CN101215290A

CN101215290A - 一种合成11H-萘酚并[1’,2’:5,6]吡喃[2,3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法

Info

Publication number: CN101215290A
Application number: CNA2007103042720A
Authority: CN
Inventors: 李加荣; 杨希泉; 张立军; 史大昕; 张玲; 范妍秋; 张奇
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2007-12-26
Filing date: 2007-12-26
Publication date: 2008-07-09

Abstract

本发明涉及一种11H－萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3－d]嘧啶－11(10H)－酮类杂环化合物合成。反应通式为：其中R为萘环上的取代基，可以为芳基，烷基，卤素，硝基，亚硝基或烷氧基，该取代基的种类、数量和在萘环上的位置不限。R₁为H或任意取代基。R₂、R₃为烷基、环烷基或芳烃基，其中之一可以为H。催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类，其中较优的有：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)；反应的实施方法为微波促进；纯化采用重结晶或柱色谱分离手段。本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种11H－萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3－d]嘧啶－11(10H)－酮类化合物。

Description

一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类杂环化合物的合成方法。

背景技术

吡喃并嘧啶酮类稠环化合物的是一类具有良好生理活性的含氧、氮杂环化合物，如抗癌活性[Academy，Section B：Biological，Geological andChemical Science，1983，83B(19)：241-9.]、抗肿瘤[Egyptian Journal ofPharmaceutical Sciences，2003，44(2)：155-176；Acta PharmaceuticaHungarica，2001，71(3)：261-269.]活性，其多元稠环化合物往往具有更好的药用性能[Pharmazie，1992，47：486-487；Journal of SaudiChemical Society，2006，9(3)：575-596.]。在医药领域具有重要的研究价值。

吡喃并嘧啶酮稠环化合物的合成少见报道，可以用邻氨基腈与酸酐反应[Journal of Saudi Chemical Society，2006，9(3)：575-596.]，反应条件苛刻，需要使用硫酸为溶剂，污染环境；也有使用氨基嘧啶酮与α，β-不饱和羰基化合物反应制备[Egyptian Journal of Chemistry，2004，47(1)：63-74.]，但是中间体氨基嘧啶酮难于制备，价格较高。另外，这些合成方法皆不适合于螺环结构的11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的合成。因此，本发明涉及一种便利的合成萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮多元稠环化合物的方法。

发明内容

本发明涉及一种11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类(英文名11H-naphtho[1’，2’：5，6]pyrano[2，3-d]-pyrimidin-11(10H)-one)杂环化合物的微波合成方法。该方法是在催化剂作用下，采用邻氨基吡喃氰化物与酮在微波辐射下反应，直接生成目标化合物。反应通式为：

其中R为萘环上的取代基，可以为芳基，烷基，卤素，硝基，亚硝基或烷氧基，该取代基的种类、数量和在萘环上的位置不限。R₁为H或任意取代基。R₂、R₃为烷基、环烷基或芳烃基，其中之一可以为H。

制备过程为：

(一)加料

将摩尔比为1∶1～1∶500的邻氨基吡喃氰化物与酮的混合物加入反应容器中，加入用量为邻氨基吡喃氰化物1～500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃以及卤代烃类纯溶剂的一种。对于常温下为液态的酮，除了可以使用前述的反应介质外，自身可以作为反应介质。然后加入用量为邻氨基吡喃氰化物0.1～50倍的催化剂。所使用的催化剂为路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的是，但不限于：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)。邻氨基吡唑氰化物、酮、反应介质以及催化剂的加入顺序可以任意调换。

(二)反应

在微波合成装置中，使反应物在60～200℃下反应10秒至2小时，以薄层色谱(TLC)监测反应进度，直至产物量不再增加时，停止反应。薄层色谱的展开剂为，但不限于乙酸乙酯、石油醚、甲醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃，或者其中两者或三者的混合液(各组分比例为：1～99％)中的一种。

(三)反应液处理

将冷却后的反应液分散于反应液5倍体积以下的水中，搅拌下用5～90％的氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠水溶液中和至碱性(PH＝8～13)，过滤，将滤液用乙酸乙酯，或者二氯甲烷、氯仿、***中的一种有机溶剂萃取2-5次，合并有机相。将滤饼用甲醇，或者乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈中的一种有机溶剂抽提，抽提后得到的有机相与以上萃取得到的有机相混合。然后将混合后的液体用、但不限于无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙干燥剂中的一种干燥后，旋转蒸除溶剂，得到固体混合物。对得到的混合物进行重结晶或者柱层析纯化，即得到产率(30％～99％)较高于常规加热方法(10％～50％)的纯目标化合物11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮，而且反应时间减少到常规法的10％～50％。重结晶溶剂可以是，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、硝基苯中的一种，或者是乙酸乙酯与石油醚混合液(体积比为100∶1～1∶10)、DMF与乙醇混合液(体积比为10∶1～1∶30)中的一种。柱层析时采用硅胶柱或氧化铝柱，展开剂为，但不限于乙酸乙酯/石油醚混合液(比例为1∶1～1∶3，体积比)、甲醇/氯仿混合液(比例为1∶10～1∶50，体积比)、二氯甲烷、丙酮中的一种。

本发明用简单的工艺合成多种11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物。

具体实施方式

实施例1

在5mL的容器中加入DMF 3mL，环己酮0.17g(0.17mmol)，2-氨基-4-(3-硝基苯基)-4H-萘并[2，1-b]吡喃-3-腈(1a)(0.51g，0.15mmol)，ZnCl₂(0.23g，1.6mmol)，在Biotage型微波合成仪中加热至160℃，在该温度下保温反应1h，用TLC监测反应，直至产物量不再增加时，停止反应，让反应液自然冷却后，倾入20mL水中，将析出的固体过滤。把所得的固体再次分散于水中，搅拌下用20％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到12～13，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是乙酸乙酯和石油醚(1∶2，体积比)的混合溶剂，得到11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮(I)，收率54％，Mp 275～278℃。化合物1a与环己酮的反应式为：

产物(I)的波谱数据为：IR(KBr)：3187，2937，1659，1630，1527，1349，1227cm^-1.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.12(t，1H，J＝1.76Hz，ArH)，7.96(m，4H，J＝1.76Hz，J＝7.8Hz，ArH)，7.63(d，2H，J＝7.8Hz，ArH)，7.58(s，1H，NH)，7.43-7.52(m，4H，J＝7.8Hz，ArH)，7.23(s，1H，NH)，5.76(s，1H，CH)，1.76(m，1H，CH₂)，1.66(m，4H，CH₂)，1.38(m，4H，CH₂)，1.22(m，1H，CH₂).¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ＝165.5，154.8，148.8，147.7，147.6，134.1，130.8，130.6，129.9，129.6，128.6，127.4，125.0，123.3，121.9，121.1，117.0，116.9，81.6，67.1，36.3，36.0，34.3，24.7，21.1，20.7；ESI-MS：m/z＝442.3[M+H⁺].Anal.Calcd.forC₂₆H₂₃N₃O₄：C，70.73；H，5.25；N，9.52.Found：C，70.45；H，5.22；N，9.61.

化合物(I)的分子单晶结构为三斜晶系，P_-1空间群，晶胞参数为：a＝11.4633(11)，b＝12.6247(12)，c＝19.658(2)，α＝72.642(8)°，β＝89.045(9)°，γ＝68.340(5)°。其分子结构为：

实施例2

在5mL的容器中加入环己酮3mL，2-氨基-4-(4-硝基苯基)-4H-萘并[2，1-b]吡喃-3-腈(1b)(0.51g，0.15mmol)，ZnCl₂(0.23g，1.6mmol)，在Biotage型微波合成仪中加热至165℃，在该温度下保温反应50分钟，用TLC监测反应，直至产物量不再增加时，停止反应，让反应液在装置中冷却后，取出，将反应液倾入30mL水中，析出固体，过滤后，将所得固体再次分散于水中，搅拌下用10％的氢氧化钠溶液调节溶液的pH值到10～12，抽滤，得粗产品。粗产品用硅胶(200-300目)分离，洗脱液是甲醇/氯仿混合液(体积比为50∶1)的混合溶剂，得到11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮(II)，产率65％，Mp 274～276℃。化合物1b与环己酮的反应式为：

产物(II)的波谱数据为：IR(KBr)v(cm^-1)：3183，2934，1663，1627，1517，1345，1230cm^-1.¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝8.15(m，2H，ArH)，8.02(m，2H，ArH)，7.95(d，1H，ArH)，7.63(s，1H，NH)，7.47-7.56(m，5H，ArH)，7.27(s，1H，NH)，5.78(s，1H，CH)，1.70-1.80(m，5H，CH₂)，1.42(m，4H，CH₂)，1.27(m，1H，CH₂).¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)：δ＝165.4，154.8，154.2，147.5，145.6，130.8，130.6，129.6，128.7，127.4，125.0，123.7，123.2，117.0，116.9，81.3，67.0，36.3，36.1，34.6，24.7，21.2，20.8；MALDI-TOF(CCA)：m/z＝442.3[M+H⁺].Anal.Calcd.for C₂₃H₂₃N₃O₄：C，70.73；H，5.25；N，9.52.Found：C，70.55；H，5.31；N，9.59.

化合物(II)的分子单晶结构为三斜晶系，P_-1空间群，晶胞参数为：a＝10.607(4)，b＝11.753(6)，c＝12.774(6)，α＝84.412(14)°，β＝69.673(13)°，γ＝78.047(14)°。其分子结构为：

Claims

1.一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于：以邻氨基吡喃氰化物与酮反应，生成目标化合物，反应通式为：

其中R为萘环上的取代基，可以为芳基，烷基，卤素，硝基，亚硝基或烷氧基，该取代基的种类、数量和在萘环上的位置不限；R₁为H或任意取代基；R₂、R₃为烷基、环烷基或芳烃基，其中之一可以为H。

2.如权利要求1所述的一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于：反应介质为，但不限于苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、环丁砜、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、四氢呋喃以及卤代烃类纯溶剂的一种；对于常温下为液态的羰基化合物，除了可以使用前述的反应介质外，自身也可以作为反应介质。

3.如权利要求1所述的一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于：反应物1、2的物质的量的比为1∶1～1∶500。

4.如权利要求1所述的一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于：反应的催化剂可以是路易斯酸类、质子酸类或碱类中的一种，其中较优的有：无水氯化锌、无水三氯化铝、氯化铜、氯化亚铜、盐酸、硫酸、吡啶、哌啶、碳酸钠、氢氧化钠(或钾)、醇钠(钾)；其中，路易斯酸类催化剂的用量为，但不限于反应物1的物质的量的1～1.5倍；质子酸或碱类催化剂的用量为反应物1的物质的量的1％～100％。

5.如权利要求1所述的一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于：参与反应的邻氨基吡喃氰化物可以在吡喃环上带有不同的取代基团，包括各种拉电子(硝基、卤素、羰基等)基团和推电子基团(烷基、烷氧基或胺基)；酮可以是脂肪酮，也可以是芳香酮。

6.如权利要求1所述的一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于：所述的反应采用微波促进合成方法，在微波反应装置中，反应物在60～200℃下反应10秒至2小时，产物的收率为30-99％。

7.如权利要求1所述的一种合成11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮类化合物的方法，其特征在于产物的分离与提纯方法为：

(1)将反应物分散到少量水中，用碱中和除去催化剂，过滤后所得固体用有机溶剂抽提，得到抽提液；所用的有机溶剂可以是，但不限于甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈；

(2)对过滤后的滤液进行萃取，得到萃取液；萃取剂可以是，但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、***；

(3)将抽提液和萃取液合并后，进行干燥；使用的干燥剂为，但不限于无水硫酸钠，或者无水硫酸钙、无水硫酸镁、无水氯化钙；

(4)将干燥后的液体浓缩，得到粗产物，然后对所得的粗产品进行重结晶或者柱层析纯化，即得到纯的目标化合物11H-萘酚并[1’，2’：5，6]吡喃[2，3-d]嘧啶-11(10H)-酮；粗产物的重结晶溶剂可以是，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、苯、甲苯、硝基苯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿；柱层析时所用的洗脱液为，但不限于甲醇/氯仿混合液(比例为1∶10～1∶100，体积比)、乙酸乙酯/石油醚混合液(比例为50∶1～1∶5，体积比)、甲醇/二氯甲烷(比例为1∶10～1∶100，体积比)、丙酮、乙酸乙酯中的一种。