CN101208014A - 延长猫科动物寿命的方法 - Google Patents
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Abstract
延长猫科动物寿命的方法，即用与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
Description
[0001]本申请要求2005年4月29日提交的美国临时申请系列号60/676,624和2005年6月22日提交的美国临时申请系列号60/692,780的优先权，这两个临时申请的公开内容通过引用结合到本文中。
发明背景
发明领域
[0002]本发明主要涉及延长猫科动物寿命的方法，特别涉及使用蛋白质、磷和钠的水平降低的食物来延长猫科动物寿命。
现有技术的描述
[0003]中龄到老龄的猫科动物常发生慢性肾衰竭(CRF)，且CRF的发生频率似乎不断增加。据估计，在2000年，年龄10岁或以上的猫的肾衰竭发生率为约27％，年龄15岁或以上的猫则高达约49％。
[0004]大多数动物在其一生中都会经历进行性肾功能下降。猫科动物和大多数动物不一样，它们不是在其一生中经历显著的肾功能下降，而是在其生命晚期某些点经历CRF征候的急遽发作。CRF的特征是进行性结构损伤，导致肾脏***、生物合成和调节功能的损害。
[0005]膳食改造(dietary modification)是使猫科动物自发性CRF的外在表现减至最低的疗法要旨。但是，显然还没有报道过随机化、设盲、对照的临床试验，以评估“益肾食物(renal food)”即适于自然发生肾衰竭的猫科动物的膳食法(dietary regimen)的长期有效性，特别是这种食物对猫科动物的寿命的作用。因此，需要有新的方法来对付猫科动物肾衰竭和疾病，从而延长猫科动物的寿命。
发明概述
[0006]因此，本发明的一个目标是提供延长猫科动物寿命的方法。
[0007]本发明的另一个目标是提供延迟猫科动物肾衰竭发作的方法。
[0008]本发明的又一个目标是降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率。
[0009]本发明的另一个目标是提供药盒形式的制品，其中含有可用于延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的组合物和装置的组合。
[0010]这些和其它的目标是使用新型的延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的方法来实现的。这些方法包括用与标准猫科动物食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
[0011]本发明的其它和更多的目标、特征和优点对本领域技术人员将是显而易见的。
发明详述
定义
[0012]术语“延长寿命”意指增加动物在其因自然原因或安乐死所致死亡时的实足年龄，所述安乐死在动物扶养者或兽医判断该动物的生活质量严重和不可逆地恶化时进行。
[0013]术语“猫科动物”意指任何猫科物种的动物，包括家猫(Felisdomesticus)及其野生和未驯服的同种亲戚，还包括但不限于野生、外来(exotic)和圈养(captive)的其它猫科物种动物，如狮、虎、豹等，包括为科学、教育或娱乐目的饲养的动物。优选地，猫科动物是宠物猫。
[0014]术语“供养用的基本完全营养需求”意指根据例如NRC(National Research Council，美国国家研究委员会)和AAFCO(Association of American Feed Control Officials，美国饲料管理官员协会)的机构公布和不时更新的指南，猫科动物所需的至少供养量的大量营养物(蛋白质、碳水化合物、脂质和纤维)，该供养量遵从本文所定义的降低的食物蛋白质水平。任选地，食物还包含至少供养量的一种或多种微量营养物，如维生素、必需氨基酸、必需脂肪酸和矿物质，该供养量遵从本文所定义的降低的食物磷和钠水平，不过微量营养物可以补充地或另外地(additionally or alternatively)以一种或多种补充物的形式供应，该补充物不构成一种或多种组成食物的食品组合物的一部分。有关供养成年猫科动物的营养需求的更多信息，可参见例如NRC(2003)Nutrient Requirements of Dogs and Cats，第431-434页的资料来源。
[0015]术语“以食物供养猫科动物”意指给猫科动物提供规则量(例如日常量的)一种或多种食品组合物进行消费，所述一种或多种食品组合物一起能满足供养猫科动物用的基本完全营养需求。该食物在这个饲喂期间不必固定不变，只要供养动物用的基本完全营养需求得到满足，且如本文所定义该食物具有的蛋白质、磷和钠的水平降低即可。例如，猫科动物可按需经常地从一种猫食品牌转换到另一种品牌，或者从湿(wet)组合物(例如罐装猫食)转换到干(dry)组合物(例如粗磨食物(kibble))，或者反之亦然。
[0016]术语“肾脏药物”意指可用于预防或治疗肾衰竭或肾病的任何化合物、组合物或药物。
[0017]本发明并不局限于本文描述的具体方法、方案和试剂，因为它们可以变动。此外，本文使用的术语目的只在于描述具体的实施方案，并不意在限制本发明的范围。本文和所附权利要求书使用到的单数形式名词包括复数含义，除非上下文清楚表明并非如此，例如若提到“宿主细胞”则包括多个这种宿主细胞。
[0018]除非另外定义，所有本文使用的技术和科学术语和任何首字母缩略词的意义与本发明技术领域的普通技术人员通常理解的相同。虽然任何与本文所述方法和材料类似或等同的方法和材料都可用于实施本发明，但优选的方法、装置和材料为本文所述的方法、装置和材料。
[0019]所有本文提到的专利、专利申请和出版物通过引用结合到本文中，引用的程度为法律所允许的程度，目的是描述和公开其中所报道的可能可用于本发明的化合物和方法。但是，本文的任何地方都不能被解释为承认本发明没有权利作为在先发明而先于这些公开内容。
发明内容
[0020]在各个方面，本发明提供用以(1)延长猫科动物寿命、(2)延迟猫科动物肾衰竭发作和(3)降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的方法。这些方法包括用与标准猫科动物供养食物(maintenance food)相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。本发明基于新的发现，即猫科动物肾功能可通过用蛋白质、磷和钠的水平相对较低的食物供养猫科动物来改变，且改变肾功能可延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病的发病率和死亡率。
[0021]“标准猫科动物供养食物”是这样的食物，它符合例如本文引述的参考文献中由NRC或AAFCO所提出的供养健康成年猫科动物的营养需求，但蛋白质、磷或钠之任一者不“高”。“高”蛋白质的猫科动物食物是其蛋白质含量大于约50％干物质和/或提供超过约10g蛋白质/100kcal ME的食物。“高”磷的猫科动物食物是其磷含量大于约1.2％干物质和/或提供超过约0.25g磷/100kcal ME的食物。“高”钠的猫科动物食物是其钠含量大于约0.5％干物质和/或提供超过约0.1g钠/100kcal ME的食物。示例性的蛋白质、磷或钠不“高”的标准猫科动物供养食物，以干物质计包含约45％蛋白质、约1％磷和约0.4％钠，提供约9g蛋白质、约0.2g磷和约0.08g钠/100kcalME。
[0022]蛋白质、磷和钠的水平“降低”的猫科动物食物是这样的食物，它在这些水平上比标准猫科动物供养食物足够更低，使得消费了这种食物的猫科动物经历到寿命延长、肾衰竭发作延迟和肾病相关发病率和死亡率降低。通常，为达到本发明的益处，食物中的蛋白质、磷和钠的水平比标准猫科动物供养食物减少至少约10％。
[0023]在其中食物中磷和钠各自都比标准猫科动物供养食物减少至少约10％的一个实施方案中，蛋白质减少约12％至约60％，优选约18％至约48％、约24％至约44％或约30％至约40％。根据这个实施方案，食物中的蛋白质含量以干物质计为约18％至约40％，优选约23％至约37％，约25％至约34％或约27％至约32％，示例性地约28％至约30％。以ME为基础来表示，食物中的蛋白质含量应为约3.6至约7.9g/100kcalME，优选约4.7至约7.4，约5.0至约6.8或约5.4至约6.3g/100kcalME。
[0024]在其中食物中蛋白质和钠各自都比标准猫科动物供养食物减少至少约10％的另一个实施方案中，磷减少约15％至约80％，优选约20％至约75％、约30％至约65％、约40％至约60％或约40％至约55％。根据这个实施方案，食物中的磷含量以干物质计为约0.2％至约0.85％，优选约0.25％至约0.8％，约0.35％至约0.7％，约0.4％至约0.6％，或约0.45％至约0.6％。以ME为基础来表示，食物中的磷含量应为约0.04至约0.17g/100kcalME，优选约0.05至约0.16，约0.07至约0.14，约0.08至约0.12，或约0.09至约0.12g/100kcalME。
[0025]在其中食物中蛋白质和磷各自都比标准猫科动物供养食物减少至少约10％的另一个实施方案中，钠减少约12％至约90％，优选约15％至约80％、约18％至约70％或约21％至约60％。根据这个实施方案，食物中的钠含量以干物质计为约0.04％至约0.35％，优选约0.08％至约0.34％，约0.12％至约0.33％或约0.16％至约0.32％。在一个实施方案中，钠含量以干物质计为约0.2％至约0.35％。以ME为基础来表示，食物的钠含量应为约0.008至约0.07g/100kcalME，优选约0.016至约0.07，约0.02至约0.07或约0.03至约0.06g/100kcalME。
[0026]其中蛋白质、磷和钠各自都如本文所定义减少的示例性罐装猫科动物食物，包括但不限于Hill′sFeline k/d、Hill′s Feline k/dwith Chicken、Hill′sFeline g/d、Hill′s Feline l/d、Purina VeterinaryDietTM NF和Royal Canin Veterinary DietTM Renal LP 21TM。例如，Hill′sFeline k/d罐装食物规定含有(平均营养物含量)：蛋白质：8.4％(按实喂重计算)，28.6％干物质，6.6g/100kcal；磷：0.10％(按实喂重计算)，0.34％干物质，0.078g/100kcal；钠：0.09％(按实喂重计算)，0.31％干物质，0.07g/100kcal。
[0027]其中蛋白质、磷和钠各自都如本文所定义减少的示例性干猫科动物食物，包括但不限于Hill′sFeline k/d、Hill′sFeline g/d、Hill′sFeline l/d、Hill′sScience DietAdult Ocean Fish & RiceRecipe、Purina Veterinary DietTM NF和Royal Canin Veterinary DietTMRenal LP 21TM。例如，Hill′sFeline k/d干食物规定含有(平均营养物含量)：蛋白质：26.2％(按实喂重计算)，28.3％干物质，6.7g/100kcal；磷：0.45％(按实喂重计算)，0.49％干物质，0.114g/100kcal；钠：0.23％(按实喂重计算)，0.25％干物质，0.058g/100kcal。
[0028]以本发明的食物供养猫科动物是长期行为。例如，可以用本发明的食物供养猫科动物至少约6个月、至少约1年、至少约2年、至少约3年的时间，或者从肾衰竭或肾病的发作或初次诊断后开始继续到基本上该猫科动物的余生的时间。鉴于本发明方法的长期特点，应认识到通常不宜将蛋白质、磷和钠的任何一者限制到低于与猫科动物总体健康一致的最低需求量的水平。因此，根据一个实施方案，不将蛋白质降低到低于约25％干物质或约5g/100kcal ME。根据另一个实施方案，不将磷降低到低于约0.45％干物质或约0.09g/100kcal ME。根据另一个实施方案，不将钠降低到低于约0.04％干物质或约0.008g/100kcal ME。
[0029]根据一个实施方案，食物以干物质计含有约27％至约32％的蛋白质，约0.36％至约0.54％的磷和约0.15％至约0.32％的钠。这种食物通常提供约5.4至约6.3g蛋白质，约0.08至约0.12g磷和from约0.03至约0.06g钠/100kcal ME。以这种口粮(ration)供养患肾病猫科动物，相比于含有约45％蛋白质、约0.9％磷和约0.4％钠并且提供约9g蛋白质、约0.2g磷和约0.08g钠/100kcal ME的标准猫科动物供养食物，能延长猫科动物的寿命，从而例证了本发明。若认识到用作比较食物的标准食物本身并不如上文定义“高”蛋白质、磷或钠之任何一者，则本文描述的食物的寿命延长作用特别不寻常。
[0030]在另一个实施方案中，食物包括干食物，其“按实喂重计算”包含的蛋白质的量为约5％至约40％，磷的量为约0.01％至约2％，钠的量为约0.01％至约2％。根据这个实施方案，“按实喂重计算”，干食物的蛋白质含量可为约10％至约30％，或约24％至约30％；磷含量可为约0.05％至约1％，或约0.2％至约0.5％；和/或钠含量可为约0.05％至约1％，或约0.15％至约0.35％。
[0031]在另一个实施方案中，食物包括湿食物，其“按实喂重计算”包含的蛋白质的量为约4％至约12％，磷的量为约0.03％至约0.2％，钠的量为0.03％至约0.2％。根据这个实施方案，“按实喂重计算”，湿食物的蛋白质含量可为约5％至约11％，或约6％至约9％；磷含量可为0.05％至约0.15％，或约0.08％至约0.1％；和/或钠含量可为约0.05％至约0.15％，或约0.08％至约0.1％。
[0032]任选地，食物可在蛋白质、磷和钠之外的营养物方面进行改良。例如，可给食物补充以多不饱和脂肪酸，更具体的说ω-脂肪酸如二十二碳六烯酸(DHA)和/或二十碳五烯酸(EPA)。许多其它这种改良是技术人员所熟知的。
[0033]膳食定额量(dietary allowance)可以以食物的代谢能(ME)含量来表示，例如以g/MJ或g/100kcal表示。蛋白质在本文中表示为总粗蛋白质，除非另有指明。本发明的组成百分比以“干物质”计进行表示，除非另有明确规定。
[0034]另外一种方法包括用与标准猫科动物食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物，同时给予该猫科动物一种或多种肾脏药物持续规定的时间。通常，健康护理专业人员例如医生和兽医会诊断猫科动物的肾病，并处方肾脏药物(任何可用于预防或治疗猫科动物的肾病的药物)以治疗该病。对该猫科动物给予肾脏药物，直到症状停止和疾病被认为治愈，或者对于慢性肾病则是无限期地连续给药。在本发明中，以蛋白质、磷酸和钠的水平降低的食物供养猫科动物，并将肾脏药物给予该猫科动物以治疗疾病。可用于本发明的肾脏药物是技术人员熟知可用于抗击肾病的任何肾脏药物。优选的药物包括如美国专利号(USPN)6,589,748中所述的溶酶体激活化合物、如USPN 6,784,159中所述的三萜皂苷、如USPN 6,599,876和美国专利申请号(USPAN)20020028762中所述的激活蛋白抑制剂、如USPN 6,492,325中所述的整联蛋白受体抑制剂和TGF抑制剂、如USPN 6,458,767中所述的TGF激活抑制剂和如USPN 5,723,441中所述的***(IGF)。最优选的药物包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、雄激素、***和钙三醇。血管紧张素和内皮素是强效的全身性血管收缩剂，具有特异性的肾内作用，造成进行性肾损伤。有多种肾脏药物用来减轻这些血管收缩剂的作用。已证实血管紧张素转换酶抑制剂(依那普利-Enacard and Vasotec和贝那普利-Lotensin)与蛋白尿严重程度的减少和肾衰竭进展的减慢有关联。ACE抑制剂依那普利(Enacard，Vasotec)能限制肾小球和全身高血压、蛋白尿及肾小球和肾小管间质损害。血管紧张素阻断剂和内皮素抑制剂对肾病具有有益作用。血管肽也抑制剂能抑制ACE和中性内肽酶，中性内肽酶是参与利尿钠肽、肾上腺髓质素和缓激肽的分解的酶。这些肾脏药物能降低II型血管紧张素的产生和增加血管舒张剂的积累。患全身性高血压的肾病动物能响应钙通道阻断剂如氨氯地平(Norvasc)。尿毒性胃炎(食道炎、胃炎、胃溃疡和出血)用以下药物治疗：H2受体拮抗剂(西咪替丁-Tagamet，法莫替丁-Pepcid)、质子泵阻断剂(奥美拉唑-Prilosec)、细胞保护剂(米索前列醇-Cytotec)和能作用于呕吐中枢的止吐药(氯丙嗪-Thorazine、丙氯拉嗪-Compazine、甲氧氯普胺-Reglan)。雄激素或促合成代谢类甾醇(Stanozol，Winstrol-V)用于治疗慢性肾衰竭伴随出现的贫血。使用重组人(或其它物种)***(Epoetin alpha，Epogeh，Procrit)的激素替代疗法是肾衰竭伴随出现的严重贫血的治疗选择。磷酸盐结合剂(氢氧化铝-Amphojel、碳酸铝-Basaljel)用于控制高磷酸盐血和继发性肾甲状旁腺功能亢进。钙三醇(1，25-二羟胆钙化醇)(Rocaltrol)和维生素D类似物能引起甲状旁腺激素(PTH)的钙非依赖性抑制。已建议在慢性肾衰竭中给予磷酸盐结合剂、钙三醇和相关化合物来预防PTH引起的多***毒性。钾缺乏和低钾血在患慢性肾衰竭的猫中常见。推荐以葡糖酸钾或柠檬酸钾的形式口服补充钾。本发明也包括整体(holistic)肾脏药物和组合物。优选的整体肾脏药物包括蔓越桔提取物和甘露糖。蔓越桔提取物目的在于减少***的流行，***是肾功能长期下降的常见风险因素。肾脏药物包括典型的小分子药物、小蛋白质、大分子蛋白质和分子以及抗体，还包括设计来预防肾病的疫苗。抗体包括多克隆抗体和单克隆抗体及免疫球蛋白片断如Fv、Fab、Fab′、F(ab′)2，或者能与抗原相互作用和能执行天然抗体的相同生物功能的其它抗原结合抗体亚序列。肾脏药物用任何适用于肾脏药物的方法给予猫科动物，给予的量为技术人员熟知的足以治疗或预防肾病的量。
[0035]在又一个方面，本发明提供可用于延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的药盒，所述药盒在单一包装的单独容器中包含食品组合物和一种或多种肾脏药物，该食品组合物适用于用与标准猫科动物食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
[0036]在其它实施方案中，该药盒还包括一个或多个在单独包装中的肾脏诊断装置，所述装置用以测定猫科动物的肾功能和评估肾病的存在和严重程度。可用于本发明的肾脏诊断装置包括任何适合于测定猫科动物的肾功能和评估肾病的存在和严重程度的装置。优选的诊断方法包括血清尿素氮(SUN)、肌酸酐水平、尿液比重和DNA损伤，包括对清蛋白的尿液化验(如USPN 6,589,748、USPN 6,447,989和USPAN 20050026225中所述)和彗星试验。诊断方法基于已知技术，包括(1)血液标志，如升高的血尿素氮浓度、升高的血清肌酸酐浓度、高磷酸盐血、高钾血或低钾血、代谢性酸中毒和低清蛋白血，(2)尿液标志，如受损的尿浓缩能力、蛋白尿、管型尿、肾性血尿、不适当的尿液pH、不适当的尿液葡萄糖浓度和胱氨酸尿，(3)物理标志、成像标志和诊断标志，如大小、形状、位置和密度，(4)单核苷酸多态性(SNP)，如WO 2004113570 A2中所述，(5)指示肾病的遗传谱，(6)指示肾病的蛋白质组谱和(7)指示肾病的代谢谱。这些基于这种方法的诊断方法和装置(例如试验片、ELISA试验和彗星试验)是技术人员如科学家和健康护理专业人员平常可获得的，有许多也是消费者可获得的，例如检测尿液中的少量清蛋白(微量清蛋白尿)的HeskaCorporation(Fort Collins Colorado)的E.R.D.-HealthScreen UrineTests。
[0037]在一个实施方案中，定期进行诊断性评估，确定肾病的存在或进展。基于这种诊断性评估的结果，可对食物和/或肾脏药物剂量或方案作出调整。诊断性评估可基于一个或多个独立选自以下的标准：血液标志(例如升高的血清尿素氮浓度、升高的血清肌酸酐浓度、高磷酸盐血、高钾血、低钾血、代谢性酸中毒、低清蛋白血等)，尿液标志(例如受损的尿浓缩能力、蛋白尿、管型尿、肾性血尿、不适当的尿液pH、不适当的尿液葡萄糖浓度、胱氨酸尿等)，物理观察和测量、成像、SNP、遗传谱、蛋白质组谱和代谢谱，且可用一种或多种肾脏诊断装置来测定。
[0038]在又一个方面，本发明提供可用于延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的药盒，所述药盒在单一包装的单独容器中包含食品组合物和一种或多种肾脏诊断装置，该食品组合物适用于用与标准猫科动物食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
[0039]该药盒还包含有关使用本发明的方法和药盒来延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的信息或指导。
[0040]在另一个方面，本发明提供用以传达信息或指导的工具，所述信息或指导是关于使用与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物，来延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率。在另一个实施方案中，本发明还提供关于联合使用食物和肾脏药物来预防或治疗肾病的信息或指导。在另一个实施方案中，本发明还提供关于使用本发明的肾脏诊断装置的信息或指导。传达工具包括含有所述信息或指导的文件、数字存储介质、光存储介质、音频显示或视频显示。优选地，传达工具是含有所述信息或指导的显示网站或小册子、产品标签、包装插页、广告或视频显示。有用的信息包括以下一者或多者：(1)组合食物和肾脏药物的方法和技术，(2)使用肾脏诊断装置的信息，(3)联合使用本发明和其它药物可能导致的副作用的详情和(4)猫科动物动物护理者对本发明及其应用有疑问的情况下供他们使用的联系信息。有用的指导包括剂量、给予数量和频率及给予途径。传达工具可用于给猫科动物护理者指导有关使用本发明的好处。
[0041]本发明方法和药盒可用于使易遭受或已遭受肾衰竭或肾病的猫科动物降低发病率和死亡率，因此可用于延长猫科动物的寿命。
实施例
[0042]本发明可通过下述的其优选实施方案的实施例作进一步的说明，不过应认识到，加入这些实施例仅出于说明的目的，并不意在限制本发明的范围，除非另外具体指明。
实施例1
[0043]进行研究，以比较益肾食物(在蛋白质、磷和钠组成方面作了改良)和成年猫供养食物在使患有轻度至中度自发性CRF的猫的***事件和死亡率减至最低方面的作用。为探究膳食疗法对***危象的发展、死亡率和肾衰竭的进展的影响，加入了通常推荐用来对付CRF的各种膳食改造方案的组合。这个类型的研究的设计，比起其中各个膳食成分的治疗功效单独进行研究的一系列临床试验，很可能会提供出信息更丰富和效果更明显的评估结果。另外，对各种膳食改造方案的组合的研究，涵括了对多个膳食成分的总体相互作用的评估。术语“食物”在本实施例中意指饲喂给成年猫科动物的食物，不一定代表这些猫科动物所消费的食物的全体。
材料和方法
[0044]猫的选择。给Minneapolis-St.Paul地区(美国)的兽医邮寄本研究的说明，请求他们进行举荐，从该地区征集了45只猫。还从美国明尼苏达大学兽医医疗中心(University of Minnesota VeterinaryMedical Center)的患者群体中，按医疗记录进行搜索和直接联系猫主人来征集猫。年龄超过一岁且具有至少四个星期时间的肾病史的猫才被考虑入选。在第一次筛查中，就确切病史(defined medicalhistory)、体格检查、间接血压测量和血清肌酸酐浓度测量方面评估患者。如果血清肌酸酐浓度为2.1-4.5mg/dl，且无肾前性氮血症的迹象，则在7-21天后对患者再作评估。到那时候，如果血清肌酸酐浓度不比初始值增加或降低＞20％，而是保持在2.1-4.5mg/dl，则该患者暂时入选进行研究。
[0045]得到暂时接纳后，根据以下方面的结果对猫再作评估：病史、体格检查、全血球计数、血清化学概况、尿分析、间接血压测定、腹部射线检查(survey abdominal radiography)、血清T4浓度及猫白血病病毒(FeLV)和猫免疫缺陷病毒(FIV)的ELISA试验。然后给符合表1所列的所有纳入和排除标准的猫饲喂表2给出的组合食物，持续6个星期。
表1：纳入和排除标准
纳入标准 排除标准
年龄至少一岁的猫 ***征候(厌食、呕吐、嗜眠)
血清肌酸酐浓度2.1-4.5mg/dl 需要以下治疗的患肾病的猫：
稳定的肾内氮血，以7-21天时间里血 抗呕药物；
清肌酸酐浓度不超出基线值的20％定 抗高血压药物；
义 胃肠外流体补充；
维生素补充；
磷酸盐结合剂；
碱化剂：
钾补充剂：
重组人***
尿管结石
皮质类固醇治疗
预期会死于非肾脏疾病(肿瘤形成、充
血性心力衰竭、糖尿病、FeLV、FIV)
表2：组合膳食的组成
| 营养物 | 干 | 湿 |
| 蛋白质(％DM) | 36 | 41 |
| 粗纤维(％DM) | 0.8 | 2.4 |
| 粗脂肪(％DM) | 25.8 | 26.0 |
| ME(kcal/g) | 4.3 | 1.3 |
| 钙(％DM) | 0.93 | 0.8 |
| 磷(％DM) | 0.7 | 0.7 |
| 钠(％DM) | 0.5 | 0.4 |
| 钾(％DM) | 1.0 | 0.9 |
| 粗纤维(％DM) | 0.8 | 2.4 |
| ω-6脂肪酸(％DM) | 3.7 | 3.2 |
| ω-3脂肪酸(％DM) | 0.21 | 0.17 |
| 水分(％) | 5.4 | 70.8 |
[0046]在第6星期结束时，7个品种的45只猫(本地短毛猫30只、本地长毛猫7只、暹罗猫4只、缅因猫1只、缅甸猫1只、喜玛拉雅猫1只)符合所有纳入和排除标准，它们体重在2.47-7.65kg之间(平均4.27(1.08kg))。将它们随机分配到益肾食物组或供养食物组。
[0047]食物。设计本研究，以将典型的成年猫科动物干和湿供养食物与专门设计来治疗猫科动物慢性肾病的干和湿食物(益肾食物)进行比较，如表3所示。
表3：益肾食物和供养食物的组成
| 营养物 | 干 | 湿 | ||
| 益肾 | 供养 | 益肾 | 供养 | |
| 蛋白质(％DM)[％E] | 28[20] | 45[36] | 28[31] | 46[39] |
| NFE(％DM)[％E] | 44[33] | 22[12] | 38[18] | 20[14] |
| 粗脂肪(％DM)[％E] | 22[47] | 26[51] | 27[51] | 26[46] |
| ME(kcal/g) | 4.3 | 4.7 | 1.2 | 1.3 |
| 钙(％DM) | 0.7 | 1.1 | 0.6 | 0.9 |
| 磷(％DM) | 0.5 | 0.9 | 0.5 | 1.0 |
| 钠(％DM) | 0.2 | 0.4 | 0.3 | 0.4 |
| 钾(％DM) | 0.7 | 0.9 | 1.1 | 0.9 |
| 粗纤维(％DM) | 0.8 | 0.7 | 1.7 | 3.4 |
| ω-6脂肪酸(％DM) | 3.1 | 3.9 | 4.6 | 3.0 |
| ω-3脂肪酸(％DM) | 0.2 | 0.2 | 0.6 | 0.2 |
| 水分(％) | 6.4 | 5.5 | 70.7 | 73.1 |
DM＝干物质。ME＝代谢能(AAFCO测试)
NFE＝无氮提取物；代表食物的碳水化合物部分
[0048]两种食物都提供供养成年猫用的完全和平衡的营养，这由AAFCO饲喂试验(益肾食物)或由超出成年猫的最低AAFCO营养物开概况(nutrient profile)所证实。每种食物的消化性基于成分消化性试验。在蛋白质消化性方面，益肾食物为78.8％(干)和77.3％(湿)，供养食物为83.4％(干)和82.5％(湿)。益肾食物的主要特征是与供养食物相比蛋白质、磷和钠的数量降低。益肾食物补充有ω-3多不饱和脂肪酸，而供养食物没有补充。
[0049]饲喂方案。所有的猫证明适合本研究后，使它们在6个星期时间里适应配制成代表益肾食物和供养食物的平均营养的组合食物(combination food)(表2)。目标是逐渐减少常规食物(regular food)的消费量，同时增加组合食物的消费量，使得猫们在随机分配给研究食物之前将消费至少80％的组合食物达3个星期的时间。给猫们饲喂该组合食物，是为了使它们入选本研究之前对各位猫主人饲喂的不同食物的消费所致的差异减至最低。选择这个策略，也是为了使猫们被随机分配到益肾食物组或供养食物组之时膳食成分的突然变化减至最低。在整个研究中，要求各位猫主人在其猫进入本研究之前继续使用其所用的饲喂方法(自由选择(free-choice)或进餐饲喂(mealfed))。指示各位猫主人给予的食物量要足以维持足够的营养，该足够营养基于对体重和体格检查的连续评估。自由选择饲喂限于基于每日热量需求的预定量食物，所述每日热量需求按公式1.5(30×BW(kg)+70)＝CR(kcal/天)确定，其中BW＝体重，CR＝热量需求。
[0050]要求各位猫主人以打印记录的方式，监测所消费的研究食物的量和注明所消费的任何其它食物的数量和类型。要求各位猫主人在患者体重下降时给它们增加食物量。对于一些猫，通过温热食物或者使用矫味剂(稀释的鸡汤、稀释的金枪鱼汁等)增进食物摄取。
[0051]研究设计。进行了随机化、双盲、对照的临床试验。要求符合所有纳入和排除标准的猫们的主人阅读知情同意表并签名。然后在6个星期时间里，使所有的猫适应组合食物。6个星期后，在临近随机分配供养食物或益肾食物前，就以下各方面对每只猫进行评估：确切病史、体格检查、体况评分、扩充的血清生化概况(profile)(即血清尿素氮、肌酸酐、葡萄糖、无机磷、钙、钠、钾、氯化物、总CO2、清蛋白、总胆红素和总蛋白质浓度以及血清淀粉酶、丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶活性)、全血球计数、静脉血气、尿分析、尿液厌氧细菌定量培养、间接血压测量、血清离子化钙和血清甲状旁腺激素浓度，如表4所示。虽然所有这些分析物在整个临床试验中都进行评估，但只对与肾衰竭有关的分析物(血清肌酸酐、尿素氮、磷、总钙、离子化钙、甲状旁腺激素、总CO2和清蛋白浓度)进行两种食物组之间的比较。
表4：研究过程中各诊断程序的时间表
| 程序 | 自分配给试验食物的月数 | |||||||||||
| -2 | -1.5 | 0 | 1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | |
| 病史 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| 生活治疗问卷 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | |
| 体况评分 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| 身体检查 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| 血清生化概况 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||
| 全血球计数 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||
| 尿分析 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||
| 尿液定量培养 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | ||
| 间接血压 | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x | x |
| UP/UC比 | x | x | x | x | x | |||||||
| PTH和离子化钙 | x | x | x | x | x | |||||||
| T4 | x | |||||||||||
| FeLV/FIV ELISA | x | |||||||||||
| PCV/TPP | x | |||||||||||
| SUN/TCO2/SCr/K+ | x | |||||||||||
| K+/SCr/TCO2/ALT | x | |||||||||||
| 腹部X射线检查 | x | x | ||||||||||
PTH＝甲状旁腺激素；SUN＝血清尿素氮；TCO2＝总二氧化碳；SCr＝血清肌酸酐；PCV＝收集细胞体积；TPP＝总血浆蛋白质
[0052]采用区组随机化(8个区组)以1∶1的比例将猫们分配到益肾食物组或供养食物组。分配是通过密封的、连续编号的信封来进行。本研究的双盲性通过使用编码的、完全相同的包装材料来保持。
[0053]将猫们分配到益肾食物组或供养食物组一个月后，就以下方面对每只猫的状况进行评估：病史、体格检查、间接血压、有限血清生化概况(血清尿素氮、肌酸酐、钾和总CO2浓度)、PCV和总血浆固体浓度测定。
[0054]安排猫们以三个月一次进行评估，或者当有指示***危象的征候发展时进行评估。应猫主人的要求进行非预定安排的评估。在第0、6、12、18和24个月的预定诊查中，就以下方面对每只猫进行评估：确切病史、体格检查、眼底检查、体况评分、扩充的血清生化概况、血清离子化钙和甲状旁腺激素浓度、全血球计数、静脉血气、尿分析、尿液厌氧细菌定量培养和间接血压测量。在第3、9、15和21个月，除了静脉血气分析、血清离子化钙和甲状旁腺激素浓度不作评估之外，执行以上方案。
[0055]每月对客户进行电话访问，以鼓励他们继续参与本研究和确定在没有安排进行现场检查的时候是否存在任何医疗问题。由同一个兽医技术人员进行所有的电话采访。要求客户记录每日吃掉的食物量，包括任何所分配食物以外的食物。
[0056]血液采集和化验。指导猫主人在预定评估前停止给予食物8-12小时。在每次诊查中通过颈静脉穿刺收集血样。通过标准程序在30分钟内收集血清。如果生化概况分析用的血清不能在同一天处理，将离心血液获得的血清4℃保存，第二天进行评估。在第0、6、12和24个月的预定诊查中，从每个采集样获取血清等分试样冻藏(-70℃)保存，以供进行PTH和离子化钙浓度的测定。另外，将静脉血等分试样收集在肝素化血液气体注射器中，在20分钟内分析pH和碳酸氢盐浓度。
[0057]尿液采集和分析。通过膀胱穿刺术收集尿液。如下进行尿分析：用折射计测定尿液比重，用市售试剂条进行化学测定，用标准的技术进行沉淀物评估。对所有尿液样品进行尿液厌氧细菌定量培养。尿液蛋白质浓度通过考马斯亮蓝染料沉淀法和分光光度法测定。尿液肌酸酐浓度通过基于自动分析仪的Jaffe反应动力学测定。将用于蛋白质和肌酸酐测定的尿液样品4℃保存，在收集的24小时内分析。
[0058]血压测定。所有血压测定都在专用房间中进行，该房间在研究期间不用于任何其它研究程序。收缩压测量值用超声多普勒监测仪按标准技术获得。
[0059]患者管理。用以管理慢性肾衰竭的方案，除食物例外外，对所有的猫都是一样的。同样，用同一方案管理非***事件。
[0060]低钾血症。在本研究中，有9只(20％)猫在至少一次诊查中存在低钾血(血清钾＜3.7mmol/l)。这些猫中有5只(3只属益肾食物组，2只属供养食物组)在食物分配的当时存在轻度低钾血。不给予治疗，在食物分配后一个月再次评估血清钾浓度，以确定新食物是否会影响这些猫的血清钾浓度。此时全部5只猫的低钾血症消退。在余下的4只猫中，有2只用柠檬酸钾进行治疗，剂量为40-75mg/kg，每12小时口服给予一次，按需继续进行治疗，以保持其血清钾＞3.7mmol/l。另2只猫在晚期肿瘤形成继发性营养不良的同时发生低钾血症。
[0061]高血压。在两年的研究期间有7只猫(5只属益肾食物组，2只属供养食物组)发展高血压。对于本研究的治疗干预的目的，如有以下之一则认为猫患高血压：在2星期时间里的3次连续诊查中收缩压＞175mm Hg，高血压性视网膜病变的迹象与＞175mm Hg的收缩压有关，或者收缩压超过200mm Hg。所有需要治疗的猫都用苯磺酸氨氯地平口服治疗，剂量为0.625mg/猫，每日一次。在治疗7-14天后测定对治疗的响应。任何猫都不需要作剂量调整。
[0062]***。在研究过程中，在饲喂益肾食物的每两只猫中的一只中检测出***(UTI)。初发UTI用经抗生素敏感试验确定的适当抗菌剂治疗21天。通过尿分析和尿液细菌定量培养评估对治疗的反应。通过跟踪尿液培养检测再次感染情况，用适当的抗菌剂对再次感染治疗最少6个星期。
[0063]代谢性酸中毒。任何血清TCO2浓度＜11.0mmol/l的猫通过静脉血气分析作进一步的评估。基于血液碳酸氢盐浓度作出有关治疗代谢性酸中毒的决定。对11只静脉血HCO3浓度＜15.0mmol/l的猫(2只属益肾食物组，10只属供养食物组)用柠檬酸钾进行治疗(40-75mg/kg，每12小时口服给予一次)，目标是维持血液HCO3浓度在15-24mmol/l之间。在开始治疗后10-14天通过测量静脉血HCO3浓度测定对治疗的响应。
[0064]高磷酸盐血症。在研究过程中有5只猫(2只属益肾食物组，3只属供养食物组)检出高磷酸盐血症(血清磷浓度＞6.0mg/dl)。其中有1只猫(属供养食物组)在食物分配的当时就有高磷浓度。不给这只猫进行口服磷结合剂治疗，以确定所分配的食物是否会影响血清磷浓度。食物分配后一个月，血清磷浓度就恢复到正常范围。为了保持其它4只猫的血清磷浓度＜6mg/dl，口服给予氢氧化铝(50-90mg/kg，每12小时口服给予一次)。
[0065]***危象的诊断。由两名不知道食物史和不参与患者管理的临床兽医进行***诊断，此为本研究的主要终点。当所有以下三个标准都显然符合时，***危象的诊断得到确立：1)猫主人观测到至少两个符合于***的临床征候，包括抑郁、嗜眠、厌食、呕吐、尿臭(uriniferous breath odor)或***性口腔炎的征候；2)患者血清肌酸酐浓度比其先前无症状时的测定值大至少20％；3)经病史、体格检查、血清化学概况、全血球计数、尿分析、腹部X光和间接血压测定所测定，这些临床征候没有似乎有理的其它解释。
[0066]有一只猫明确确定是因为肾外原因促使了***事件。该猫在冬天遗失在室外数天，没有食物和水。胃肠外给予乳酸林格氏液矫正脱水后，血清肌酸酐浓度恢复到危象前水平。该猫保留在本研究中。
[0067]***危象后的患者管理。到达本研究的主要终点(例如***危象)的猫用胃肠外流体和其它适当的医疗护理进行处理，但不再次引进到研究中。但是，在发展***危象后将市售的益肾食物饲喂给所有的猫，包括所有先前饲喂供养食物的猫。有2只猫在***危象发作的30天内死亡，有3只猫在***危象后存活超过30天。由于本临床试验所用的分析的类型(即意向治疗分析(intention-to-treat))，把所有存活的猫按它们所属的初始随机分配的食物组一直进行评估到死亡或到研究完成。
[0068]确定发病率或死亡率的原因。根据病史、体格检查、实验室结果、定义***危象的客观标准(见以上“***危象的诊断”)和验尸结果(如有的话)，死亡或***危象的原因分为以下几类：1)明确不是肾脏原因，2)或许是肾脏原因，3)很可能是肾脏原因，或者4)明确是肾脏原因。归属1类或2类的患者死亡或***危象情况定为肾脏非相关死亡。归属3类或4类的患者死亡情况定为肾脏相关死亡或***危象，此为本研究的主要终点。
[0069]对所有在研究期间死亡的猫都请求猫主人同意验尸。在完成死后大致检查(gross post-mortem exam)后，收集组织样品，保存在10％***中。将石蜡包埋组织切成4μm切片，用苏木精和伊红染色，进行光学显微镜检查。
[0070]统计学分析。用Mann-Whitney非参数检验，对两个膳食组之间进行临床特征的比较。由于按本研究方案定期对患者进行评估(尽管每次不是所有的患者都进行检测)，故采用混合的主体之间-内部(between-within subjects)方差分析(ANOVA)来确定时间或食物是否有显著的主要作用，和这两个变量(时间-食物)之间的相互作用是否显著。这个分析还被称为裂区(split-plot)ANOVA，允许用所有数据对独立响应变量进行评估，同时解释观察结果之间的相关性。采用重复量度(repeated measure)ANOVA评估两个膳食组之间在12个月和24个月时间里的生化、生理和生活质量测量值的平均差异，因为大多数的猫在12个月和24个月时间里有响应。重复量度分析(repeatedmeasures analysis)适当地说明了重复观察结果之间的相关性。所有数据的统计学显著性均设定在P＜0.05。
[0071]采用Kaplan-Meier存活曲线与Logrank检验(Mantel-Cox)比较两个食物组中***危象发展和死亡的速度。另外，采用Cox比例风险回归模型评估食物对***危象发展的相对风险(RR)的作用。采用同一模型估测协变量(收缩压、尿液蛋白质-肌酸酐比和血清肌酸酐、磷、总CO2浓度)对益肾食物组和供养食物组的***危象发展的作用。相对风险减少(RRR)如下计算：RRR＝[1-RR]×100％。
[0072]患者的临床特征。有45只猫符合所有入选标准，被接受进行研究。治疗组由22只猫组成，饲喂益肾食物，而对照组由23只猫组成，饲喂供养食物。***的雄猫有14只在供养食物组，8只在益肾食物组。切除卵巢的雌猫有9只在供养食物组，14只在益肾食物组。
[0073]如表5a所示，在食物分配的当时，两组在总体临床特征(年龄、体重、体况评分、收缩压)或血液学特征上没有统计学差异。
表5a：食物分配的当时血液学、血清和尿液变量的平均±SD值
| 参考范围 | 益肾食物 | 供应食物 | P | |
| 血细胞比容(％) | 26-42 | 34.2±4.0 | 32.3±4.2 | 0.14 |
| SUN(mg/dl) | 14-33 | 41±11 | 49±10 | 0.009 |
| 肌酸酐(mg/dl) | 0.6-1.4 | 2.51±0.44 | 2.91±0.77 | 0.10 |
| 血液HCO3 | 17-26 | 19.72±2.03 | 17.45±3.07 | 0.007 |
| 钙(mg/dl) | 8.9-11.3 | 10.1±0.59 | 9.9±0.38 | 0.66 |
| 磷(mg/dl) | 3.8-8.2 | 3.8±0.8 | 4.0±0.8 | 0.29 |
| PTH(pmol/l) | 0-4 | 7.0±8.2 | 5.2±4.2 | 0.98 |
| 氯化物(mmol/l) | 117-128 | 123.3±2.6 | 124.6±2.8 | 0.15 |
| UP/UC比 | ＜0.5 | 0.13±0.17 | 0.17±0.14 | 0.19 |
[0074]每个组的全血球计数和各血清生化分析物的平均值，除血清尿素氮、肌酸酐、血液HCO3、血液pH和血清甲状旁腺激素浓度例外外，都在美国明尼苏达大学兽医医疗中心的参考范围内。除两个例外外，两个食物组之间在血清、尿液和血液生化测量值上没有显著差异。相比于供养食物组，在益肾食物组中观察到显著更高的血液HCO3浓度(P＝0.007)。但是，两组的平均血液HCO3浓度都在参考范围内。相比于益肾食物组，在供养食物组中观察到显著更高的血清尿素氮浓度(P＝0.009)。但是，两组在平均血清肌酸酐浓度的升高幅度上没有差异。
[0075]在食物分配时所有45只猫的FIV和FeLV ELISA试验结果都为阴性。同样，在食物分配时所有45只猫的血清甲状腺激素浓度的RIA试验结果都在正常范围内(2-4μg/dl)。
[0076]食物和血清生化数值之间的联系。在食物分配后3、6、9、12、15、18、21和24个月，比较两组的生化特征和临床特征(收缩压、体重和体况评分)，并对这些特征进行分组，得出12个月时间里和12-24个月时间里的总体平均值，如表5b和5c分别所示。
表5b；12个月后的血液学、血清和尿液变量的平均±SD值
| 参考范围 | 益肾食物 | 供应食物 | P | |
| 血细胞比容(％) | 26-42 | 34.9±3.9 | 33.2±4.6 | 0.17 |
| SUN(mg/dl) | 14-33 | 37±9 | 51±13 | ＜0.0001 |
| 肌酸酐(mg/dl) | 0.6-1.4 | 2.60±0.45 | 2.97±0.80 | 0.076 |
| 血液HCO3 | 17-26 | 19.74±2.40 | 17.14±2.87 | 0.08 |
| 钙(mg/dl) | 8.9-11.3 | 10.2±0.8 | 10.0±0.5 | 0.29 |
| 磷(mg/dl) | 3.8-8.2 | 3.7±0.7 | 4.2±0.8 | 0.05 |
| PTH(pmol/l) | 0-4 | 6.1±7.8 | 4.8±3.6 | 0.73 |
| 氯化物(mmol/l) | 117-128 | 122.5±2.2 | 124.4±2.4 | 0.0008 |
| UP/UC比 | ＜0.5 | 0.18±0.30 | 0.20±0.19 | 0.26 |
表5c：24个月后的血液学、血清和尿液变量的平均±SD值
| 参考范围 | 益肾食物 | 供应食物 | P | |
| 血细胞比容(％) | 26-42 | 34.7±4.06 | 33.5±4.44 | 0.28 |
| SUN(mg/dl) | 14-33 | 39±10 | 51±13 | 0.0007 |
| 肌酸酐(mg/dl) | 0.6-1.4 | 2.68±0.55 | 2.91±0.79 | 0.24 |
| 血液HCO3 | 17-26 | 19.64±2.27 | 17.10±2.64 | 0.02 |
| 钙(mg/dl) | 8.9-11.3 | 10.4±1.0 | 10.0±0.5 | 0.26 |
| 磷(mg/dl) | 3.8-8.2 | 3.9±0.7 | 4.2±0.8 | 0.15 |
| PTH(pmol/l) | 0-4 | 5.3±6.9 | 5.2±3.5 | 0.58 |
| 氯化物(mmol/l) | 117-128 | 122.2±2.5 | 124.1±2.6 | 0.003 |
| UP/UC比 | ＜0.5 | 0.21±0.30 | 0.22±0.25 | 0.48 |
[0077]益肾食物组在12个月时间里和24个月时间里血清尿素氮浓度显著较低，血液碳酸氢盐浓度显著较高。益肾食物组在12个月时间里和24个月时间里血清氯化物浓度和总蛋白质浓度显著较低，但这两个浓度对每组来说都保持在实验室参考范围内。益肾食物组在12个月时间里血清磷浓度显著较低，但在24个月时间里在两组之间没有差异。在血清肌酸酐、清蛋白、胆固醇、钠、钾、钙、离子化钙或PTH的浓度上没有检测出显著差异。同样，两组之间收缩压、体重或尿液蛋白质-肌酸酐比没有差异。
[0078]食物和***危象之间的关系。在本研究结束时，益肾食物组没有一只猫发展***危象，与之相比供养食物组有22％(5只)的猫发展***危象(表6)。与饲喂供养食物相比，饲喂益肾食物致使RRR达99.9％。对协变量(血压、血清肌酸酐浓度)对于***危象发展的影响所作的调整揭示，与供养食物组相比益肾食物组中RR保持显著降低。
表6：猫***危象或死亡的比例和风险比
| 事件 | 益肾食物(％) | 供养食物(％) | HR | 95％CI | P |
| ***危象 | 0/22(0) | 5/23(22) | 0.00 | 0.02-0.69 | 0.02 |
| 肾脏相关死亡 | 0/22(0) | 4/23(17) | 0.00 | 0.02-0.82 | 0.03 |
| 全原因死亡 | 3/22(14) | 9/23(39) | 0.00 | 0.11-1.04 | 0.06 |
CI＝置信区间；HR＝风险比
[0079]在具有***危象的5只猫中，有2只对治疗的响应很差，在猫主人的要求下在危象发作数天内处以安乐死。其余的3只猫在危象后10、11和20个月处以安乐死。
[0080]食物和死亡之间的联系。Kaplan-Meier分析揭示，益肾食物组和供养食物组之间在肾脏相关死亡率和全原因死亡率上存在显著差异。当评估食物对肾病相关死亡率的影响时，检测出益肾食物组与供养食物组相比RRR达99.9％。在本研究结束时，供养食物组有17.4％(4只)的猫死于肾脏原因；而在益肾食物组没有肾脏原因所致的死亡。益肾食物组中非肾脏原因死亡或安乐死包括猫科动物传染性腹膜炎(1只)、车撞(1只)和肾癌肉瘤(1只)。在供养食物组中，非肾脏死亡的原因包括脾圆细胞肿瘤形成/各类血细胞减少症(1只)、全身性肥大细胞肿瘤(1只)、淋巴肉瘤(2只)和未确定原因(1只)。非肾脏原因的死亡在两组之间没有显著差异：益肾食物组13.6％，供养食物组21.7％。
[0081]当采用Cox比例风险回归模型评估食物对全原因死亡的影响时，检测出益肾食物组与供养食物组相比RRR为45.0％。到本研究结束时，益肾食物组有13.6％(3只)的猫死亡。在同一期间，分配到供养食物组的猫有39.1％(9只)死亡。
[0082]在两年的研究期间死亡的12只猫(益肾食物3只，供养食物9只)中，有8只(益肾食物1只，供养食物7只)有验尸结果。一只有验尸结果的饲喂益肾食物的猫因为转移性肾癌肉瘤(使大部分肾构造被废除)而被处以安乐死。在7只有验尸结果的饲喂供养食物的猫中，有3只发展了***危象。所有这3只猫的肾脏显微检查显示有明显的淋巴浆细胞性肾炎伴明显的间质纤维化。在另外4只有验尸结果的饲喂供养食物的猫中，发现肾脏存在类似的损害。这4只猫全部因为晚期肿瘤形成而被处以安乐死。
[0083]慢性肾病的进展。供养食物组和益肾食物组在研究开始时血清肌酸酐浓度没有显著差异，且两组间在血清肌酸酐浓度的倒数的下降幅度上没有显著差异。
[0084]讨论。本研究的结果支持了以下结论，即在使患有非蛋白尿性、非高血压性、氮血症性、自发性CRF的猫的***事件和死亡率减至最低方面，饲喂专门设计来治疗肾衰竭的食物(益肾食物)优于饲喂成年猫供养食物(供养食物)。在饲喂供养食物的23只猫中，有5只出现***事件(21.7％)，4只出现肾脏相关死亡(17.4％)，而在饲喂益肾食物的22只猫中没有一个出现***事件或肾脏相关死亡。在我们的研究中观察到的益肾食物的有益作用，与对患有自发性CRF的猫所作的另一个膳食临床试验中报道的类似。在先前报道的研究中，饲喂限制蛋白质和磷的食物的29只猫中肾脏相关死亡率为大约33％，与之相比饲喂非限制食物的21只猫中该死亡率为52％。
[0085]对患有自发性CRF的猫的膳食干预，其时机选择的标准先前是以经验观察结果为基础。当出现***的临床征候伴氮血症时，进行膳食改造如蛋白质和磷限制是有益的，这一点目前没有争论。但是，在何时有理由对患有临床稳定的CRF的猫进行膳食干预方面，还没有普遍一致的意见。
[0086]本研究的结果表明，益肾食物在对付猫科动物早期CRF(血清肌酸酐浓度＞2.0mg/dl)方面是有益的。本文给出的数据证明当血清肌酸酐浓度超过2.0mg/dl时要进行膳食干预。
[0087]由血清肌酸酐浓度的逐渐增加所显示的肾小球滤过率(GFR)的缓慢进行性下降，在本研究的猫中不是特征性发现。在5只发展***危象的猫中，在出现血清肌酸酐浓度急遽增高(43-371％)之前，有3-21个月的时间血清肌酸酐浓度稳定。在所有5只猫中，在血清肌酸酐浓度急遽增高的同时出现***特有的临床征候(即呕吐、厌食、脱水和抑郁)。回顾性分析对5只发展***危象的猫预定进行的三个月一次评估(病史、体格检查、CBC、尿分析和血清生化概况)期间获得的结果，揭示与对40只没有发展***危象的猫进行的三个月一次评估获得的结果相比没有差异。由于我们的研究结果表明益肾食物能预防或延迟***危象和死亡，故建议对所有患有轻度(血清肌酸酐浓度＞2.0mg/dl)CRF的猫都启用益肾食物。
[0088]除供养食物组中发展***危象的5只猫外，饲喂益肾食物或供养食物的猫在它们加入本研究的18-24个月时间里，没有观察到血清肌酸酐浓度的显著差异。由于18只饲喂供养食物的猫在18-24个月的研究时间里没有发展***危象，替代性选择将是在***危象发作后启动益肾食物疗法。但是，供养食物组中发展***危象的5只猫只有3只存活。另外，***危象发作后伴随出现血清肌酸酐浓度持续增高。此外，这三只猫退出本研究后，需要用口服磷酸盐结合剂、柠檬酸钾、胃肠外流体和加工的益肾食物进行长期支持性疗法，来使流体、电解质和酸-碱的缺乏和过度减至最低。这些观察结果支持了该推荐，即在***危象发作之前就要用益肾食物启动CRF疗法。本研究的结果表明，在***危象发展后才给CRF猫饲喂益肾食物，类似于在汽车发动机润滑油已经耗尽到润滑不良导致发动机不可逆损害的地步后才给汽车加润滑油。
[0089]血清肌酸酐浓度常用作GFR的粗略指标。虽然已提出单一的血清肌酸酐测量可能不能提供肾功能的准确评估结果，但在同一动物连续进行的测量可用来确立GFR的趋势。益肾食物组和供养食物组的猫在***危象发作前其血清肌酸酐浓度没有可检测的差异，这不应被解释为不可辩驳地证明没有出现肾功能的变化。血清肌酸酐浓度和GFR之间存在倒数关系，由此GFR下降了50％导致血清肌酸酐浓度增加了100％。血清肌酸酐浓度是CRF早期GFR下降的特别不灵敏的指标，在CRF早期GFR大变化与血清肌酸酐浓度小变化相关联。例如，GFR下降50％只导致血清肌酸酐浓度从1.0mg/dl增加到2.0mg/dl。GFR再下降50％将导致血清肌酸酐浓度从2.0mg/dl增加到4.0mg/dl。要是本研究中采用了菊粉清除试验来评估GFR的话，则有可能会检测出两个食物组之间肾功能的差异。但是，由于对客户拥有的猫进行菊粉清除试验所需的技术难度、时间和血清体积，该试验未能在本研究中采用。
[0090]在食物分配时，在益肾食物组观察到显著更高的血液碳酸氢盐浓度(平均值＝19.72±2.03mmol/l)，与之相比的是供养食物组平均值＝17.45±3.07mmol/l。酸中毒已被指称是猫、狗和人类的***病理生理学的促进因素。但是在本研究中，两组的平均血液碳酸氢盐浓度都在明尼苏达大学兽医医疗中心的参考范围内。即使当将随后发展***危象的5只猫排除出分析时，两组的平均血液碳酸氢盐浓度之间的差异在基线仍显著。
[0091]实施例小结。设计了双盲、对照、随机化的临床试验，以确定在使患有轻度至中度慢性肾衰竭的猫的***事件和死亡率减至最低方面，益肾食物(在蛋白质、磷、钠和脂质组成上进行了改良)是否优于成年猫供养食物。
[0092]将45只客户拥有的猫随机分配到供养食物组或益肾食物组，进行3个月直至24个月的评估。采用Kaplan-Meier存活分析来评估益肾食物与供养食物相比在使***、肾脏相关死亡率和全原因死亡率减至最低方面的功效。
| 事件 | 益肾食物(％) | 供养食物(％) | P |
| ***危象 | 0/22(0) | 5/23(22) | 0.02 |
| 肾脏相关死亡 | 0/22(0) | 4/23(17) | 0.03 |
| 全原因死亡 | 3/22(14) | 9/23(39) | 0.06 |
[0093]饲喂益肾食物的一组在基线时及在12个月和24个月时间里，血清尿素氮浓度显著更低，血液碳酸氢盐浓度显著更高。饲喂供养食物的猫发生***事件的数量(22％)比饲喂益肾食物的猫的数量(0％)显著更多。在饲喂益肾食物的猫中观察到肾脏相关死亡率显著降低。
[0094]在使患有轻度至中度自发性慢性肾衰竭的猫的***事件和死亡率减至最低方面，本研究中评估的益肾食物优于成年猫供养食物。因此，与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物，可用于延长猫科动物寿命和延迟猫科动物肾衰竭发作。
[0095]在本说明书中公开的是本发明典型的优选实施方案，而且虽然采用了特定的术语，但它们只是以一般的和非限制的意义使用而不是出于限制目的使用，故本发明的范围由以下权利要求书阐明。显然，根据以上教导，有可能有本发明的许多修改和变化。因此应认识到，在所附权利要求书的范围内，本发明可按以上具体描述的方案之外的方案实施。
Claims (24)
1.一种延长猫科动物寿命的方法，所述方法包括用与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
2.权利要求1的方法，其中所述蛋白质、磷和钠各自减少至少约10％。
3.权利要求1的方法，其中所述食物以干物质计包含约18％至约40％的蛋白质，约0.2％至约0.85％的磷和约0.04％至约0.35％的钠。
4.权利要求1的方法，其中所述食物提供约3.6至约7.9g/100kcalME蛋白质，约0.04至约0.17g/100kcal ME磷和约0.008至约0.07g/100kcal ME钠。
5.权利要求1的方法，其中所述食物包括干食物，其“按实喂重计算”包含的蛋白质的量为约5％至约40％，磷的量为约0.01％至约2％，钠的量为约0.01％至约2％。
6.权利要求1的方法，其中所述食物包括湿食物，其“按实喂重计算”包含的蛋白质的量为约4％至约12％，磷的量为约0.03％至约0.2％，钠的量为约0.03％至约0.2％。
7.权利要求1的方法，其中所述食物补充以一种或多种ω-3脂肪酸。
8.权利要求1的方法，其中所述猫科动物用所述食物供养至少6个月的时间。
9.权利要求1的方法，其中所述猫科动物以所述食物供养从肾病的发作或初次诊断后开始继续到基本上该猫科动物的余生的时间。
10.权利要求9的方法，所述方法还包括给予该猫科动物一种或多种肾脏药物。
11.权利要求10的方法，其中所述至少一种肾脏药物选自ACE抑制剂、内皮素抑制剂、血管肽抑制剂、钙通道阻断剂、H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、细胞保护剂、止吐药、雄激素、***、磷酸盐结合剂、钙三醇和它们的组合。
12.权利要求9的方法，所述方法还包括定期进行诊断性评估以确定肾病的存在或进展，并基于该诊断性评估的结果调整食物和肾脏药物剂量或方案。
13.权利要求12的方法，其中所述诊断性评估基于一种或多种选自以下的标准：血液标志、尿液标志、物理观察和测量、成像、SNP、遗传谱、蛋白质组谱和代谢谱。
14.权利要求12的方法，其中所述诊断性评估至少部分上基于一种或多种选自以下的血液标志：升高的血尿素氮浓度、升高的血清肌酸酐浓度、高磷酸盐血、高钾血、低钾血、代谢性酸中毒和低清蛋白血。
15.权利要求12的方法，其中所述诊断性评估至少部分上基于一种或多种选自以下的尿液标志：受损的尿浓缩能力、蛋白尿、管型尿、肾性血尿、不适当的尿液pH、不适当的尿液葡萄糖浓度和胱氨酸尿。
16.一种延迟猫科动物肾衰竭发作的方法，所述方法包括用与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
17.权利要求16的方法，其中所述蛋白质、磷和钠各自减少至少约10％。
18.一种用于延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的药盒，所述药盒在单一包装的单独容器中包含食品组合物和至少(1)一种或多种肾脏药物和(2)一种或多种肾脏诊断装置之一，所述食品组合物适用于用与标准猫科动物食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
19.权利要求18的药盒，其中所述食物选自干食物和湿食物，所述干食物“按实喂重计算”包含的蛋白质的量为约5％至约40％，磷的量为约0.01％至约2％，钠的量为约0.01％至约2％，所述湿食物“按实喂重计算”包含的蛋白质的量为约4％至约12％，磷的量为约0.03％至约0.2％，钠的量为约0.03％至约0.2％。
20.一种降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率的方法，所述方法包括用与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物供养猫科动物。
21.权利要求20的方法，其中所述蛋白质、磷和钠各自减少至少约10％。
22.一种用以传达信息或指导的工具，所述信息或指导是关于使用与标准猫科动物供养食物相比蛋白质、磷和钠的水平降低的食物，来延长猫科动物寿命、延迟猫科动物肾衰竭发作和降低猫科动物肾病所致发病率和死亡率，所述传达工具包括含有所述信息或指导的文件、数字存储介质、光存储介质、音频显示或视频显示。
23.权利要求22的传达工具，所述传达工具选自标签、小册子、广告、包装插页、计算机可读介质、音频显示、视频显示、网页和它们的组合。
24.权利要求22的传达工具，所述传达工具还包括以下信息或指导至少之一：关于联合使用所述食物和肾脏药物来预防或治疗肾病的信息或指导，和关于使用肾脏诊断装置来测定猫科动物肾功能和评估肾病的存在和严重性的信息或指导。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104869843A (zh) * | 2012-11-15 | 2015-08-26 | 希尔氏宠物营养品公司 | 通过膳食矿物质限制的毛球控制 |
| CN114126402A (zh) * | 2019-07-23 | 2022-03-01 | 雀巢产品有限公司 | 具有针对猫科动物的肾脏有益效果的方法和组合物 |
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2006
- 2006-04-28 CN CNA2006800229902A patent/CN101208014A/zh active Pending
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| PB01 | Publication | ||
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