5℃加入1M碳酸氢钠(6-8当量)淬灭，以使混合物的pH约为8。重复淬灭操作1-2次，以得到相应的AN-197游离碱。

将有机酸(1-3当量)的有机溶剂例如丙酮或异丙醇溶液加入到所获得的轭合物游离碱(胺)溶液中，然后将混合物冷却到0-5℃，以使盐析出。将滤出的固体盐用有机溶剂洗涤，真空干燥，并用HPLC室温分析痕量的奋乃静和轭合物游离碱。

采用上面描述的通用方法，制备及分析了各种酸加成盐，以确定合成的效率及其产物稳定性。下表3给出所获得的结果。

表3

实施例9

AN-197马来酸加成盐的制备

根据上面描述的通用方法制备了AN-197的马来酸加成盐。以下流程2中描述了其合成路线。

流程2

将AN-197(1.0当量)和二氯甲烷(DCM，40ml，4体积)在清洁、干燥N₂吹扫的100ml圆底烧瓶中混合，并将该混合物搅拌直到所有起始原料溶解。然后将该溶液冷却到10℃，并滴加三氟乙酸(TFA，7.7当量)，同时维持温度在20℃以下。加料完成后，将所得混合物加热到35℃，并在该温度下维持16小时。然后将所得溶液于35℃真空浓缩，再将所得的油状物溶解于DCM(7体积)中，并在0-5℃下加入到搅拌下的1M碳酸氢钠溶液(7.7当量)中。将该混合物于0-5℃搅拌15分钟，随后分层，并在0-5℃下将下面的有机层加入到搅拌下的1M碳酸氢钠溶液(7.7当量)中。将该混合物于0-5℃搅拌15分钟，随后分层，并将有机层用水(5体积)洗涤。

然后再分层，并将马来酸(3.0当量)的异丙醇(IPA，2体积)溶液加入到下面的黄色有机层中，产生黄色固体沉淀。将该混合物于室温搅拌1小时，然后在0-5℃冷却1小时，过滤，并将滤液用冷的IPA(2×1体积)洗涤。然后将固体于40℃真空干燥，得到黄色固体的三马来酸盐。

固体产物的HPLC分析显示盐的峰面积为98.31％，奋乃静的峰面积为0.82％，及AN-197的峰面积为0.01％。

上文中所述马来酸加成盐的制备成功地用100克AN-197为起始原料规模化制备。以98％的收率分离得到马来酸盐。

产物的HPLC分析显示盐的峰面积为99.31％，而奋乃静的峰面积为0.25％。大规模制备的奋乃静水平比先前所见较小规模制备的水平低，很可能是由于大规模制备时有更低水平的水分进入。

上文中所述马来酸加成盐的制备还成功地用200克AN-197为起始原料规模化制备，得到盐的HPLC峰面积为97％的黄色固体状三马来酸盐。

实施例10

AN-197草酸加成盐的制备

根据上面描述的通用方法制备了AN-197的草酸加成盐。

产物的HPLC分析显示盐的峰面积为98.05％，及奋乃静的峰面积为0.75％。

实施例11

AN-197与有机磺酸的加成盐制备—通用方法

本文中所描述的示范性化学轭合物有机磺酸加成盐根据以下流程3中所例举的通用合成路线合成。AN-197的有机磺酸加成盐直接由AN-197制备，不用分离相应的游离碱，如以下流程3所示。该一步脱保护和原位形成盐的方法进一步简化了盐形成的操作，并将游离碱暴露于可导致酯键水解并因此分解产物的水分中减少到最小。该方法使得用有机磺酸成为可能，因为这些酸通常强到足够除去化学轭合物中氨基上的N-保护基团，避免使用TFA的需要。

流程3

R＝烷基和芳基

因此根据以下通用方法制备了几种有机磺酸和AN-197的加成盐：将AN-197(1.0当量)和有机溶剂(40ml，4体积)加入到清洁、干燥N₂吹扫的100ml圆底烧瓶中，并搅拌该混合物直到所有起始原料溶解。将该溶液加热到40℃，并加入有机磺酸(3.0当量)。将所得反应混合物于40℃加热5小时，冷却到0-5℃，并在该温度下维持1小时。将所得浆状物在氮气下过滤，用冷的(0-5℃)乙腈(2×1体积)洗涤，并于40℃真空干燥，得到三有机磺酸盐固体。

实施例12

AN-197的甲磺酸加成盐(甲磺酸盐)的制备

根据上述实施例11中描述的通用方法制备了AN-197的甲磺酸加成盐。将AN-197(1.0当量)和乙腈(MeCN，40ml，4体积)加入到清洁、干燥N₂吹扫的100ml圆底烧瓶中，并搅拌该混合物直到所有起始原料溶解。将该溶液加热到40℃，并加入甲磺酸(3.0当量)。将所得反应混合物于40℃加热5小时，冷却到0-5℃，并在该温度下维持1小时。将所得浆状物在氮气下过滤，用冷的(0-5℃)乙腈(2×1体积)洗涤，并于40℃真空干燥，得到三甲磺酸盐白色固体。

该产物的HPLC分析显示盐的峰面积为97.91％，奋乃静的峰面积为1.39％，及AN-197的峰面积为0.25％。

通过以二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚或甲苯作为反应溶剂进行反应，研究了溶剂的影响。当乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚和甲苯用作溶剂时，加成盐产物不沉淀，产物保留在溶液中或在溶液中呈油状。因此，发现乙腈和四氢呋喃是最合适的溶剂，乙腈被选作进一步研究的理想溶剂。

为了评价其再现性，将上述方法用不同量的起始原料—AN-197重复三次。用1克、3克或5克AN-197为起始原料进行反应并分析，结果盐的峰面积分别为98.55％、98.93％和99.02％，AN-197的峰面积分别为0.29％、0.2％和0.39％，而奋乃静的峰面积分别为1.08％、0.7％和0.31％。这些结果在下表4中给出。

表4

上文中所述甲磺酸加成盐的制备成功地用100克AN-197为起始原料规模化制备，得到盐的HPLC峰面积为97.8％的甲磺酸盐。

在替代路线中，AN-197的甲磺酸盐按下法在丙酮中制备：

将AN-197(1克，1.7毫摩尔)和丙酮(4ml)装入到氮气氛下的清洁、干燥烧瓶中，并将该混合物升温到40℃。5分钟后，AN-197完全溶解并获得澄清的溶液。然后加入溶解在丙酮(2ml)中的甲磺酸(385μl，5.94毫摩尔，3.5当量)溶液，将所得混合物于40℃在氮气氛下搅拌4小时。反应期间所得产物从溶液中析出，因此使反应向产物形成方向移动。然后将沉淀减压过滤，用丙酮洗涤并减压干燥，得到HPLC测定纯度为99.4％的甲磺酸加成盐1.05克(收率83％)。

实施例13

AN-197的对甲苯磺酸加成盐的制备

根据上述实施例11中描述的通用方法，用乙腈作为反应溶剂制备了AN-197的对甲苯磺酸加成盐。

该产物的HPLC分析显示盐的峰面积为57.92％，AN-197的峰面积为17.20％，及奋乃静的峰面积为22.8％。

实施例14

AN-197的1-萘磺酸加成盐的制备

1-萘磺酸以其二水合物以高纯度获得，并在使用前干燥到水分含量为0.21％重量。

根据上述实施例11中描述的通用方法，用100克AN-197的400ml乙腈溶液制备了AN-197的1-萘磺酸加成盐，得到白色固体的三-(1)-萘磺酸盐。

该产物的HPLC分析显示盐的峰面积为99.2％，及奋乃静的峰面积为0.4％。

实施例15

AN-197的2-萘磺酸加成盐的制备

2-萘磺酸以99％的高纯度和14.4％的原水分含量获得。该酸在使用前干燥到水分含量为0.09％重量。

根据上述实施例11中描述的通用方法制备了AN-197的2-萘磺酸加成盐，得到三-(2)-萘磺酸盐。

该产物的HPLC分析显示盐的峰面积为98.1％，及奋乃静的峰面积为1.1％。

实施例16

AN-197的苯磺酸加成盐(苯磺酸盐)的制备

苯磺酸以1.4％的原水分含量获得，该酸按原样使用。

根据上述实施例11中描述的通用方法制备了AN-197的苯磺酸加成盐，得到三-苯磺酸盐。

该反应于40℃3小时后完成；而产物从溶液中以油状物分离得到。再搅拌16小时导致固化，产物以白色固体析出。

该产物的HPLC分析显示盐的峰面积为98.2％，及奋乃静的峰面积为1.6％。

因为该盐的析出是缓慢的，所以进行了进一步的试验，在这些试验中用反溶剂帮助产物的沉淀。这些试验和所得产物在下表5中显示。

表5

(^*)共沸干燥至水分含量为0.3％(w/w)的苯磺酸

如表5所示，加入庚烷或甲苯导致产物以固体析出，而沉淀出现所需的时间在2小时-16小时范围内。固体以高纯度分离得到，奋乃静的水平通常小于1.5％HPLC峰面积。评价了产物的稳定性，通常，发现在较长时间内析出的盐在开口小瓶中室温存储时更稳定。

在替代路线中，AN-197的苯磺酸加成盐按下法制备：

将AN-197(10克，16.97毫摩尔)和乙酸异丁酯∶丙酮的1∶1混合物(40ml)装入到氮气氛下的清洁、干燥烧瓶中，并将该混合物升温到40℃。15分钟后，AN-197完全溶解并获得澄清的溶液。然后加入溶解在乙酸异丁酯∶丙酮的1∶1混合物(20ml)中的苯磺酸(9.96克，61.09毫摩尔，3.6当量)溶液，将所得混合物于40℃在氮气氛下搅拌4小时。反应期间所得产物从溶液中以油状物析出，因此使反应向产物形成方向移动，在反应结束时，获得白色固体沉淀。然后将该沉淀减压过滤，用乙酸异丁酯∶丙酮的1∶1混合物洗涤，然后再用丙酮洗涤，随后减压干燥，得到HPLC测定纯度为99.85％的苯磺酸加成盐14.695克(收率90％)。

实施例17

AN-197的苯磺酸加成盐的大规模制备

将苯磺酸(188克，3.5当量)和乙腈(200ml，1体积)置于装备有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗和氮气流装置的3升圆底烧瓶中，并将该混合物搅拌直到酸溶解。

在另外的2升烧瓶中，通过于40℃、在氮气氛下加热混合物，将AN-197(200克，1.0当量)溶解于乙腈(800ml，4体积)中。随后将该AN-197溶液转移到滴液漏斗中，并滴加到苯磺酸溶液中，以将温度保持在接近40℃。将所得的粉红色溶液于40℃搅拌1小时，同时用HPLC监控反应进程。将所得的油状悬浮液冷却至室温，并再搅拌1小时。然后将庚烷(800ml，4体积)加入到该反应混合物中，并将该混合物于0-5℃冷却1小时。随后加入甲苯(800ml，4体积)，并于0-5℃再搅拌混合物2.5小时，这时固体开始形成并析出。将混合物再于0-5℃搅拌2.5小时，其后将固体在氮气氛下过滤，并将该沉淀用冷的(0-5℃)乙腈(2×400ml，2×2体积)洗涤。将固体在过滤器上干燥1小时，然后再在乙腈中浆化，过滤并室温真空干燥。该产物以77％的收率、以类白色固体分离得到，盐的HPLC峰面积为99.4％。

实施例18

通过甲磺酸脱保护制备AN-197的马来酸加成盐

设计该方法以便用甲磺酸进行最初的AN-197脱保护，接着中和并析出三马来酸盐，而避免使用TFA。

将AN-197(20克，1.0当量)和二氯甲烷(DCM，80ml，4体积)在清洁、干燥N₂吹扫的500ml圆底烧瓶中混合，并搅拌该混合物直到所有起始原料溶解。

随后滴加甲磺酸(3.5当量)，同时将溶液保持在40℃。搅拌4小时后，将所得混合物冷却至室温，并进一步冷却到0-5℃，并在该温度下维持1小时。将浆状物形式的反应混合物在氮气气氛下过滤，用冷的(0-5℃)乙腈(4×1体积)洗涤，并将所得固体产物转移到2升圆底烧瓶中。其后加入一体积的水(20ml)使盐溶解，接着加入二氯甲烷(4体积)。将该混合物用碳酸氢钠(1M，2×7.7当量)洗涤两次，生成游离碱。有机相再用1体积的水洗涤，并缓慢加入至溶解在异丙醇(70ml)中的3当量马来酸中。微黄色固体析出，将该浆状物冷却到4℃，过滤，并于40℃、在烘箱中真空干燥24小时。所生成的三马来酸盐以HPLC测定高于96％的纯度获得。

实施例19

化学轭合物游离碱(胺)的稳定性研究

通过在24天期间每天进行HPLC分析，并确定其降解产物—奋乃静和GABA的出现，测定化学轭合物纯游离碱的稳定性。在用TFA使AN-197脱保护后，收集该轭合物的纯游离碱样品，按马来酸盐和草酸盐的制备中描述的，采用上述实施例9中描述的通用方法，将其溶解于用于HPLC分析的流动相溶液中(2∶1乙腈∶水，pH8)，并保持在20℃或者40℃下。

结果显示于下表6，表明原料在两种温度下均非常不稳定，由游离碱的相对峰面积值下降和奋乃静的相对峰面积值上升证明。在第一个24小时期间，在保持在20℃下的样品中观察到降解成奋乃静的相对峰面积为约5％，而在相同的时间内，保持在40℃下的样品中降解成奋乃静的游离碱超过20％。

表6

实施例20

轭合物草酸加成盐的稳定性和吸湿性

将草酸加成盐的样品室温保持在开口容器中五周的时间(约840小时)，并随后分析。草酸盐的吸湿性通过用Karl Fischer(KF)滴定分析法跟踪盐的水分含量测定，而草酸盐的化学稳定性通过用HPLC分析法跟踪降解产物奋乃静的出现测定。

草酸盐初始水分含量为1.36％重量，而在五周的时间结束时它增加到1.90％重量。

草酸盐用HPLC测定的初始纯度为98.05％，而在五周的时间结束时它降到94.61％。

初始奋乃静含量为0.75％，而在五周的时间结束时它增加到1.71％。

该研究显示与HCl盐(AN-168)相比，AN-197的草酸加成盐是更稳定、吸湿性更小的加成盐。

实施例21

轭合物甲磺酸和马来酸加成盐的稳定性和吸湿性

轭合物甲磺酸盐和马来酸盐的稳定性和吸湿性研究在各种条件下进行。盐的吸湿性通过用Karl Fischer(KF)滴定分析法跟踪盐的水分含量测定。盐的化学稳定性通过用HPLC分析法跟踪降解产物奋乃静的出现测定。将样品分别保持在-20℃、氮气下；在室温、开口容器中；在室温、密闭容器中；及在40℃、密闭容器中。将样品在制备过程结束时(t＝0)、制备时间后72小时(t＝72)、制备时间后1周(t＝168)和制备时间后2周(t＝336)测试。用甲磺酸加成盐获得的结果见下表7。用马来酸加成盐获得的结果见下表7。

表7

表7(续)

如在表7中可见，当保持在密闭容器中、-20℃下和氮气气氛下时甲磺酸盐最稳定。未观察到该样品的化学组成和水分含量的显著变化。最不稳定的样品是室温保持在开口容器中的样品，可能是由于盐的迅速和显著的水分吸收促进了产物的降解和脱酯化反应。保持在室温、开放于大气的甲磺酸盐质地也变得粘稠，并且颜色从粉红色变成黑色。

表8

表8(续)

如在表8中可见，在所有样品形式中马来酸盐都是稳定的。最不稳定的样品是室温保持在开口容器中的样品，其中检测到盐的水分吸收水平轻微升高。在这些条件下，马来酸盐稍微褪色，从黄色变成浅橙色，但是仍然保持自由流动的固体。

将马来酸加成盐样品进一步在室温开口容器中保持五周的时间(约840小时)并随后分析。该样品的水分含量达到0.91％，纯度下降到94.98％，奋乃静增加到1.46％。

该研究显示马来酸加成盐是比HCl盐和甲磺酸盐更稳定和吸湿性更小的加成盐。

实施例22

轭合物1-萘磺酸加成盐的稳定性和吸湿性

按甲磺酸和马来酸加成盐所述(参见上述实施例21)进行1-萘磺酸盐的稳定性研究，显示当在-20℃和0℃、氮气下、密闭容器中储藏两周的时间时，该盐是高度稳定的。当室温保持在密闭和开口容器中时1-萘磺酸盐是稳定的，在两周的时间内显示出最小限度的降解为奋乃静。

实施例23

轭合物甲磺酸和马来酸加成盐的溶解度研究

将1.0克按本文中的描述制备的甲磺酸和马来酸加成盐各自在10ml1％(重量/体积)乳酸溶液中室温搅拌1小时。随后将剩余的固体滤除，并将滤液真空干燥，直到不再检测出重量变化。计算得到的马来酸盐溶解度为48mg/ml。计算得到的甲磺酸盐溶解度大于100mg/ml。

应认识到，为了清楚起见本发明的某些特征在独立的实施方案上下文中描述，它们也可用一个实施方案组合提供。相反，为了简明起见，本发明的各种特征在一个实施方案的上下文中描述，它们也可独立或以任何合适的亚组合提供。

虽然本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是显然许多替代、修改和变化对本领域技术人员而言将是显而易见的。因此，本发明将包括落在权利要求的宗旨和广义范围内的所有此类替代、修改和变化。在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以相同的程度通过引用整体结合到本文中，好像各出版物、专利或专利申请通过引用具体并分别指定单独结合到本文中。另外，本申请中任何参考文献的引用或识别不应被解释为是承认该参考文献作为本发明的先有技术存在。

Claims (24)

1.一种化学轭合物，所述轭合物包含与第二个化学部分共价连接的第一个化学部分，其中所述第一个化学部分是奋乃静残基，并且其中所述第二个化学部分是γ-氨基丁酸残基，而所述γ-氨基丁酸的氨基为其酸加成盐的形式，所述酸加成盐选自马来酸加成盐、甲磺酸加成盐、苯磺酸加成盐、萘磺酸加成盐、甲苯磺酸加成盐和草酸加成盐。

2.权利要求1的化学轭合物，所述轭合物在-50℃-50℃范围的温度下存储至少7天时间化学稳定。

3.权利要求2的化学轭合物，其中在所述存储中所述化学轭合物的纯度变化小于所述轭合物初始纯度的4％。

4.权利要求1的化学轭合物，所述轭合物的特征在于非吸湿性。

5.权利要求4的化学轭合物，其中在-50℃-50℃范围的温度下存储时所述化学轭合物水分含量的变化小于所述轭合物总重量的0.4％重量。

6.权利要求5的化学轭合物，其中所述存储持续至少14天时间。

7.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的化学轭合物作为活性成分和药学上可接受的载体。

8.权利要求7的药用组合物，所述组合物被包装在包装材料中并以所述包装材料上或其中的印刷物识别，用于治疗精神病性病症或精神病性疾病。

9.权利要求1的化学轭合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗精神病性病症或精神病性疾病。

10.权利要求9的用途，其中所述精神病性病症或精神病性疾病为精神***症。

11.一种制备权利要求1-10中任一项的化学轭合物的方法，所述方法包括：

提供N-保护的化学轭合物，该轭合物包括与所述第二个化学部分共价连接的所述第一个化学部分，其中所述第一个化学部分是奋乃静残基，并且所述第二个化学部分是γ-氨基丁酸残基，而所述γ-氨基丁酸的氨基由N-保护基团保护；

脱去所述N-保护基团，由此提供所述化学轭合物的游离碱形式；及

将所述化学轭合物的所述游离碱形式与第一种酸接触，从而提供所述酸加成盐，所述第一种酸选自马来酸、甲磺酸、苯磺酸、萘磺酸、甲苯磺酸和草酸，

因此提供所述化学轭合物。

12.权利要求11的方法，其中提供所述N-保护的化学轭合物包括：

将所述奋乃静与N-保护的γ-氨基丁酸反应。

13.权利要求12的方法，所述方法还包括：在所述反应之前，

将所述N-保护的γ-氨基丁酸与酰卤反应，因此获得所述N-保护的γ-氨基丁酸的混合酸酐衍生物。

14.权利要求12的方法，其中所述反应在溶剂、有机碱和脱水剂的存在下进行。

15.权利要求14的方法，所述方法还包括：在所述反应之前，

在0℃-5℃范围的温度下将所述奋乃静、所述有机碱和所述N-保护的γ-氨基丁酸混合，因此获得浆状物；

将所述脱水剂加入到所述浆状物中；及

使所述浆状物升温到室温。

16.权利要求11的方法，其中所述脱去所述保护基团和所述接触连续进行。

17.权利要求16的方法，其中所述脱去所述保护基团在酸性条件下进行。

18.权利要求15的方法，其中所述第一种酸选自马来酸、甲磺酸和草酸。

19.权利要求11的方法，其中所述脱去和所述接触同时进行而不用分离所述轭合物的所述游离碱形式。

20.权利要求19的方法，其中所述第一种酸选自苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸和甲苯磺酸。

21.权利要求20的方法，所述方法还包括：在所述接触之后，

加入反溶剂，因此使所述化学轭合物析出。

22.权利要求20的方法，其中所述脱去和所述接触在溶剂的存在下进行，选择所述溶剂使得所述第一种酸和所述N-保护的化学轭合物在其中可溶，并且所述化学轭合物从其中析出。

23.权利要求11-22中任一项的方法，其中所述化学轭合物的纯度等于或大于97％。

24.一种化学轭合物，所述轭合物包含与γ-氨基丁酸残基共价连接的奋乃静残基，而所述γ-氨基丁酸残基的氨基为其甲磺酸加成盐形式。