CN101245045A

CN101245045A - 一种吲哚-4-甲醛的合成方法

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Publication number: CN101245045A
Application number: CNA2008100244778A
Authority: CN
Inventors: 葛裕华; 杨燕美
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2008-03-25
Filing date: 2008-03-25
Publication date: 2008-08-20

Abstract

一种吲哚－4－甲醛的合成方法，解决了环境污染大的问题，避免了硝基化合物高温下***危险。该工艺通过如下过程实现：a.以2－甲基－3－硝基苯甲酸甲酯为原料，经过硼氢化钠还原得2－甲基－3－硝基苯甲醇，b.2－甲基－3－硝基苯甲醇经氧化催化剂制得2－甲基－3－硝基苯甲醛，c.用乙二醇保护2－甲基－3－硝基苯甲醛的醛基，d.经N，N－二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMFDMA缩合、Raney Ni－水合肼还原环化并水解一步进行反应合成吲哚－4－甲醛产品。该方法是一种很有前途的合成吲哚－4－甲醛产品的方法，具有较高的工业应用价值。

Description

一种吲哚-4-甲醛的合成方法

技术领域

本发明属于精细化工产品的合成工艺领域，特别涉及一种以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为起始原料的吲哚-4-甲醛合成新工艺。

背景技术

吲哚-4-甲醛化合物是一类重要的医药、农药、香料和有机化工中间体，随着其应用研究的进展，由其衍生出许多重要的医药、农药、染料、香料已成为目前国内外热点的杂环类精细化工中间体，市场需求非常迅速，发展前景广阔。关于其应用研究一直持久不衰，新的应用领域仍在不断的被开发出来，由于我国在这一方面研究的相对较少，对吲哚-4-甲醛系列化合物的研究和制备已大大落后于一些发达国家，因此对吲哚-4-甲醛系列化合物的研究有着重要的意义。

目前，国内外合成吲哚-4-甲醛及其衍生物主要有以下几种方法：

(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，经L-B法先合成吲哚-4-甲酸甲酯，再用异丁氧基氢化铝或者氢化铝锂还原得4-羟甲基吲哚，最后用活性MnO2或高锰酸钾氧化得到吲哚-4-甲醛；

(2)以2-甲基-3-硝基苯腈为原料，同样用L-B法先合成4-氰基吲哚，再氢化还原得吲哚-4-甲醛；

(3)以4氧代-4，5，6，7-四氢吲哚为原料经加氢、脱氢、碱化制得吲哚-4-甲醛。

方法(1)用异丁基氢化铝还原要求在-70℃下操作，且需无水，加之需要锰盐氧化，难实现工业化；方法(2)反应原料很难得到，也难以工业化；方法(3)过程复杂，成本较高，也难实现工业化生产规模。另外还有其它的合成吲哚4-甲醛的报道，均难以实现工业化规模的生产。

发明内容

技术问题：本发明旨在提供一种操作过程简便，对合成条件无特殊要求，适合工业化生产的吲哚-4-甲醛的合成工艺。

技术方案：本发明的技术解决方案可依如下方式实现：

a.以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯为原料，经过硼氢化钠还原得2-甲基-3-硝基苯甲醇，

b.2-甲基-3-硝基苯甲醇经氧化催化剂制得2-甲基-3-硝基苯甲醛，

c.用乙二醇保护2-甲基-3-硝基苯甲醛的醛基，

d.经N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMFDMA缩合、Raney Ni-水合肼还原环化并水解一步进行反应合成吲哚-4-甲醛产品。

所述催化剂为2-甲基-3-硝基苯甲醇用量的0.1～3％。所述氧化催化剂为铝镍合金加双氧水，铝镍合金与双氧水的质量比为1∶300～500。

本发明吲哚-4-甲醛合成路线为：

本发明的创新点：

(1)拥有新型的苯甲醛氧化催化剂制备方法；

(2)在缩合过程中使用了缩合稳定剂，从而避免了硝基化合物高温下***的危险；

(3)还原环化并水解一步进行，使得整个过程均为水溶剂，不涉及有机溶剂。

1)氧化催化剂的发现

从2-甲基-3-硝基苯甲醇氧化制备苯甲醇，传统工艺是使用活性γ-二氧化锰进行氧化，而锰盐已经是国际上较少使用的污染物之一。我们使用催化剂量的铝镍合金加双氧水低温温和氧化即可以较高产率得到2-甲基-3-硝基苯甲醛原料。

2)缩合稳定剂的使用

乙二醇保护醛基后经与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDMA)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中缩合得到的缩合物中间体，在提纯过程中，牵涉到减压脱除溶剂的过程。由于该缩合物中间体结构中含有硝基甲苯类结构，也就是TNT类似的结构单元，一旦操作不当，极易发生***危险。而我们在提纯过程中，加入了一种缩合稳定剂，使得工业操作变得简单和易操作，能够高质量地获得缩合物中间体。

3)无有机溶剂一步环化并水解过程

使用拉尼镍催化及水合肼无有机溶剂一步环化并水解过程，使得整个工业过程更加环境友好，不但节约了有机溶剂的使用，也可以高产量地获得吲哚-4-甲醛产品。

有益效果：本发明与已有技术比较具有如下有点：

1)本发明提供的吲哚-4-甲醛合成工艺，环境友好，适合工业化生产。

2)本发明得到的吲哚-4-甲醛为浅黄色至浅棕色粉末，纯度≥98.0％。

3)本发明得到的吲哚-4-甲醛灼烧残渣≤0.5％。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

1、2-甲基-3-硝基苯甲醇1的合成

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的1000mL三口瓶上加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯39.0(0.2mol)，叔丁醇600mL和NaBH₄19.0(0.5mol)，加热至回流，滴加甲醇150mL，滴毕，继续回流反应1h。混合物冷却至室温后加适量水，减压蒸除溶剂，向残余物中加入水和氯仿，分出有机层，无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂，冷却，固化得黄色固体1 30.7g，产率91.9％，m.p.69℃～71℃。

2、2-甲基-3-硝基苯甲醛2的合成

在装有机械搅拌器、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500mL三口瓶中加入掺杂有钴的镍合金粉0.2g和H₂O₂ 80mL，搅拌下加入含120g(120mmol)的乙醇溶液130mL，0.05MPa空气室温鼓泡反应7-8h后，加入甲苯100mL×2次萃取。合并萃取液并加活性碳2g回流0.5h，滤去活性碳，滤液减压蒸除溶剂，冷却固化，经乙醇/水重结晶得类白色固体2 14g，产率71.1％，m.p.54℃～56℃。

3、醛基的保护3

在装有分水器的250mL烧瓶中加入2 14g(85mmol)，甲苯100mL及对甲苯磺酸0.5g，加热回流反应6h，待分水器中分出大约2mL水时停止反应。冷却反应液并分别用饱和Na₂CO₃溶液和水洗涤，分出甲苯层，用无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸去部分甲苯后冷却结晶的浅黄色固体3 15g，收率85.7％，m.p.62℃～64℃。

4、吲哚-4-甲醛4的合成

在安装有缩合反应装置的250mL三口瓶中加入3 14g(67mmol)，DMFDMA16g(130mmol)，DMF80mL，六氢吡啶8.5g(100mmol)，通N₂保护，加热至130℃～140℃反应5h。反应完毕后冷却到室温，加入含缩合稳定剂的40％水溶液，搅拌0.5h后，过滤得白色粉状物质。直接将该固体加入到80ml水中，2.5g RaneyNi，加热至45℃～50℃时滴加80％水合肼40g(控制反应温度在50℃～55℃)，滴毕，继续在此温度反应2h～3h后加5g活性碳回流0.5h，滤去Raney Ni和活性碳，滤液直接减压蒸去水(温度不高于50℃)，得黄色固体42.5g，含量98％以上，收率25.8％，m.p.140℃～142℃。¹H-NMR(DMSO-d6)：δ＝7.10-7.79(m，5H)，10.19(d，1H)，11.62(s，1H)

液相色谱的测试条件如下：

取本品适量，加流动相制成每1ml中含2mg的溶液，照高效液相色谱法试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，[乙腈∶水＝55∶45]为流动相，检测波长为210nm，进样量为20μl检测含量。

本发明的保护范围将不仅局限于上述具体实施方式，任何以2-甲基-3-硝基苯甲醇经空气氧化合成2-甲基-3-硝基苯甲醛；加入缩合稳定剂使缩合物直接析出；并且低温脱水获得吲哚-4-甲醛的合成工艺均应认定落入本发明的保护范围之内。

本发明制得的吲哚-4-甲醛样品液相色谱分析结果如下：

Claims

1.一种吲哚-4-甲醛的合成方法，其特征在于该合成方法为：

c.用乙二醇保护2-甲基-3-硝基苯甲醛的醛基，

2、根据权利要求1所述的吲哚-4-甲醛的合成方法，其特征在于：所述催化剂为2-甲基-3-硝基苯甲醇用量的0.1～3％。

3、根据权利要求2所述的吲哚-4-甲醛的合成方法，其特征在于：所述氧化催化剂为铝镍合金加双氧水，铝镍合金与双氧水的质量比为1∶300～500。