CN101223158A - N-二羟基烷基取代2-氧代咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)表示的化合物。该化合物作为痛敏肽受体拮抗剂起作用，作为例如麻醉性镇痛药耐药性逆转剂、麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂、镇痛作用增强剂、减肥药或食欲调节剂、学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药、发育期认知机能改善药、精神***症治疗药、退行性神经变性疾病治疗药、抗抑郁药或情感调节药、尿崩症治疗药或预防药、多尿症治疗药或预防药、低血压治疗药等有用。式中，R表示被两个羟基取代的碳原子数1～6的烷基，Cy表示根据情况可具有取代基的碳原子数6～10的2或3环式的脂肪族碳环基。

Description

N-二羟基烷基取代2-氧代咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1(阿片受体样1(Opioid receptor like-1受体))结合作用的物质。
抑制痛敏肽向痛敏肽受体结合的化合物作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以***为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以***为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等有用。
背景技术
痛敏肽(与orphanin FQ为同一物质)为由具有与阿片肽类似的结构的17个氨基酸单元构成的肽。痛敏肽具有对侵害刺激的反应性的增强活性、食欲增进活性、降低空间学习能力的活性、对经典的阿片激动剂的镇痛作用的拮抗作用、多巴胺释放抑制作用、水利尿作用、血管扩张作用、全身血压降低作用等，一样被认为在脑内介由痛敏肽受体ORL1参与疼痛和食欲的调节或记忆学习等[参考Natrue，377卷，532页(1995)；Society for Neuroscience，22卷，455页(1996)；NeuroReport，8卷，423页(1997年)；Eur.J.Neuroscience，9卷，194页，(1997)；Neuroscience，75卷，1页，(1996)；ibid.，333页(1996)；Life Science，60卷，PL15页(1997)；ibid.，PL141页(1997)；Proceedings for Nationalacademy of sciences，94卷，14858页(1997)]。
另外，对于痛敏肽受体的ORL1表达被抑制的基因敲除小鼠，已知***耐受减弱或记忆学习能力提高[参考Neuroscience Letters，237卷，136页(1997)；Nature，394卷，577页(1998)]。
还有报告指出痛敏肽自身可以改善***停药时出现的戒断症状样的症状，以及非肽性的痛敏肽受体激动剂可以改善***耐受、依赖、戒断综合症样的症状[参考Psychopharmacology，151卷，344-350页(2000)；Journal of Neuroscience，20卷，7640页(2000)]。
另一方面，痛敏肽前体蛋白的缺损小鼠显示出焦虑样作用和对于应激的反应变化[参考Proceedings for National academy of sciences，96卷，10444页(1999)]。
因此，特异性抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合的物质作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以***为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以***为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等有用。
国际公报WO98/54168号和J.Med.Chem.1999年，5061-5063页公开了具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合作用的化合物，特别公开了式(A)
Figure S2006800256149D00021
表示的化合物(以下称为“化合物A”)是优秀的具有选择性抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合作用的化合物。
国际公报WO98/54168号
J.Med.Chem.1999年，5061-5063页
发明内容
作为具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1结合作用的化合物，发明人对于类似化合物A结构的化合物进行了研究，发现具有特定的碳原子数为2或3环式的脂肪族碳环基代替环辛基、且氮原子上具有二羟基烷基取代基的化合物，具有不仅选择性地抑制痛敏肽向痛敏肽受体ORL1的结合、且在生物体内的代谢特性优异这一平衡性优良的活性，成为应用于人时特别优异的化合物，基于该发现完成了本发明。
即，本发明提供(1)式(I)表示的2-氧代咪唑衍生物或其可药用盐，
Figure S2006800256149D00031
[式中，R表示被两个羟基取代的碳原子数1～6的烷基，Cy表示根据情况可被取代基取代的碳原子数6～10的2或3环式的脂肪族碳环基]。
本发明提供(2)含有可药用添加剂、和(1)记载的化合物或其可药用盐的药物组合物，和
(3)用于作为包含配合有(1)记载的化合物或其可药用盐、和可药用添加剂的下述药物的药剂的制备方法：镇痛药，麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病中的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，多动症和学习障碍中的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药。
具体实施方式
下面对于本发明的化合物结合具体例子进行详细说明。
式(I)中，R表示具有两个羟基的碳原子数1～6的烷基，具体可列举出2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、2，3-二羟基丙基、2，3-二羟基-2-甲基丙基、2，3-二羟基丁基、2，4-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基、2，3-二羟基-1-甲基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)丙基、3-羟基-1-(羟基甲基)丙基、3-羟基-2-(羟基甲基)丙基、2，3-二羟基戊基、2，4-二羟基戊基、2，5-二羟基戊基、3，4-二羟基戊基、3，5-二羟基戊基、4，5-二羟基戊基、2，3-二羟基-1-甲基丁基、2，4-二羟基-1-甲基丁基、3，4-二羟基-1-甲基丁基、2-羟基-1-(羟基甲基)丁基、3-羟基-1-(羟基甲基)丁基、4-羟基-1-(羟基甲基)丁基、2，3-二羟基-2-甲基丁基、2，4-二羟基-2-甲基丁基、3，4-二羟基-2-甲基丁基、2-羟基-2-(羟基甲基)丁基、3-羟基-2-(羟基甲基)丁基、4-羟基-2-(羟基甲基)丁基、2，3-二羟基-3-甲基丁基、2，4-二羟基-3-甲基丁基、3，4-二羟基-3-甲基丁基、4-羟基-3-(羟基甲基)丁基、2，3-二羟基-1，1-二甲基丁基、2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基丙基、3-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基丙基、1，1-二(羟基甲基)丙基、2，3-二羟基-1，2-二甲基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2，3-二羟基-1-乙基丙基、2-羟基-1-(2-羟基乙基)丙基、2-羟基-1-(1-羟基乙基)丙基、3-羟基-1-(2-羟基乙基)丙基、2，3-二羟基己基、2，4-二羟基己基、2，5-二羟基己基、2，6-二羟基己基、3，4-二羟基己基、3，5-二羟基己基、3，6-二羟基己基、4，5-二羟基己基、4，6-二羟基己基等，特别优选2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、2，3-二羟基-2-甲基丙基等。
Cy表示根据情况可具有羟基的碳原子数6～10的2或3环式脂肪族碳环基。
“根据情况可具有羟基的碳原子数6～10的2或3环式脂肪族碳环基”中的“取代基”，可列举出例如，氟原子、氯原子等卤素；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基等碳原子数1～6的烷基等，优选碳原子数1～4的烷基。
“碳原子数6～10的2或3环式脂肪族碳环基”表示为饱和的脂肪族碳环基、且2或3环式的环式基，可列举出例如，螺[2.5]辛-4-基、螺[2.5]辛-5-基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-5-基、螺[3.5]壬-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-6-基、螺[4.5]癸-7-基、螺[4.5]癸-8-基、双环[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛-2-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-3-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-5-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-6-基等。
Cy具体可列举出螺[2.5]辛-4-基、[2.5]辛-5-基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-5-基、螺[3.5]壬-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-6-基、螺[4.5]癸-7-基、螺[4.5]癸-8-基、双环[2.2.1]庚-2-基、3，3-二甲基双环[2.2.2]庚-2-基、3，3-二甲基双环[2.2.2]庚-5-基、3，3-二甲基双环[2.2.2]庚-6-基、双环[2.2.2]辛-2-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-3-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-5-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-6-基等，优选螺[4.5]癸-6-基、螺[2.5]辛-4-基、螺[3.5]壬-5-基、3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基、1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-3-基等。
本发明中，2-氧代咪唑衍生物中，1位氮原子上具有二羟基烷基，Cy采用根据情况可具有取代基的碳原子数6～10的2或3环式脂肪族碳环基，由此可提供具有痛敏肽受体拮抗作用优异、且代谢稳定性也优异这一平衡性优良的生理活性的化合物。
式(I)表示的化合物具体优选：
1)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
2)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6S)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
3)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
4)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6S)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
5)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
6)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[3.5]壬-5-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
7)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(5S)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
8)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(5R)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
9)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(5S)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
10)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(5R)-螺[3.5]壬-5-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
11)1-(2，3-二羟基丙基)-3-{1-[(3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
12)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1S，2S，4R)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
13)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1S，2R，4R)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
14)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1R，2R，4S)-3，3-二甲基双环[2.2.11庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
15)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1R，2S，4S)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
16)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1S，2S，4R)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
17)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1S，2R，4R)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
18)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1R，2R，4S)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
19)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-(1-{[(1R，2S，4S)-3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基]甲基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
20)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
21)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
22)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
23)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
24)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
25)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
26)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
27)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3R，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
28)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1S，3R，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
29)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1S，3S，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
30)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
31)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3R，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
32)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1S，3R，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
33)1-[(2S)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1S，3S，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
34)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
35)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
36)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
37)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
38)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1R，3S，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
39)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1R，3R，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
40)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1S，3R，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
41)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1S，3S，4R)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
42)1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
43)1-[(2R)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
44)1-[(2R)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
45)1-[(2S)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
46)1-[(2S)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4R)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
优选1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
1-[(2S或2R)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮等。
式(I)表示的化合物的制备方法
式(I)表示的化合物可通过以下制备方法制备，还可根据WO98/54168号记载的方法制备。
制备方法1
制备方法1是以已知化合物1，3-二氢-1-(4-哌啶基)-2H-苯并咪唑-2-酮为原料，经过3阶段或4阶段工序制得式(I)表示的化合物。
反应式1
Figure S2006800256149D00091
[式中，RP表示具有被保护的两个羟基的低级烷基，L表示离去基，Cy*表示光学活性的Cy，Cy和R同上面相同。]
在有机溶剂中，还原剂的存在下使式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物进行还原性烷基化反应，得到式(IV)表示的化合物。
式(II)表示的化合物和式(III)表示的化合物的使用量通常为二者等摩尔或者任何一方稍微过量的摩尔量。
还原剂可列举出氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二氰基硼氢化锌、二氰基硼氢化镍等。
还原剂的使用量可列举出相对于式(II)表示的化合物1摩尔为1摩尔一过量摩尔，优选1～5摩尔。
反应通常在有机溶剂中进行，可列举出，例如甲醇、乙醇、丙醇等醇类；二乙基醚、四氢呋喃(以下称为“THF”)、二烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃类；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳香烃类；二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、乙腈、六甲基磷酰三胺等非质子性机型溶剂、或其混合溶剂等。
反应温度通常可列举-20℃～100℃，优选0℃～室温，反应时间通常为5～7天，优选1小时～6小时。
应说明的是，式(III)表示的化合物例如可列举下述化合物。
Figure S2006800256149D00101
接着在有机溶剂中，碱的存在下缩合式(IV)表示的化合物和式(V)表示的化合物，得到式(VI)表示的化合物。
式(V)表示的化合物的使用量可列举相对于式(IV)表示的化合物1摩尔为1摩尔～过量摩尔，优选1摩尔～5摩尔。
碱可列举出例如，氢化钠、氢化钾、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、碳酸钾、碳酸钠等，优选氢化钠、氢化钾等。
碱的使用量可列举相对于式(IV)表示的化合物1摩尔为1摩尔～过量摩尔，优选1摩尔～5摩尔。
为了促进反应，也可以在反应体系中添加碘化钠、碘化钾等卤化碱金属。此时的使用量可列举相对于式(IV)表示的化合物1摩尔，卤化碱金属为0.1摩尔～过量摩尔。
有机溶剂可列举出例如DMF、THF、六甲基磷酰三胺等。
反应温度通常可列举0℃～150℃，优选室温～130℃，反应时间通常为5分钟～7天，优选1小时～12小时。
式(V)表示的化合物中，L表示离去基，可列举出例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氟原子、氯原子、溴原子等。
式(V)表示的化合物，例如具体可列举出下述化合物。
Figure S2006800256149D00102
接着，根据需要使用光学活性柱光学分离式(VI)表示的化合物，得到式(Ia)表示的光学活性化合物，之后将式(Ia)表示的化合物中的羟基的保护基脱保护，得到式(I)表示的化合物。
羟基的保护基只要具有其功能就无特别限定，可列举出例如叔丁基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；甲氧基甲基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基等；特别优选甲氧基甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基等、乙氧基等。
特别是1，2-或1，3-二醇的保护基可列举出亚甲基缩酮、缩乙醛、苯基缩乙醛、4-甲氧基苯基缩乙醛、缩异丙醛、缩苯甲醛等。
羟基的保护基的脱保护方法根据保护基的种类和各个化合物的稳定性等而不同，可依照例如文献记载的方法[参考Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons公司(1981年)]或基于其的方法，通过例如使用酸或碱的加溶剂分解，即使其与例如0.01摩尔～大大过量的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或者等摩尔～大大过量的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；使用氢化金属配合物等的化学还原或钯碳催化剂、雷尼镍催化剂等的接触还原等进行。
例如在缩酮、缩醛等二醇保护基的情况下，在THF、二烷等溶剂中，室温～100℃的温度下，使用盐酸水解式(VI)表示的化合物可脱保护。
式(VI)表示的化合物根据需要通过使用光学活性柱的色谱法进行光学分离，可得到式(Ia)表示的光学活性化合物。
光学活性柱可列举出例如，CHIRALPAK@ AD(Daicel公司生产)、CHIRALPAK@ AD-H(Daicel公司生产)、CHIRAL CELL@ OD(Daicel公司生产)、CHIRAL CELL@ OD-H(Daicel公司生产)等。
此时的洗脱溶液可列举出例如体积比为己烷/2-丙醇/二乙胺＝1900/100/2～800/200/1、己烷/乙醇/二乙胺＝1900/100/2～800/200/1等。
此时的化合物检测方法可列举出280nm附近的紫外光等。
制备方法2
制备方法2为以式(IV)表示的化合物为原料的、式(I)表示的化合物的制备方法。
反应式2
式中，Ms表示甲磺酰基，TEA表示三乙胺，Cy、Cy*、RP、L和R同上。
通过以往公知的方法将式(IV)表示的化合物甲磺酰基化，制成式(VII)表示的化合物。接着，基于制造方法1将式(VII)表示的化合物光学分离，得到式(VIIa)表示的化合物。进而，使用四正丁基氟化铵(TBAF)除去式(VIIa)表示的化合物的甲磺酰基，得到式(VIIb)表示的化合物。然后，基于制造方法1使式(VIIb)表示的化合物和式(V)表示的化合物进行反应，得到式(Ia)表示的化合物，进而通过脱保护制成式(I)表示的化合物。
因此得到的式(I)表示的化合物可通过通常的分离方法、例如溶剂萃取、重结晶、柱色谱、制备薄层色谱等容易地分离纯化。
这些化合物可利用常用的方法制成可药用的盐，相反地，依照常用的方法也可以由盐转换为游离化合物。
式(I)表示的化合物的盐可列举出哌啶基中的酸加成盐。
该酸加成盐可列举出例如，盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等羧酸盐；甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。
本发明化合物的作为痛敏肽受体拮抗物质的作用可通过例如下述的药理试验例来证明。
药理试验例1(痛敏肽受体结合抑制实验)
将编码人痛敏肽受体基因的cDNA整合于表达载体pCR3(Invitrogen公司生产)，制成pCR3/ORL1。接着，使用Transfectam(Nippon gene公司生产)将pCR3/ORL1导入至CHO细胞，得到对1mg/ml的G418耐性的稳定表达株(CHO/ORL1细胞)。由该稳定表达株制备膜成分，进行受体结合实验。将膜成分11μg、50pM[125I]Tyr14-孤啡肽(Amersham Pharmacia公司生产)、1mg的Wheat germ agglutininSPA beads(基于PVT；Amersham Pharmacia公司生产)和供试化合物混悬于NC缓冲液(50mM Hepes，10mM氯化钠，1mM氯化镁，2.5mM氯化钙，0.1％BSA，0.025％杆菌肽，pH7.4)，37℃下孵育60分钟后，测定放射活性。对于痛敏肽受体的结合活性用供试化合物的[125I]Tyr14-孤啡肽结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果示于表1。
表1
  实施例化合物   50％抑制浓度(nM)
  实施例1   1.6
  实施例2   5.1
  实施例3   8.7
  实施例4   1.9
  实施例5   2.8
药理试验例2(对痛敏肽衍生G蛋白活化的拮抗作用)
使用稳定表达痛敏肽受体ORL1的CHO细胞，研究供试化合物对于痛敏肽衍生G蛋白活化的作用。在GDP缓冲液(20mM Hepes，100mM氯化钠，10mM氯化镁，1mM EDTA，5μM GDP，pH7.4)中，混合由CHO/ORL1细胞制备的膜成分、50nM痛敏肽、200pM GTPγ[35S](NEN公司生产)、1.5mg的Wheat germ agglutinin SPA beads(AmershamPharmacia公司生产)和供试化合物，25℃下孵育150分钟后，测定放射活性。对于痛敏肽衍生G蛋白活化的拮抗作用用供试化合物的GTPγ[35S]结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果示于表2。
表2
  实施例化合物   50％抑制浓度(nM)
  实施例1   3.9
  实施例2   8.6
  实施例3   18.0
  实施例4   6.0
  实施例5   4.5
药理试验例3(代谢稳定性试验)
使用人肝微粒体研究供试化合物的代谢稳定性。制备含有10mMG-6-P、1.0mM NAD P+、10单位/mL G-6-P DH、3.0mM MgCl2、0.25mg蛋白/mL人肝微粒体的100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)，每次注入392μL。37℃下孵育5分钟后，添力8μL的50μM供试化合物(50％乙腈溶液)，开始反应(最终供试化合物浓度：1μM)。开始反应0及30分钟后，在乙醇450μL中添加反应溶液150μL，终止反应后，进行离心分离(12,000g，12分钟，4℃)，使用LC/MS/MS分析得到的上清液。以反应开始0分钟后的样品中供试化合物的峰面积为100％，算出30分钟的样品中供试化合物的残留率。其结果示于表3。
残留率(％)＝
[峰面积(反应开始30分钟)/峰面积(反应开始0分钟)]×100
表3
  实施例化合物   残留率(％)
  实施例2   82
  实施例4   72
  实施例5   65
含有式(I)表示的化合物的药物组合物
本发明的化合物可经口或非经口给药，通过制成适合其给药方式的制剂，可作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以***为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以***为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等使用。
本发明的化合物在实际临床使用时，通常可根据其给药方式，在与可药用添加剂一起制剂化为各种剂型后给药。此时的添加剂可使用制剂领域通常使用的各种添加剂，具体可列举出例如，明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羰甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、偏硅酸铝镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、山梨醇酐脂肪酸酯、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石、植物油、苯甲醇、***胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
使用这些添加剂而制剂化的剂型可列举出，例如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、栓剂等固体制剂；例如糖浆剂、酏剂、注射剂等液体制剂，它们可依照制剂领域通常的方法来制备。应说明的是，液体制剂在使用时可以是溶解或混悬于水或其他适当介质的形式。特别是注射剂的情况下，根据需要可以溶解或混悬于生理盐水或葡萄糖溶液中，也可以添加缓冲剂和保存剂。
这些制剂以药物组合物为基准可以含有1～100重量％、优选1～60重量％的本发明的化合物。这些制剂还可以进一步含有治疗上有效的其他化合物。
将本发明的化合物作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以***为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以***为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等使用时，其给药量和给药次数可根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度和目标治疗效果的种类和范围等来变化，给药量通常为每天每1kg体重为0.001～50mg，可给药一次或多次。给药量优选每天约0.01～约25mg/kg，更优选每天约0.05～约10mg/kg。
实施例
下面结合实施例详细地说明本发明，但本发明并不限于实施例。应说明的是，实施例中使用的各种试剂只要无特别说明，使用的是市售品。1H-NMR使用JEOL公司生产的AL-400-2(400MHz)，使用四甲基硅烷为标准物质进行测定。质谱使用Waters公司生产的Micromass ZQ，用电喷雾离子化法(ESI)或大气压化学离子化法(APCI)测定。
制备例1
螺[4.5]癸烷-6-甲醛的制备
1)螺[4.5]癸烷-6-酮
在甲苯(60mL)中溶解环己酮(3.0mL)，氮气氛下冷却到0℃。0℃下在反应液中加入叔丁醇钾(6.86g)，搅拌30分钟。在得到的混悬液中加入1，4-二溴丁烷(3.65mL)，150℃下搅拌反应液6小时。将反应液冷却到室温后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝50/1)纯化得到的残渣，得到无色油状物的标题化合物690.0mg。
2)螺[4.5]癸烷-6-甲醛
氮气氛下将磷酸二乙基(异氰基甲基)酯(410μL)的二***(5mL)溶液冷却至-78℃。-78℃下在反应液中加入1.54M正丁基锂己烷溶液(1.7mL)后，升温至0℃，搅拌15分钟。0℃下在得到的溶液中加入螺[4.5]癸烷-6-酮(300mg)，一边搅拌一边升温到室温。1小时后，室温下在反应液中加入浓硫酸(5mL)，再搅拌10小时。用水稀释得到的溶液，用二***萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，得到无色油状的标题化合物的粗品。
制造例2
螺[3.5]壬烷-5-甲醛的制备
1)1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-6-甲酸乙酯
在甲苯(100mL)中溶解2-氧杂环己烷甲酸乙酯(11.3g)和乙二醇(11mL)。在反应液中加入樟脑磺酸(1.03g)，使用Dean-Stark装置回流8小时。将反应液冷却至室温，用二***稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品。
2)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基甲醇
将1)中获得的化合物溶解于四氢呋喃(120mL)，氮气氛下冷却至0℃。0℃下在反应液中中加入氢化锂铝(3.06g)，升温至室温，搅拌一夜。将反应液在此冷却至0℃，加入硫酸钠10水合物，搅拌1小时后，加入无水硫酸镁进行干燥，过滤不溶物。蒸馏除去该滤液的溶剂，得到标题化合物的粗品9.80g。
3)6-[(苄氧基)甲基]-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将2)中获得的化合物(9.80g)溶解于四氢呋喃(100mL)，氮气氛下冷却至0℃。0℃下在反应液中中加入60～72％氢化钠(油分散)(3.34g)，搅拌30分钟。0℃下在得到的反应液中加入溴化苄(8.4mL)，升温到室温，搅拌3小时。用二***稀释反应液，先后用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，将得到残渣用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1)纯化，得到标题化合物7.24g。
4)2-[(苄氧基)甲基]环己酮
将3)中获得的化合物(3.37g)溶解于四氢呋喃(30mL)，室温下加入10％盐酸(10mL)，搅拌3小时。用二***稀释反应液，先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品2.94g。
5)2-[(苄氧基)甲基]-1-[1-(苯硫基)环丙基]环己醇
氮气氛下，将环丙基苯基硫醚(2.33mL)的四氢呋喃(50mL)溶液在冷却至0℃。0℃下在反应液中加入1.0M正丁基锂己烷溶液(16mL)，搅拌1小时后，将反应液冷却至-78℃。-78℃下在反应液中加入4)中获得的化合物(2.94g)的四氢呋喃(10mL)溶液，-78℃下搅拌30分钟，接着0℃下搅拌1小时。在得到的反应液中加入水，用二***萃取。先后用水、饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，用柱硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1)纯化得到的残渣，得到标题化合物3.04g。
6)5-[(苄氧基)甲基]螺[3.5]壬烷-1-酮
在甲苯(40mL)中溶解5)中获得的化合物(3.04g)，加入对甲苯磺酸一水合物(1.60g)和水(0.15mL)，90℃下搅拌5小时。用二***稀释反应液，依次用水、10％氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用柱硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝19/1)纯化得到的残渣，得到标题化合物670mg。
7)5-[(苄氧基)甲基]螺[3.5]壬烷
将6)中获得的化合物(670mg)溶解于二乙二醇(3mL)，加入肼一水合物(1.5mL)和碳酸钾(838mg)，150℃下加热搅拌3小时，200℃下加热搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，用二***稀释，先后用10％盐酸、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品224mg。
8)螺[3.5]壬-5-基甲醇
在甲醇(5mL)中溶解7)中获得的化合物(224mg)，加入催化剂量的活性碳担载氢氧化钯，在1大气压的氢气氛下，室温下搅拌4小时。用Celite@滤去不溶物，浓缩滤液，得到标题化合物的粗品151mg。
9)螺[3.5]壬烷-5-甲醛
在二甲基亚砜(5mL)中溶解8)中获得的化合物(151mg)，加入三乙胺(2mL)、和硫酸酐吡啶配合物(1.17g)，室温下搅拌1小时。用二***稀释反应液，依次用水、10％盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁洗涤有机层，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品120mg。
制造例3
螺[2.5]辛烷-4-甲醛的制备
1)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基乙酸乙酯
在甲苯(200mL)中溶解(2-氧杂环己基)乙酸乙酯(50.05g)和乙二醇(45.5mL)。在反应液中加入对甲苯磺酸一水合物(7.75g)，使用Dean-Stark装置回流5小时。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄褐色油状的标题化合物的粗品76.54g。
2)2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-6-基)乙醇
将1)中获得的化合物(76.54g)溶解于四氢呋喃(350mL)，氮气氛下冷却至0℃。0℃下在反应液中中加入氢化锂铝(10.36g)，搅拌3小时。在得到的反应液中加入硫酸钠10水合物(51.85g)，室温下搅拌一整夜。使用Ceolite@滤去不溶物，浓缩滤液，得到淡黄色油状的标题化合物的粗品(63.77g)。
3)2-(2-氯乙基)环己酮
将2)中获得的化合物(63.77g)溶解于乙腈(40mL)，加入至冷却到0℃的浓盐酸(250mL)中。将反应液升温至室温后，加热回流1小时30分钟。将反应液冷却至室温，加水稀释后，用己烷萃取。依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物的粗品(46.15g)。
4)螺[2.5]辛烷-4-酮
在乙醇(100mL)中溶解3)中获得化合物(46.15g)，冷却至0℃。0℃下在反应液中加入粉末状氢氧化钾(19.97g)，升温至室温，搅拌3小时。滤去析出的氯化钾，将该滤液作为标题化合物的乙醇溶液，用于下面的反应。
5)螺[2.5]辛烷-4-甲腈
在二甲基亚砜(370mg)中混悬叔丁醇钾(158.0g)。冰冷却下在其中加入对甲苯磺酰基甲基异腈(60.60g)，0℃下搅拌15分钟。在得到的褐色反应液中，0℃下加入4)中获得的螺[2.5]辛烷-4-酮的乙醇溶液，升温至室温，搅拌3小时。在反应液中加入水(300mL)和己烷(300mL)，接着加入10％盐酸(400mL)。用己烷萃取反应液，用水、和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该萃取液。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用柱硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到的残渣，得到黄褐色油状的标题化合物39.95g。
6)螺[2.5]辛烷-4-甲醛
在己烷(250mL)中溶解5)中获得的化合物(39.95g)，氮气氛下，冷却到0℃。0℃下在反应液中滴加0.95M氢化二异丁基铝己烷溶液(400mL)。滴加结束后，将反应液升温至室温，搅拌3小时。将得到的反应液再次冷却到0℃，滴加10％盐酸(300mL)后，室温下搅拌1小时。用己烷萃取反应液，在该己烷萃取液中加入水(1.5L)后，加入亚硫酸氢钠(500g)，室温下强烈搅拌，将标题化合物作为亚硫酸加氢体萃取到水层。分离萃取的水层，在该水层中加入甲基叔丁基醚(1L)后，加入氢氧化钠(280g)，室温下强烈搅拌。分离醚层后，再次用甲基叔丁基醚萃取水层。合并醚层，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物20.04g。
制备例4
螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-甲醛的制备
1)螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-酮
在二***(70mL)中混悬锌粉(15.10g)，室温下加入氯化亚铜(2.29g)后，氮气氛下回流30分钟。将该混悬液冷却至0℃后，0℃下加入3-亚甲基双环[2.2.1]庚烷-2-酮(7.0mL)。0℃下在该反应液中缓缓滴加二碘甲烷(7.0mL)，滴加结束后，在氮气氛下将反应液回流30小时。将反应液冷却至室温后，用Ceolite@滤去不溶物，用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤滤液2次。用无水硫酸镁干燥该有机层后，蒸馏除去溶剂，用柱硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝100/1～7/1)纯化得到的残渣，得到无色油状的标题化合物4.89g。
2)螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-甲醛
在四氢呋喃(80mL)中混悬(甲氧基甲基)三苯基氯化(6.41g)，氮气氛下冷却至0℃。0℃下在反应液中加入1.56M正丁基锂己烷溶液(36.2mL)后，搅拌1小时。0℃下在得到的深红色溶液中滴加螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-酮(6.41g)的四氢呋喃(10mL)溶液，滴加结束后，升温至室温，搅拌一整夜。室温下在反应液中加入5M盐酸(50mL)，再搅拌3小时。用水稀释反应液，用二***萃取。用饱和食盐水洗涤该萃取液，用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝99/1～97/3)纯化得到的残渣，得到无色油状的标题化合物5.04g。
制备例5
甲磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-5-基)酯的制备
1)2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-5-醇
氮气氛下将2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-5-酮(930mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃。0℃下在反应液中加入氢化锂铝(293mg)，搅拌30分钟。0℃下在反应液中加入硫酸钠10水合物(3g)后，升温至室温，再搅拌2小时。滤去不溶物，浓缩滤液后，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化得到的残渣，得到无色油状的标题化合物743mg。
2)甲磺酸(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-5-基)酯
氮气氛下，将2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-5-醇(743mg)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃。0℃下在反应液中依次加入三乙胺(1.87mL)、甲磺酰氯(520μL)，搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤该萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，得到无色固体的标题化合物的粗品837mg。
制备例6
4-甲基苯磺酸{[(4R或4S)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}酯的制备
使用CHIRALPAK@ AD(Daicel公司生产，2cmΦ×25cm，己烷/乙醇＝9/1)分离作为已知物质的4-甲基苯磺酸[(2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊烷-4-基)甲基]酯(976mg)的2种光学异构体，作为第一洗脱成分得到标题化合物的(4S或4R)体478mg，作为第二洗脱成分得到标题化合物的(4R或4S)体477mg。
实施例1
1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备
1)3-[1-(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
室温下在1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(360mg)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入制备例1中得到的化合物(250mg)，接着室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(380mg)。室温下搅拌混合溶液3小时后，加入1M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝50/1～30/1)纯化得到的残渣，得到无色固体的标题化合物179.5mg。
2)1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}-3-[1-(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在二甲基甲酰胺(3mL)中溶解1)中获得的化合物(90mg)，室温下加入60～72％氢化钠(油分散)(20mg)，搅拌30分钟。在得到的反应液中加入4-甲基苯磺酸{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}酯(140mg)和碘化钾(20mg)，60℃下搅拌14小时。将反应液冷却至室温后，在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1～2/1)纯化得到的残渣，得到淡黄色油状的标题化合物100.2mg。
3)1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用CHIRALPAK@ AD(Daicel公司生产，2cmΦ×25cm，己烷/2-丙醇/二乙胺＝6/1/0.007)分离2)中获得的化合物(100.2mg)的2种非对映异构体，作为第一洗脱成分得到标题化合物的(6S或6R)体44.1mg。
4)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(6S或6R)-螺[4.5]癸-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在四氢呋喃(2mL)中溶解3)中获得的化合物(44mg)，室温下加入5M盐酸(2mL)，搅拌1小时。将得到的反应溶液冷却至0℃，加入1M氢氧化钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，用硅胶制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝20/1)纯化得到的残渣，得到无色油状的标题化合物28.8mg。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.14-1.85(19H，m)，1.88-1.99(1H，m)，2.14-2.55(5H，m)，2.90-2.99(1H，m)，3.05-3.14(1H，m)，3.55-3.62(2H，m)，3.96-4.10(3H，m)，4.26-4.40(1H，m)，7.07-7.15(3H，m)，7.28-7.34(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 442.2
实施例2
1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备
1)3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
室温下在1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(4.00g)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入制备例3中得到的化合物(3.02g)，接着室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.68g)。室温下搅拌混合溶液2小时后，加入1.5M氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，得到淡黄褐色固体的标题化合物的粗品4.98g。
2)1-(甲基磺酰基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在氯仿(150mL)中溶解1)中获得的化合物(4.98g)。室温下在该溶液中加入三乙胺(7mL)和甲磺酰氯(1.94mL)，室温下搅拌2小时。用氯仿稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1～15/1)纯化得到的残渣，得到淡黄色油状的标题化合物5.47g。
3)1-(甲基磺酰基)-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用CHIRALPAK@ AD(Daicel公司生产，2cmΦ×25cm，己烷/乙醇/二乙胺＝4/1/0.005)分离2)中获得的化合物(5.47g)的2种非对映异构体，作为第一洗脱成分得到标题化合物的(4S)体2.15g。
4)3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在四氢呋喃(70mL)中溶解3)中获得的化合物(2.15g)，室温下加入1M四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(9.5mL)，搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂，用N碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2)纯化得到的残渣，得到无色固体的标题化合物1.56g。
5)1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在二甲基甲酰胺(60mL)中溶解3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-6-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2.94g)，室温下加入60～72％氢化钠(油分散)(706.6mg)，搅拌30分钟。在得到的反应液中加入4-甲基苯磺酸{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}酯(7.25g)，80℃下搅拌7小时。将反应液冷却至室温后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)纯化得到的残渣，得到淡黄色油状的标题化合物3.43g。
6)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐
在甲醇(15mL)中溶解5)中获得化合物(2.71g)，加入10％氯化氢/甲醇溶液(65mL)，室温下搅拌一整夜。浓缩该反应液，用乙醇洗涤得到的固体，得到无色固体的标题化合物1.60g。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.31-0.42(2H，m)，0.42-0.58(2H，m)，0.76-0.86(1H，m)，1.40-1.75(4H，m)，1.75-2.10(4H，m)，2.72-3.00(4H，m)，3.22-3.42(3H，m)，3.52-3.64(3H，m)，3.65-3.78(2H，m)，4.00-4.08(3H，m)，4.65-4.80(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，8.02-8.08(1H，m)，12.60(1H，brs)
ESI-MS(+20eV)m/z 414.4
实施例3
1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备
1)3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
室温下在1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.5g)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入制备例4中得到的化合物(1.2g)，接着室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.0g)，室温下搅拌2天。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1～10/1)纯化得到的残渣，得到淡橙色固体的标题化合物1.53g。
2)1-(甲基磺酰基)-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在氯仿(15mL)中溶解1)中获得的化合物(1.53g)，冷却至0℃。在该溶液中先后加入三乙胺(1.2mL)、甲磺酰氯(512μL)，0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应液，用1M氢氧化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝200/1～20/1)纯化得到的残渣，得到淡黄色油状的标题化合物1.90g。
3)1-(甲基磺酰基)-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
使用CHIRALPAK@ AD(Daicel公司生产，2cmΦ×25cm，己烷/乙醇/二乙胺＝9/1/0.01)分离2)中获得的化合物(1.09g)的4种光学异构体，作为第三洗脱成分得到标题化合物的(1R，3S，4S)体420mg。
4)3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在四氢呋喃(5mL)中溶解3)中获得的第三洗脱成分(420mg)，室温下加入1M四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1.5mL)，搅拌一整夜。蒸馏除去反应液的溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1～10/1)纯化得到的残渣，得到无色固体的标题化合物294mg。
5)1-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-5-基)-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在二甲基甲酰胺(5mL)中溶解4)中获得的化合物(294mg)，室温下加入60～72％氢化钠(油分散)(100mg)，搅拌30分钟。在得到的反应液中加入制备例5中获得的化合物(353mg)，120℃下搅拌2小时。之后，每隔1小时在反应液中追加60～72％氢化钠(油分散)(100mg)和制备例5中获得的化合物(353mg)2次。冷却反应液至室温后，在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝400/1～20/1)纯化得到的残渣，得到淡黄色油状的标题化合物132mg。
6)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐
在甲醇(5mL)中溶解5)中获得化合物(132mg)，室温下加入6M盐酸(100μL)，搅拌3小时。由反应液蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到无色固体的标题化合物128mg。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.29-0.39(2H，m)，0.46-0.55(1H，m)，0.66-0.74(1H，m)，1.46-1.68(6H，m)，1.79-1.86(1H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.74-3.26(5H，m)，3.49-3.62(1H，m)，3.71-3.82(2H，m)，3.94(2H，dd，J＝5.3，11.6Hz)，4.08(2H，dd，J＝8.1，11.6Hz)，4.45-4.65(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，7.28-7.41(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 426.2
实施例4
1-[(2S或2R)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羟基丙酸盐的制备
1)1-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-3-{[(4S或4R)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在二甲基甲酰胺(100mL)中溶解实施例2的4)中获得的3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(753mg)和碘化钾(372mg)，室温下加入60～72％氢化钠(油分散)(428mg)，搅拌30分钟。在得到的反应液中加入制备例6中获得的作为第二洗脱成分获得的4-甲基苯磺酸{[(4R或4S)-2，2，4-三甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}酯(1.99g)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液，120℃下搅拌一整夜。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，用碱性硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1～5/1)纯化得到的残渣，得到淡黄色油状的标题化合物1.27g。
2)1-[(2S或2R)-2，3-二羟基-2-甲基丙基]-3-{1-[(4S)-螺[2.5]辛-4-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(2R，3R)-3-羧基-2，3-二羟基丙酸盐
在四氢呋喃(20mL)中溶解1)中获得的化合物(1.27g)，室温下加入1M盐酸(20mL)，搅拌一整夜。将得到的反应液冷却到0℃，加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液后，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝30/1～4/1)纯化得到的残渣，得到标题化合物的游离胺体1.09g。将该游离胺体(33.2mg)和(2R，3R)-酒石酸(11.6mg)溶解于甲醇(3mL)后，蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯洗涤得到的固体，得到无色固体的标题化合物44.8mg。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.35(2H，brs)，0.45(2H，brs)，0.84(1H，m)，1.14(1H，d，J＝6.2Hz)，1.20(3H，s)，1.41-1.82(8H，m)，2.01(2H，m)，2.78-3.25(5H，m)，3.30-3.51(2H，m)，3.69(2H，m)，3.92(2H，s)，4.43(2H，s)，4.60(1H，m)，7.12(2H，m)，7.36(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 428.3
实施例5
1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐的制备
1)1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮
在二甲基甲酰胺(25mL)中溶解实施例3的4)中获得的3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(1.47g)，室温下加入60～72％氢化钠(油分散)(418mg)，搅拌15分钟。室温下在得到的反应液中加入4-甲基苯磺酸{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊烷-4-基]甲基}酯(2.39g)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)，80℃下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，加入磷酸缓冲液(pH6.5)，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1～1/1)纯化得到的残渣，得到无色油状的标题化合物1.80g。
2)1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-3-{1-[(1R，3S，4S)-螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基]哌啶-4-基}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐
在四氢呋喃(57mL)中溶解1)中获得的化合物(1.75g)，室温下加入1M盐酸(19mL)，搅拌30分钟。0℃下在反应液中加入碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝1/0～95/5)纯化得到的残渣，得到标题化合物的游离胺体1.42g。将其溶解于二***，室温下加入4M氯化氢二烷溶液(0.92mL)。由得到的混悬液蒸馏除去溶剂，用乙醇/乙酸乙酯(1/1)洗涤生成的固体，得到无色固体的标题化合物1.06g。
1H-NMR(CD3OD)δ＝0.27-0.38(2H，m)，0.43-0.57(1H，m)，0.63-0.73(1H，m)，1.40-1.69(6H，m)，1.78-1.87(1H，m)，1.96-2.09(2H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.52-2.60(1H，m)，2.70-3.27(6H，m)，3.51-3.60(2H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.87-4.03(3H，m)，4.52-4.67(1H，m)，7.08-7.16(2H，m)，7.22-7.29(1H，m)，7.32-7.41(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 426.2
产业实用性
该化合物具有抑制痛敏肽向痛敏肽受体的ORL1结合的作用，作为伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性关节炎、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药，以***为代表的麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，以***为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，以衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，以多动症和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药，低血压治疗药等有用。

Claims (15)

1.式(I)表示的化合物或其可药用盐，
Figure S2006800256149C00011
式中，R表示被两个羟基取代的碳原子数1～6的烷基，Cy表示根据情况可具有取代基的碳原子数6～10的2或3环式的脂肪族碳环基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Cy为根据情况可具有取代基的碳原子数6～10的2环式的脂肪族碳环基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，Cy为根据情况可具有取代基的碳原子数6～10的3环式的脂肪族碳环基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物，其中，Cy的取代基为碳原子数1～4的烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，Cy为螺[4.5]癸-6-基、螺[2.5]辛-4-基、螺[3.5]壬-5-基、3，3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-基或1-螺(双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷)-3-基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中，R为被两个羟基取代的碳原子数3～4的烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中，R为2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基或2，3-二羟基-2-甲基丙基。
8.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，式(I)表示的化合物选自：
1)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
2)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
3)1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、
4)1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮、和
5)1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
9.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，该中，式(I)表示的化合物为1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[4.5]癸-6-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
10.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，该中，式(I)表示的化合物为1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
11.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，该中，式(I)表示的化合物为1-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
12.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，该中，式(I)表示的化合物为1-(2，3-二羟基-2-甲基丙基)-3-[1-(螺[2.5]辛-4-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
13.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，该中，式(I)表示的化合物为1-(2，3-二羟基丙基)-3-[1-(螺[双环[2.2.1]庚烷-2，1’-环丙烷]-3-基甲基)哌啶-4-基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
14.含有可药用添加剂和权利要求1～13中任一项所述的化合物或其可药用盐的药物组合物。
15.用于作为包含配合有权利要求1～13中任一项所述的化合物或其可药用盐、和可药用添加剂的药物使用的药剂的制备方法，所述药物为：镇痛药，麻醉性镇痛药耐药性逆转剂，麻醉性镇痛药引起的依赖或戒断综合症逆转剂，镇痛作用增强剂，减肥药或食欲调节剂，衰老、脑血管障碍和阿尔茨海默尔病中的学习记忆力低下或痴呆症状的改善药或预防药，多动症和学习障碍中的发育期认知机能改善药，精神***症治疗药，帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药，抗抑郁药或情感调节药，尿崩症治疗药或预防药，多尿症治疗药或预防药或低血压治疗药。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108349981A (zh) * 2015-09-01 2018-07-31 大鹏药品工业株式会社 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
CN115611856A (zh) * 2021-07-14 2023-01-17 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100056516A (ko) * 2007-09-11 2010-05-27 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 가스트린－１ 및 ｇ－ｐｅｎ－ｇｒｇｄｓｐｃａ의 치료적 용도
WO2009046827A2 (en) * 2007-09-11 2009-04-16 Mondobiotech Laboratories Ag Use of a peptide as a therapeutic agent
AU2011258553B2 (en) * 2010-05-27 2014-08-14 Targacept, Inc. Nicotinic receptor non-competitive antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515008A (ja) * 1994-10-27 2002-05-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ムスカリン・アンタゴニスト
WO1997040035A1 (en) * 1996-04-19 1997-10-30 Neurosearch A/S 1-(4-piperidyl)-benzimidazoles having neurotrophic activity
DE69826278T2 (de) * 1997-05-30 2005-11-10 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazol-derivate
ES2175925T3 (es) * 1998-01-19 2002-11-16 Pfizer Compuestos 4-(2-ceto-1-benzilimidazolinil)piperidina como agonistas del receptor orl1.
WO2001039775A1 (en) * 1999-12-06 2001-06-07 Euro-Celtique, S.A. Benzimidazole compounds having nociceptin receptor affinity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108349981A (zh) * 2015-09-01 2018-07-31 大鹏药品工业株式会社 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
CN108349981B (zh) * 2015-09-01 2021-03-30 大鹏药品工业株式会社 新型的吡唑并[3，4－d]嘧啶化合物或其盐
CN115611856A (zh) * 2021-07-14 2023-01-17 宜昌人福药业有限责任公司 一种哌啶衍生物及其药物组合物、制备方法和用途

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