CN101214252A - 一种抗病毒抗菌药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗病毒抗菌药物组合物，其中含重量百分比为2％－10％的高***芩苷、0.1％－5％的高***芩素和余量的药学上可接受的辅料；所述的高***芩苷和高***芩素主要是用粗品黄芩苷或黄芩提取物，经酶解、吸附层析和结晶技术获得。本发明的药物组合物中黄芩苷和黄芩素纯度高，用量少，见效快，有效血药浓度维持时间长，无非药源性不良反应，无耐药性，LD₅₀用量提高1.5倍。其制剂在抗病毒、抗菌、消炎方面疗效显著，在清除氧自由基，抗生物氧化方面也有较好的效果。

Description

一种抗病毒抗菌药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及抗病毒和细菌类药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种含高***芩苷和黄芩素的抗病毒、抗菌、消炎药物组合物及其制备方法。

背景技术

黄芩苷是中药材黄芩中的药用成分之一，主要存在于黄芩的根、茎、叶中，具有广泛的药理作用，如清热解毒、抑菌、抗炎、抗病毒、抗感染、抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血压等，临床主要用于***、病毒性感冒、感染、高血压、糖尿病、艾滋病等疾病。由于黄芩苷的药理作用突出，因而许多中药复方制剂中都含有该成分，如口服制剂：清开灵颗粒剂、双黄莲口服液、银黄含片等。

黄芩素是黄芩苷经水解后的苷元部分，研究发现其药理作用优于黄芩苷，特别在抗病毒、抗艾滋病病毒等方面更为突出，然而由于黄芩素不溶于水而且稳定性差，所以很难有效被利用。

虽然目前黄芩苷和黄芩素在制药中被广泛采用，但是原料药的黄芩苷、黄芩素由于生产工艺不过关，普遍存在纯度差(注射级含量仅在90％左右)、产品质量不达标的问题，因此常造成中草药来源的黄酮类化合物制备的注射剂在临床上易出现许多非药源性不良反应，如过敏、麻疹甚至休克等现象。鉴于此，研究高纯度的原料药及其制剂已成为医药界高度重视的问题。

我国是乙肝病的高发地区，艾滋病也在逐年上升，因此抗病毒类药物的研发刻不容缓，再加上临床上常见的细菌性感染等病，研发作用快、疗效好、副作用低的兼具抗病毒、抗菌、消炎药物更加具有现实意义。试验证实高纯度的黄芩苷、黄芩素在治疗上述疾病方面有其独到之处，它虽来源于中药，但已不是一般概念的中药，在我国药品法管理方面应归属于西药，这种西药在临床治疗上可与抗生素类相媲美，而且无耐药性、抗病毒效果显著，因此研究开发含高***芩苷和黄芩素的抗病毒、抗菌、消炎药物组合物制剂更有利于发掘我国中药资源，造福于人类，提升中药的临床应用价值。

发明内容

针对现有黄芩苷、黄芩素原料药质量差，纯度低，其制剂易产生不良反应的问题。本发明的目的是提供一种含高***芩苷和黄芩素的抗病毒、抗菌、消炎药物组合物及其制备方法。

本发明所述的抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于含重量百分比为2％-10％的高***芩苷、0.1％-5％的高***芩素和余量的药学上可接受的辅料；

其中：所述的高***芩苷和高***芩素由下述步骤分离纯化制得：

取黄芩提取物或黄芩苷粗品，加入其重量12～20倍的蒸馏水，25℃～50℃下再加入其重量0.01％～0.2％的糖苷酶、葡萄糖醛酸酶、黄芩苷酶或黄酮酶或其任意比的混合物；充分搅拌溶解，并调溶液的pH为5～8；常规过滤去渣，将滤液加入含有吸附剂的层析柱中，用pH6～10的混合洗脱液洗脱，以黄芩苷及黄芩素对照品作为层析指示，分别收集黄芩苷及黄芩素组分洗脱液；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液的pH为1～4加热至70℃～100℃，放置，自然沉淀24小时以上，常规过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

其中：所述吸附剂为粒度10～120目的硅胶、人造沸石或大孔吸附树脂。所述混合洗脱液为体积比为1∶1～5的水∶乙醇混合液或体积比为1∶1～10的水∶甲醇混合液。

本发明所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于能制备成任何一种药剂学上所说的剂型。

其中：所述的剂型是注射液，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素以及黄芩苷和黄芩素总重量0.1％～8％的抗氧化稳定剂，共溶于蒸馏水中，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为4～9，采用4000～10000分子量的超滤膜超滤，分装，灭菌，即得抗病毒抗菌注射液。

其中：所述的剂型是口服制剂，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素以及黄芩苷和黄芩素总重量0.1％～8％的抗氧化稳定剂，再加入余量的药学上可接受的赋形剂，混合均匀，制成口服液，或制成胶囊、散剂、颗粒剂之一，或造粒，压片制成片剂。

其中：所述的剂型是滴眼液，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素以及黄芩苷和黄芩素总重量0.1％～8％的抗氧化稳定剂，共溶于蒸馏水中，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为6～8，采用4000～10000分子量的超滤膜超滤，分装，灭菌，即得抗病毒抗菌滴眼液。

其中：所述的剂型是膜剂，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素，加余量的药用聚乳酸、卡波姆、透明质酸、甘油制成膜材，涂膜、分割、分装、灭菌即得抗病毒抗菌膜剂药物。

上述抗病毒抗菌药物组合物制剂的制备中，所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素E之一。

上述抗病毒抗菌药物组合物制剂的制备中，所述的赋形剂是填充剂：乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改良淀粉、糊精、硫酸钙、微晶纤维素之一或其两者或多者之间任意比例混合；和/或粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、糖浆、胶浆之一或其两者或多者之间任意比例混合；和/或崩解剂：羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、可溶性淀粉之一或其两者或多者之间任意比例混合；和/或润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉之一或其两者或多者之间任意比例混合。

本发明采用吸附技术对黄芩提取物或黄芩苷粗品进行纯化，获得了高纯度的黄芩苷(含量在98％±2)及黄芩素(98％±2)原料药，首先从源头控制产品质量。在制剂中加入稳定剂和辅料并经超滤技术把关，彻底解决了临床用药的安全性和有效性。为制成各种药物剂型以及为临床提供一种安全有效的抗病毒、抗菌、消炎药物奠定基础。

本发明巧妙利用黄芩素来源黄芩苷的同源性及疗效的差异，以不同剂量比做制剂，发挥其两种成分各自的优势，使其用量少、见效快。

本发明的注射剂和片剂，经前期大量的基础和药理药效实验研究表明，其在治疗上的独到之处在于：组合物中的黄芩素吸收快，首先发挥作用，随之黄芩苷不断被机体酶水解而发挥持久的作用，制剂呈现出的特点是用量少，显效快、有效血药浓度持续时间延长，半数致死量增加一倍以上，无刺激性、无耐药性及免疫原反应，  且有良好的生物利用度，药理作用确切，临床使用安全方便等特点。

具体实施方式

实施例1

取黄芩提取物或黄芩苷粗品100克，加蒸馏水1500毫升，50℃下加糖苷酶1克搅拌溶解，调溶液的pH为5，过滤去渣，将滤液加入含有粒度40目的人造沸石的层析柱中，用pH6的1∶1的水和乙醇混合溶液洗脱，分别收集黄芩苷及黄芩素组分(以黄芩苷及黄芩素对照品作为人造沸石层析指示)；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液的pH为1.5，加热至70℃，放置24h，自然沉淀，过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

分别称取高***芩苷100克和高***芩素1克，加注射用维生素C 3.5克，加水1000毫升溶解，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为6，采用5000分子量的超滤膜超滤，滤液分装，灭菌，即得抗病毒、抗菌、消炎的注射液。

实施例2

取黄芩提取物或黄芩苷粗品200克，加蒸馏水4000毫升，40℃下加黄芩苷酶2克搅拌溶解，调溶液的pH为6，过滤去渣，将滤液加入含有粒度60目的硅胶的层析柱中，用pH7的1∶3的水和乙醇混合溶液洗脱，分别收集黄芩苷及黄芩素组分，以黄芩苷及黄芩素对照品作为硅胶层析指示；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液的pH为2，加热至80℃，放置36h，自然沉淀，过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

分别称取高***芩苷150克和高***芩素1.5克，加注射用维生素C 6.5克，加水1000毫升溶解，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为6.5，采用6000分子量的超滤膜超滤，滤液分装，灭菌，即得抗病毒、抗菌、消炎的注射液。

实施例3

取黄芩提取物或黄芩苷粗品150克，加蒸馏水3000毫升，30℃下加葡萄糖醛酸酶2克搅拌溶解，调溶液的pH为7，过滤去渣，将滤液加入含有粒度60目的大孔吸附树脂的层析柱中，用pH 8的1∶4的水和乙醇混合溶液洗脱，分别收集黄芩苷及黄芩素组分，以黄芩苷及黄芩素对照品作为大孔吸附树脂层析指示；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液的pH为3，加热至90℃，放置50h，自然沉淀，过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

分别称取高***芩苷80克和高***芩素50克，加注射用维生素C 2克，加水1000毫升溶解，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为7，采用8000分子量的超滤膜超滤，滤液分装，灭菌，即得抗病毒、抗菌、消炎的滴眼液。

实施例4

取黄芩提取物或黄芩苷粗品150克，加蒸馏水3000毫升，45℃下加黄酮酶3克搅拌溶解，调溶液的pH为8，过滤去渣，将滤液加入含有粒度100目的人造沸石的层析柱中，用pH 9的1∶6的水和甲醇混合溶液洗脱，分别收集黄芩苷及黄芩素组分，以黄芩苷及黄芩素对照品作为人造沸石层析指示；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液的pH为5，加热至100℃，放置40h，自然沉淀，过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

分别称取黄芩苷80克和黄芩素20克，加药用亚硫酸钠6克、葡萄糖70克、淀粉570克，硬脂酸镁54克，混粉、制粒压片即得抗病毒、抗菌、消炎药物片剂。

或者，分别称取黄芩苷80克和黄芩素20克，加药用亚硫酸钠2克、葡萄糖40克、糖浆324克，蒸馏水至1000克，充分混合，分装，灭菌，制得抗病毒、抗菌口服液。

实施例5

取黄芩提取物或黄芩苷粗品100克，加蒸馏水2000毫升，35℃下加黄芩苷酶2克搅拌溶解，调溶液的pH为5，过滤去渣，将滤液加入含有粒度60目的硅胶的层析柱中，用pH 10的1∶3的水和甲醇混合溶液洗脱，以黄芩苷及黄芩素对照品作为硅胶层析指示，分别收集黄芩苷及黄芩素组分；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液的pH为4，加热至90℃，放置30h，自然沉淀，过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

分别称取黄芩苷90克和黄芩素30克，加药用聚乳酸1克、卡波姆1克或透明质酸1.5克、甘油1克、加蒸馏水至1000克溶解，制成膜材，涂膜、分割、分装、灭菌即得抗病毒、抗菌、消炎用膜剂药物。

Claims (10)

1.一种抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于含重量百分比为2％-10％的高***芩苷、0.1％-5％的高***芩素和余量的药学上可接受的辅料；

其中：所述的高***芩苷和高***芩素由下述步骤分离纯化制得：

取黄芩提取物或黄芩苷粗品，加入其重量12～20倍的蒸馏水，25℃～50℃下再加入其重量0.01％～0.2％的糖苷酶、葡萄糖醛酸酶、黄芩苷酶或黄酮酶或其任意比的混合物；充分搅拌溶解，并调溶液的pH为5～8；常规过滤去渣，将滤液加入含有吸附剂的层析柱中，用pH6～10的混合洗脱液洗脱，以黄芩苷及黄芩素对照品作为层析指示，分别收集黄芩苷及黄芩素组分洗脱液；将收集到的黄芩苷及黄芩素洗脱液分别调节溶液pH为1～4加热至70℃～100℃，放置，自然沉淀24小时以上，常规过滤，收集沉淀物，烘干，即分别得到高***芩苷和高***芩素。

2.如权利要求1所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于所述吸附剂为粒度10～120目的硅胶、人造沸石或大孔吸附树脂。

3.如权利要求1所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于所述混合洗脱液为体积比为1∶1～5的水∶乙醇混合液或体积比为1∶1～10的水∶甲醇混合液。

4.如权利要求1所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于所述药物组合物能制备成任何一种药剂学上所说的剂型。

5.如权利要求4所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于，所述的剂型是注射液，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素以及黄芩苷和黄芩素总重量0.1％～8％的抗氧化稳定剂，共溶于蒸馏水中，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为4～9，采用4000～10000分子量的超滤膜超滤，分装，灭菌，即得抗病毒抗菌注射液。

6.如权利要求4所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于，所述的剂型是口服制剂，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素以及黄芩苷和黄芩素总重量0.1％～8％的抗氧化稳定剂，再加入余量的药学上可接受的赋形剂，混合均匀，制成口服液，或制成胶囊、散剂、颗粒剂之一，或造粒，压片制成片剂。

7.如权利要求4所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于，所述的剂型是滴眼液，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素以及黄芩苷和黄芩素总重量0.1％～8％的抗氧化稳定剂，共溶于蒸馏水中，再加入氯化钠使溶液成等渗溶液，调溶液的pH值为6～8，采用4000～10000分子量的超滤膜超滤，分装，灭菌，即得抗病毒抗菌滴眼液。

8.如权利要求4所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于，所述的剂型是膜剂，其制备方法是：分别称取处方量的高***芩苷和黄芩素，加余量的药用聚乳酸、卡波姆、透明质酸、甘油制成膜材，涂膜、分割、分装、灭菌即得抗病毒抗菌膜剂药物。

9.如权利要求5、6或7所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于，所述抗氧化稳定剂是维生素C、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素E之一。

10.如权利要求6所述抗病毒抗菌药物组合物，其特征在于，所述的赋形剂是填充剂：乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、改良淀粉、糊精、硫酸钙、微晶纤维素之一或其两者或多者之间任意比例混合；和/或粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉浆、糖浆、胶浆之一或其两者或多者之间任意比例混合；和/或崩解剂：羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、可溶性淀粉之一或其两者或多者之间任意比例混合；和/或润滑剂：硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、微粉硅胶、滑石粉之一或其两者或多者之间任意比例混合。