CN101239058B - 原花青素类化合物用于制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品 - Google Patents
原花青素类化合物用于制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及原花青素类化合物在制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品中的应用。本发明的应用为原花青素类化合物开拓了新的应用领域,同时也为制备有效防治幽门螺杆菌感染引起的急、慢性胃炎,保护胃黏膜、改善胃炎症状,且不会产生耐药性、副作用小的药物和保健食品提供了新方向。
Description
技术领域
本发明涉及原花青素类化合物的医药用途,尤其涉及用于制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品中的应用。
背景技术
1983年Warren和Marshall发现了幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp),并因此获得诺贝尔医学或生理学奖。现已证实,Hp是引起慢性胃炎和消化性溃疡的主要病因,与胃癌的发生也密切相关。世界卫生组织已于上世纪九十年代将Hp列为I级致癌原。我国Hp感染率高达60%,属世界上高感染地区。研究证明,Hp相关性胃炎治疗的关键在于根除胃内Hp。
目前临床上常用的Hp根除方法主要是药物治疗,由制酸剂加两种抗菌药物组成。作用机制是利用抗菌药物的杀菌作用,通过抑制细菌蛋白质合成等机制将细菌杀灭。这些药物治疗虽可获得一定的疗效,但不能预防Hp感染及其引起的胃炎,而且治疗上也存在很大的弊端,如药物副作用较大、患者依从性差、特别是耐药菌株出现及治疗后复发等。尤其值得说明的是,随着抗菌药物的普遍使用甚至是滥用,原发或继发耐药性Hp菌株的发生率正逐年上升,例如上海市Hp对甲硝唑的耐药率由1995年的30%上升至1999年的70%。目前耐药菌株的出现是临床根除Hp失败最主要的原因之一。
原花青素(Proanthocyanidins,PACs)是植物王国中广泛存在的一大类多酚化合物的总称,起初统归于缩合鞣质或黄烷醇类,随着分离鉴定技术的提高和对此类物质的深入研究,现已成为独树一帜的一大类物质,并称之为原花青素。原花青素(PACs)是以黄烷-3-醇类化合物(flavan-3-ols)或黄烷-3,4-二醇类化合物为单体通过C-C键和C-O酯键连接成的寡聚体或多聚体,也称缩合鞣质。其中,最常见的单体如:儿茶素、表儿茶素、没食子酰儿茶素、没食子酰表儿茶素和阿福豆素等。聚合度可为二聚体、三聚体、直至十聚体以上。黄烷醇单体之间主要通过B型键合(B-type linkage)[C4-C8(式I),和C4-C6(式II)],和A型键合(A-type linkage)[C4-C8和C2-O-C7(式III)]的方式连接聚合。原花青素(PACs)已被证实具有多种生物学功能,如抗黏附性、抗氧化性、抗肿瘤性等,具有广阔的应用前景。但尚未有报道将原花青素类化合物用于防治幽门螺杆菌引起的胃炎。
原花青素类化合物广泛存在于天然植物中,如葡萄、沙棘、松树皮、黑加仑、可可豆、草莓、银杏、花生、山楂及越橘类植物(如蔓越莓、蓝莓、红豆越橘等)中。目前已有文献和专利报道从天然植物中分离提取原花青素的多种方法,其中主要针对我国产量较高的植物,如葡萄、松树皮和越橘类植物等(如吕丽爽,葡萄籽中低聚原花青素工艺初探,食品工艺科技,2002,(23):17;张驰,徐晓云,潘思轶,沙棘果原花青素的分离纯化研究,食品科学,2005,(26):183-185;于文利,赵亚平,从松树皮中提取低聚原花青素的方法,发明专利公开号:CN 1613854A;Howell AB,Reed JD,Krueger CG,et al.Phytochemistry,2005(66):2281)。
随着对原花青素类化合物研究的深入,这类化合物也可由化学合成法和生物合成法合成(如Akiko Saito,et al.Tetrahedron,2002(58):7829;Helen A,et al.Phytochemistry,1985(24):333)。
发明内容
本发明的目的是公开原花青素类化合物的一种新用途,即在制备防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品中的新应用。
本发明中,所述的原花青素类化合物(Proanthocyanidins,PACs),也称缩合鞣质,是以黄烷-3-醇类化合物(flavan-3-ols)或黄烷-3,4-二醇类化合物为单体通过C-C键和C-O酯键连接成的寡聚体或多聚体。其中,最常见的单体如:儿茶素、表儿茶素、没食子酰儿茶素、没食子酰表儿茶素和阿福豆素等。聚合度可为二聚体、三聚体、直至十聚体以上。黄烷醇单体之间主要通过B型键合(B-type linkage)[C4-C8(式I),和C4-C6(式II)],和A型键合(A-type linkage)[C4-C8和C2-O-C7(式III)]的方式连接聚合。
式I
式II 式III
本发明中,所述的原花青素类化合物可从天然植物中分离提取,如葡萄、沙棘、松树皮、黑加仑、可可豆、草莓、银杏、花生、山楂及越橘类植物(如蔓越莓、蓝莓、红豆越橘等)。具体提取方法可参见已有文献和专利报道(如吕丽爽,葡萄籽中低聚原花青素工艺初探,食品工艺科技,2002,(23):17;张驰,徐晓云,潘思轶,沙棘果原花青素的分离纯化研究,食品科学,2005,(26):183-185;于文利,赵亚平,从松树皮中提取低聚原花青素的方法,发明专利公开号:CN 1613854A)。
本发明中,所述的原花青素类化合物也可由化学合成法和生物合成法合成,具体合成方法参见现有文献,如Akiko Saito,et al.Tetrahedron,2002(58):7829;Helen A,et al.Phytochemistry,1985(24):333等等。
本发明中,所述的原花青素类化合物尤其优选越橘类植物中所含的原花青素类化合物,其中更优选蔓越莓果中所含的原花青素类化合物。该类原花青素类化合物主要为:如式Ⅳ所示的黄烷醇的寡聚体和多聚体,聚合方式主要为前述的B型键合(B-type linkage)[C4-C8(式I),和C4-C6(式II)],和A型键合(A-type linkage)[C4-C8和C2-O-C7(式III)],聚合度主要为包含2~10个单体。
式Ⅳ
其中,R1=OH,R2=H,R3=H,R4=OH(儿茶素);或R1=OH,R2=H,R3=OH,R4=H(表儿茶素);或R1=OH,R2=OH,R3=H,R4=OH(没食子酰儿茶素);或R1=OH,R2=OH,R3=OH,R4=H(没食子酰表儿茶素)。
从蔓越莓果中分离提取该类原花青素类化合物的具体方法,可参见文献Howell AB,Reed JD,Krueger CG,et al.Phytochemistry,2005(66):2281。由其他方法,如化学合成法和生物合成法,制得的该类原花青素类化合物,或有效成分为该类原花青素类化合物的其他提取物,同样具有显著的防治幽门螺杆菌相关性胃炎的药理效果。
本发明中,所述的原花青素类化合物还较佳的选自葡萄中所含的原花青素类化合物,其主要为由儿茶素和/或表儿茶素单体之间通过B型键合方式聚合而成的二聚体、三聚体、四聚体、五聚体和六聚体等。
本发明通过实验证明,原花青素类化合物具有有效防治幽门螺杆菌感染引起的急、慢性胃炎,保护胃黏膜、改善胃炎症状的药理效果,且其制得的药物或保健食品不会产生耐药性、副作用小。其中,以越橘类植物(如蔓越莓)中所含的原花青素类化合物药理效果最为突出(参见实施例)。
本发明中,所述的原花青素类化合物可用于制备药剂学和食品学上任何剂型的药物及保健食品,如口服液、片剂、胶囊剂、冲剂、颗粒剂、丸剂、散剂、袋泡茶、饮料类等口服形式的剂型和注射剂型。在制备过程中,可向产品中加入必要的辅料、赋形剂和添加剂等。
本发明的积极进步效果在于:本发明为原花青素类化合物发掘了新的医疗用途,开拓了一个新的应用领域。本发明通过实验证明了原花青素类化合物制成的药物具有显著的治疗和预防幽门螺杆菌相关性胃炎的药理效果。原花青素类化合物原料来源丰富,价廉,制备工艺简单,可制成药剂学和食品学上任何剂型的药物及保健食品,易于规模化生产,具有广大的市场前景。
附图说明
图1为经蔓越莓原花青素0.4mg治疗后4周的胃黏膜(H&E染色)400倍放大的病理组织图。
图2为感染对照组未经治疗的胃黏膜(Giemsa染色)400倍放大的病理组织图,与图1相比,该图中胃黏膜明显变薄。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1蔓越莓中提取原花青素及药物制备
1.原料处理:
将200克蔓越莓果在50ml溶剂中4℃研磨5分钟(溶剂为:体积百分比70%丙酮,体积百分比30%甲醇,0.1g/100ml柠檬酸),离心后取上清液,将果肉除去,再将溶剂蒸干,将提取物溶于水,制得蔓越莓提取液。
2.溶剂脱脂:
在蔓越莓提取液中加等体积石油醚进行脱脂处理,重复一次,每次3小时。将脱脂后的蔓越莓提取液减压蒸发干燥,得蔓越莓提取物。
3.Sephadex LH-20凝胶柱层析分离提纯:
将LH-20柱(购自Pharmacia公司)用50%乙醇水溶液平衡过夜;将蔓越莓提取物溶于50%乙醇水溶液,旋涡震荡后立即上样(10克LH-20凝胶,柱体积为40ml);用50%乙醇水溶液洗柱,流速为2.5ml/min,直到流出的洗涤液变无色,弃洗涤液;然后用8倍柱体积的70%的丙酮水溶液洗脱,收集洗脱液;用旋转蒸发仪35℃蒸干溶剂,冻干得到棕红色粉末。其中原花青素含量达80%。200克原果分离得到约95mg原花青素。经MALDI-TOF MS(基质辅助激光解析电离飞行时间质谱)和DI/ESI MS(电喷雾电离质谱)分析,该产物为聚合度2-10的聚合物混合物,单体为儿茶素、表儿茶素、没食子酰儿茶素和没食子酰表儿茶素,聚合方式包括B型和A型键合。
4.药物制备:
取原花青素PACs 0.1mg、0.2mg和0.4mg分别溶解于0.5ml的双蒸水中,制得浓度为0.1mg/0.5ml、0.2mg/0.5ml和0.4mg/0.5ml的原花青素口服液,备用。
实施例2小鼠幽门螺杆菌感染相关性胃炎治疗和预防实验
一.材料和方法:
1.菌株和培养:
本发明所用的Hp菌株为悉尼株(Sydney Strain,SS1)。经液体培养扩增,5000rpm,10min离心收集细菌。将菌体悬于改良布氏肉汤中,利用分光光度计测定菌液浓度,当OD660=1时,细菌浓度为108/ml。将菌液浓度调至2×108/ml,用于接种小鼠。
2.动物:
实验动物为无特殊病原菌(S.P.F)级C57BL/6小鼠,6~8周龄,18~20g,委托中科院上海实验动物中心饲养。
3.治疗实验
将小鼠分为6组,经口灌胃1×108CFU Hp,隔日1次,共3次。最后1次灌胃后2周从各组中分别随机处死1只小鼠,观察Hp感染情况。然后,除第1组作感染对照组外,其它2~6组依次分别按下列方法治疗:经口灌胃给予0.1mg/0.5ml、0.2mg/0.5ml和0.4mg/0.5ml的原花青素口服液,1日1次,共30天;体积百分比17%蔓越莓汁(上海华珠生物科技有限公司制)0.5ml,1日1次,共30天;三联疗法(阿莫西林50mg/kg,甲硝唑22.5mg/kg和枸橼酸铋6.15mg/kg),1日1次,共14天。各种处理后的24h和4周后分别处死小鼠,观察Hp感染情况。
4.预防实验
将小鼠分为6组,除第1组作感染对照组外,其它2~6组依次分别按下列方法作预防:经口灌胃分别给予0.1mg/0.5ml、0.2mg/0.5ml和0.4mg/0.5ml的原花青素口服液,一日一次,共46天;体积百分比17%蔓越莓汁(上海华珠生物科技有限公司制)0.5ml,一日一次,共46天;三联疗法(阿莫西林50mg/kg,甲硝唑22.5mg/kg和枸橼酸铋6.15mg/kg),1日1次,共14天(第32-46天)。第42、44和46天给予Hp攻击。细菌攻击后2周(第61天)处死小鼠鉴定Hp感染情况。
5.Hp感染的检测:
将实验鼠胃沿大弯纵向切开,纵向切成同样大小的3份,1份直接行半定量尿素酶试验,1份放入无菌生理盐水中,用于细菌培养,1份置于10%***中固定,用于病理组织学(Giemsa和H&E染色)检测。
半定量尿素酶试验:将其中1份胃黏膜放入500μl尿素酶检测试剂(50g尿素,0.3g酚蓝,加0.1%磷酸二氢钾溶液1000ml,pH值5.0)中,室温放置5小时后,在630nm波长处检测其吸光度(OD)值。该值与Hp感染量成正相关,因此此结果可定量反映出胃黏膜Hp的感染量。在Hp未被完全清除的情况下也可显示出防治效果。培养:将1份胃黏膜黏膜面朝下,均匀涂布于血琼脂平板上,37℃微氧环境中培养5-7天,经涂片革兰氏染色、尿素酶、触酶、氧化酶试验确定是否为Hp。
6.判断标准
当下列3点全符合为Hp阴性。(1)尿素酶试验:OD630nm<未感染小鼠OD630nm的均数(mean)+2倍标准差(SD);(2)培养阴性;(3)组织学检查未见细菌。
对Hp的治疗效果以清除率(即治疗后24h Hp阴性的百分比)、根除率(即治疗后4周Hp阴性的百分比)及半定量尿素酶试验结果(OD630nm)来综合评价。预防效果以预防率和半定量尿素酶试验结果(OD630nm)来综合评价。
胃体和胃窦黏膜炎症根据炎症细胞数量与浸润程度分为轻、中、重度,同时测量胃窦黏膜厚度,综合评判炎症程度。
二.结果
1.治疗24h后小鼠Hp感染情况如表1所示。
表1治疗后24h小鼠感染情况
注:a p<0.05(双尾Fisher’s精确概率检验)
b p<0.01((双尾Fisher’s精确概率检验)
*p<0.05(方差分析)
**p<0.01(方差分析)
2.治疗4周后小鼠Hp感染与胃炎情况如表2所示。
表2治疗后4周小鼠感染情况
注:a p<0.05(双尾Fisher’s精确概率检验)
b p<0.01(双尾Fisher’s精确概率检验)
*p<0.05(方差分析)
**p<0.01(方差分析)
3.预防实验结果如表3所示。
表3.预防小鼠感染情况
注:a p<0.05(双尾Fisher’s精确概率检验)
b p<0.01(双尾Fisher’s精确概率检验)
*p<0.05(方差分析)
**p<0.01(方差分析)
4.小鼠胃黏膜炎症情况。
1)所有小鼠的胃黏膜炎症程度都不重,为轻一中度炎症,总体来说,治疗组和预防组小鼠的炎症程度较感染对照组轻。
2)胃黏膜炎症主要发生在胃窦部或腺胃起始部或窦体交界处。胃黏膜固有层(黏膜深层较明显)和黏膜下层见程度不等的单核细胞浸润,部分小鼠胃黏膜见中性粒细胞浸润。
3)胃窦黏膜未见明显萎缩(腺体排列紧密,间质未见纤维组织增生),与正常小鼠胃窦黏膜相比,感染对照组小鼠胃窦黏膜厚度明显变薄(见图1);治疗后4周第5组小鼠胃窦黏膜则接近正常黏膜(见表2,图2),其余治疗组厚薄不均。预防实验和治疗后24小时的小鼠由于感染时间较短,炎症程度较轻,与相同感染时间的对照小鼠相比,胃窦黏膜厚度无显著差异。
4)所有小鼠黏膜均未见肠化发生。
由以上结果表明,原花青素,和以原花青素为有效成分的蔓越莓汁对幽门螺杆菌相关性胃炎的治疗和预防都有显著效果。随着原花青素剂量的增加,根除幽门螺杆菌和抗炎作用也增加,具有剂量依赖效应。从上述结果中可以看出,原花青素(0.4mg/日)治疗一个月后可获得90%的清除率和80%的根除率,治疗后4周黏膜炎症程度也显著减轻,与三联疗法相似。但是,三联疗法仅有治疗效果,而无预防的作用。本专利中的动物模型感染的幽门螺杆菌是抗菌药物敏感菌株,因此用三联疗法可以获得显著疗效,而实际在人群中幽门螺杆菌对抗菌药物的耐药率很高,且呈逐年上升的趋势,因此临床治疗中并不能取得这么好的效果(Mégraud F,H.pylori antibiotic resistance:prevalence,importance,andadvances in testing.Gut.2004;53;1374-1384)。原花青素为天然植物提取物,无毒副作用。而且不会产生耐药性。因此,与目前药物治疗相比,具有显著优势。
实施例3胶囊制剂
蔓越莓果1kg,按照前述方法提取原花青素,将分离提取得到的原花青素冷冻干燥,粉碎成细粉,加入适量辅料(如淀粉、糊精),混匀,装入45-50个胶囊中制成。
实施例4颗粒制剂
蔓越莓果1kg,按照前述方法提取原花青素,将分离提取得到的原花青素冷冻干燥,粉碎成细粉,加入适量辅料(如淀粉、糊精),经充分搅拌混匀后,加入适量乙醇润湿后制粒,经60℃以下烘箱内干燥,将颗粒分袋包装。
实施例5片剂
蔓越莓果1kg,按照前述方法提取原花青素,将分离提取得到的原花青素冷冻干燥,粉碎成细粉,加入适量辅料(如淀粉、糊精),经充分搅拌混匀后,加入适量乙醇润湿后制粒,经60℃以下烘箱内干燥,压制成不同大小规格的片剂。实施例6口服液制剂
直接将蔓越莓浓缩汁(50或65Brix,购于美国Ocean Spray)加适量水和蔗糖,配制成不同浓度,装入瓶中,制成口服液制剂。
Claims (1)
1.原花青素类化合物在制备预防幽门螺杆菌相关性胃炎的药物和保健食品中的应用;所述的原花青素类化合物由下列方法制得:
(1)原料处理:将每200克蔓越莓果在50ml溶剂中4℃研磨5分钟,所述溶剂为:体积百分比70%丙酮,体积百分比30%甲醇,0.1g/100ml柠檬酸;离心后取上清液,将果肉除去,再将溶剂蒸干,将提取物溶于水,制得蔓越莓提取液;
(2)溶剂脱脂:在蔓越莓提取液中加等体积石油醚进行脱脂处理,重复一次,每次3小时;将脱脂后的蔓越莓提取液减压蒸发干燥,得蔓越莓提取物;
(3)Sephadex LH-20凝胶柱层析分离提纯:将LH-20柱用50%乙醇水溶液平衡过夜;将蔓越莓提取物溶于50%乙醇水溶液,旋涡震荡后立即上样,其中LH-20凝胶为10克,柱体积为40ml;用50%乙醇水溶液洗柱,流速为2.5ml/min,直到流出的洗涤液变无色,弃洗涤液;然后用8倍柱体积的70%的丙酮水溶液洗脱,收集洗脱液;用旋转蒸发仪35℃蒸干溶剂,冻干得到棕红色粉末,即可。
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史彤,萧树东.小鼠模型中蔓越莓汁防治幽门螺杆菌感染的实验研究.胃肠病学8 5.2003,8(5),265-268. |
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