CN101185779A - 一种药物缓释支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种药物缓释支架的制备方法，包括准备支架和在支架上经过药物涂敷构成药物缓释支架，支架的药物涂敷由下列步骤依次组成：(1)缓释药物涂层的制备；(2)缓释药物涂层的涂敷；(3)干燥。本发明的缓释药物支架在in vitro试验中，支架上所覆载的药物组份剂量与设计剂量相符合，并能够完全按照设计要求在规定的时段按照规定的剂量释放。本发明具有良好的生物相容性，喷涂工艺成本低，成品率高，涂层厚度可控，药物释放速率平缓。

Description

一种药物缓释支架的制备方法

技术领域

本发明属于药物和医疗器械(介入类医疗器械)领域，涉及可以降低新生内膜增殖、治疗血管再狭窄的药物洗脱支架，具体涉及一种具有抗氧化性的药物缓释支架及其制备方法。

背景技术

随着生活水平的提高，冠心病患者日益增多，目前经皮冠状动脉介入术(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)已经成为冠心病常规治疗方法之一，成功率可达95％以上。但是手术后3-6个月有25-50％的患者会发生再狭窄，限制了PCI的远期疗效。

支架术后再狭窄的机理是：人体血管经支架或其他植入器械扩张后造成血管壁的内皮细胞和平滑肌细胞损伤，会引起血栓和炎症反应。伴随血小板的细胞生长因子的释放，刺激血管平滑肌细胞的增殖和迁移。被激活的平滑肌细胞由收缩显型转变为合成显型，受损后3天内，大约40％的中膜平滑肌细胞进入细胞增殖周期。新合成的细胞迁移到平滑肌内膜层，分泌大量的细胞外基质。同时，炎症细胞会侵袭损伤部位，进入血管壁的更深层。功能紊乱的内皮细胞也对平滑肌细胞的增殖和迁移有所贡献。直到受损部位的内皮重新长成，内膜增殖才逐渐减慢，然而细胞外基质增多进一步引起内膜增厚。这多种生物过程同时作用导致了术后血管的再狭窄的发生。

为了解决PCI术后再狭窄这个难题，国内外医学界在过去的20年里不断创新探索，曾经用过激光、放射性同位素、超声等多种治疗方法，但是都没有很好地解决这个难题。20世纪90年代，研究人员挑选那些生物相容性好的多聚体作为介质，将药物混合在其中，涂在支架表面，使支架表面所带的药物可以在支架植入体内后缓慢释放并在病变局部维持较长时间的有效治疗浓度，成功地开发出药物洗脱支架(Drug Eluting Stent，DES)防治PCI术后再狭窄。将药物洗脱支架的药物选择转向抑制平滑肌细胞增殖的药物并获得满意效果。中国发明也公开了公开号为CN1647776A的发明专利，它以莪术油液体为药物有效成分，以不锈钢材料为支架，控释涂层为聚甲基丙烯酸丁酯/纳米二氧化硅复合材料，该发明具有抑制细胞生长和诱导细胞凋亡、抗炎、抗血栓形成、抑制胶原合成和安全性良好。至此，药物洗脱支架在防治支架内再狭窄中的作用得到确立。药物洗脱支架可使药物局限在局部达到有效治疗浓度并维持较长时间，而全身毒副作用几乎可以忽略。药物洗脱支架为减少或消除再狭窄带来了巨大的希望，支架作为带药载体的局部治疗具有广泛的社会经济意义。

目前药物洗脱支架所携带的药物通常是雷帕霉素(又可称为西罗莫司、Sirolimus、Rapamycin)和紫杉醇(Paclitaxe)或是它们的药学可接受的衍生物，雷帕霉素(美国专利No.4,885,171)是吸水链霉菌产生的新型大环内酯的抗排斥药物，是目前世界上最新的强效免疫抑制剂，临床上用于器官移植的抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。但是，西罗莫司(Sirolimus)和紫杉醇(Paclitaxe)一类在结构上的一些特点，如西罗莫司，它是结构为36元环共轭三烯的大环内酯，分子含有不饱和多烯键的内酯，性质不稳定，易氧化和水解。因此，用这些药物支架在制备和制成以后，如果没有特殊保护，则会被氧化而缓慢释放分解，直至完全实效。特别是在一些水溶性的溶剂里，更是加快了药物氧化分解的速度。目前最通常的做法是在携带药物的高分子聚合物喷涂到支架上之后进行烘干处理，或者在包装的时候使用可以避光的铝箔纸。但这些方法都不能很好的从源头上杜绝支架上所携带药物的释放分解。而在制作药物洗脱支架过程中，如何能够确保药物组份在制作过程中不被氧化分解，确保其在规定的时间内按照规定的剂量进行释放决定了药物洗脱支架的质量优劣。

发明内容

本发明就是使药物支架具有抗氧化性来抑制药物分解释放，从而提高药物支架上所携带药物的有效性。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种药物缓释支架的制备方法，包括在支架上经过药物涂敷构成药物缓释支架，支架的药物涂敷由下列步骤依次组成：

(1)、缓释药物涂层的制备

A、准备缓释药物涂层材料，所述的缓释药物涂层材料由缓释材料、药物材料和抗氧化剂组成；

①、缓释材料选用下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：乙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、氟类聚合物、聚氨酯、聚烯烃、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳糖醇、乳糖醇混合物、乳酸铝、乳酸铁、乳酸镁、乳酸锰、乳酸锌、聚氨基酸、聚磷酸酯、生物类磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸(PLA)；

②、药物材料选用下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：肝素钠、蛇毒酶药学可接受的提取物、抗栓酶、阿司匹林(Acenterine)、三羟基异黄酮、水蛭素(Hirudin)、秋水仙碱(Colchicine)、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、Pimecrolimus、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、环孢素(Ciclosporin)、Anti-CD34、***(Dexamethasone)、博来霉素(Bleomycin)、普卡霉素(Plicamycin)、正定霉素(Daunorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、紫杉醇(Paclitaxel)、雷公藤红素(Celastrol)、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-MP)；

③、抗氧化剂选用下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、D-异抗坏血酸及其钠盐、茶多酚、植酸、特丁基对苯二酚(TBHQ)、甘草抗氧物、抗坏血酸钙、磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸钠、维生素E、迷迭香提取物和竹叶抗氧化物；

B、准备溶剂，所述溶剂选用下列材料之一：丙三醇、异丙醇、丙酮、丁酮、环己酮，醋酸乙酯、醋酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷和正己烷；

C、将缓释药物涂层材料加入溶剂中，混合后搅拌均匀，其中，缓释材料、药物材料和抗氧化剂分别与溶剂的质量比为0.01～0.1、0.002～0.02和0.0005～0.01；

(2)、缓释药物涂层的涂敷

将溶解有缓释材料、药物材料及抗氧化剂的缓释药物涂层通过超声雾化喷涂或支架浸润的方法涂敷到支架的内外表面，支架表面药物含量为35～300ug/cm²；

(3)、干燥

将涂敷有缓释药物涂层的支架移入温度小于或等于90℃、大于或等于15℃的真空干燥箱内进行干燥。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点和效果：

1、本发明的缓释药物支架在in vitro试验中，支架上所覆载的药物组份剂量与设计剂量相符合，并能够完全按照设计要求在规定的时段按照规定的剂量释放，这充分证明药物组份在制备过程中没有被氧化分解。

2、本发明具有良好的生物相容性，喷涂工艺成本低，成品率高，具有可重复性，涂层厚度可控，其合理配置涂层工艺，涂层稳定，与支架表面吸附牢固，涂层均匀，且药物释放速率比较平缓。

3、本发明的缓释药物支架药物涂层性质稳定，制备工艺简单。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述：

实施例一

将0.5克乙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物、0.1克Sirolimus(雷帕霉素)和0.01克BHT加入到10ml四氢呋喃中，混合搅拌形成均匀的溶液。将溶液喷涂到已准备好的支架表面，控制喷涂的次数，使得支架的载药量达到40ug/cm2，再将支架置入真空干燥箱中，在35℃条件下进行24小时干燥处理。

聚合物还可以选择氟类聚合物、聚氨酯、聚烯烃、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳糖醇、乳糖醇混合物、乳酸铝、乳酸铁、乳酸镁、乳酸锰、乳酸锌、聚氨基酸、聚磷酸酯、生物类磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸(PLA)中的一种或两种及其以上的混合物。

药物还可以选择肝素钠、蛇毒酶药学可接受的提取物、抗栓酶、阿司匹林(Acenterine)、三羟基异黄酮、水蛭素(Hirudin)、秋水仙碱(Colchicine)、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、Pimecrolimus、辛伐他汀(Simvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、环孢素(Ciclosporin)、Anti-CD34、***(Dexamethasone)、博来霉素(Bleomycin)、普卡霉素(Plicamycin)、正定霉素(Daunorubicin)、丝裂霉素C(Mitomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、紫杉醇(Paclitaxel)、雷公藤红素(Celastrol)、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶(5-FU)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-MP)中的一种或两种及其以上的混合物。

抗氧化剂还可以选择丁基羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)、D-异抗坏血酸及其钠盐、茶多酚、植酸、特丁基对苯二酚(TBHQ)、甘草抗氧物、抗坏血酸钙、磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、四-己基间苯二酚、抗坏血酸(维生素C)、抗坏血酸钠、维生素E、迷迭香提取物和竹叶抗氧化物中的一种或两种及其以上的混合物。

溶剂还可以选择丙三醇、异丙醇、丙酮、丁酮、环己酮，醋酸乙脂、醋酸丁酯；四氢呋喃、二氯甲烷、正己烷。

将本专利发明的药物支架进行体外释放测试：

将支架置于药物释放测试机的专用模具上，在缓释管中放入20ml的牛血清蛋白磷酸缓释液。设定好设备的运行温度在37.5℃，设定运行时间分别为1小时，6小时、1天、2天、7天、14天、28天。

分别取出相应时间段的支架药物缓释液，用HPLC测定西罗莫司的含量。

HPLC的参数设定如下：

流动相：甲醇∶水＝75∶25，

流速：1.0ml/min

柱温：50℃

检测波长：276nm

色谱柱：Supelcosil LC-18DB(4.6mm×250mm，5μm)

实施例二

一种药物缓释支架的制备方法，将0.4克聚乳酸(PLA)、0.07克紫杉醇(Paclitaxel)和0.01克抗坏血酸(维生素C)加入到7ml丙三醇中，混合搅拌形成均匀的溶液。将溶液喷涂到已准备好的支架表面，控制喷涂的次数，使得支架的载药量达到100ug/cm2，再将支架置入真空干燥箱中，在60℃条件下，进行24小时干燥处理。

将本专利发明的药物支架进行体外释放测试：

将支架置于药物释放测试机的专用模具上，在缓释管中放入20ml的牛血清蛋白磷酸缓释液。设定好设备的运行温度在37.5℃，设定运行时间分别为1小时，6小时、1天、2天、7天、14天、28天。

分别取出相应时间段的支架药物缓释液，用HPLC测定紫杉醇的含量。

HPLC的参数设定如下：

流动相：乙腈和水

色谱柱：Venusil XBP C18(4.6mm×250mm)

流速：V＝1.5ml/min

柱温：40℃

检测器：UV/VIS 227nm

进样量：20μL

紫杉醇：色谱柱为kromasil C18(5μm，0.46×25cm)

乙腈/水二元梯度色谱条件为：

0-15min     40％乙腈(等度洗脱)；

15-45min    40％乙腈-51％乙腈(线性洗脱)；

45-55min    51％乙腈-70％乙腈(线性洗脱)；

55-70min    70％乙腈(等度洗脱)；

检测波长为227nm。

实施例三

0.01～0.1、0.002～0.02和0.0005～0.01；

一种药物缓释支架的制备方法，将0.6克乙交酯/丙交酯共聚物、0.13克紫杉醇(Paclitaxel)和0.06克维生素E加入到13ml异丙醇中，混合搅拌形成均匀的溶液。将溶液喷涂到已准备好的支架表面，控制喷涂的次数，使得支架的载药量达到280ug/cm²，再将支架置入真空干燥箱中，在80℃条件下，进行24小时干燥处理。

实施例四

将0.65克乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯和乳酸丙酯混合物、0.1克紫杉醇和0.07克竹叶抗氧化物加入到9ml醋酸乙脂中，混合搅拌形成均匀的溶液。将溶液喷涂到已准备好的支架表面，控制喷涂的次数，使得支架的载药量达到120ug/cm2，再将支架置入真空干燥箱中，在65℃条件下，进行干燥处理。

实施例五

将0.5克聚乳酸(PLA)、0.1克环孢素(Ciclosporin)、***(Dexamethasone)、博来霉素(Bleomycin)和普卡霉素(Plicamycin)混合物，0.08克茶多酚和植酸混合物加入到11ml正己烷中，混合搅拌形成均匀的溶液。将溶液喷涂到已准备好的支架表面，控制喷涂的次数，使得支架的载药量达到240ug/cm2，再将支架置入真空干燥箱中，在25℃条件下，进行干燥处理。

实施例六

将0.6克肝素化聚合物、0.08克紫杉醇(Paclitaxel)和0.02克抗坏血酸(维生素C)加入到11ml异丙醇中，混合搅拌形成均匀的溶液。将溶液喷涂到已准备好的支架表面，控制喷涂的次数，使得支架的载药量达到80ug/cm2，再将支架置入真空干燥箱中，在45℃条件下，进行干燥处理。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种药物缓释支架的制备方法，包括在支架上经过药物涂敷构成药物缓释支架，其特征在于：支架的药物涂敷由下列步骤依次组成：

(1)、缓释药物涂层的制备

A、准备缓释药物涂层材料，所述的缓释药物涂层材料由缓释材料、药物材料和抗氧化剂组成；

①、缓释材料选用下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：乙烯酸聚合物、丙烯酸聚合物、氟类聚合物、聚氨酯、聚烯烃、乙交酯、丙交酯、乙交酯/丙交酯共聚物、聚乙交酯、聚丙交酯、乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸异丙酯、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸辛酯、乳糖醇、乳糖醇混合物、乳酸铝、乳酸铁、乳酸镁、乳酸锰、乳酸锌、聚氨基酸、聚磷酸酯、生物类磷灰石、肝素化聚合物、肝磷脂和聚乳酸；

②、药物材料选用下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：肝素钠、蛇毒酶药学可接受的提取物、抗栓酶、阿司匹林、三羟基异黄酮、水蛭素、秋水仙碱、雷帕霉素、Everolimus、Biolimus、Zotarolimus、Tracrolimus、Pimecrolimus、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、环孢素、Anti-CD34、***、博来霉素、普卡霉素、正定霉素、丝裂霉素C、放线菌素D、紫杉醇、雷公藤红素、甲氨喋呤、5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤；

③、抗氧化剂选用下列材料的一种或两种以及两种以上的混合物：丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、D-异抗坏血酸及其钠盐、茶多酚、植酸、特丁基对苯二酚、甘草抗氧物、抗坏血酸钙、磷脂、抗坏血酸棕榈酸酯、硫代二丙酸二月桂酸酯、4-己基间苯二酚、抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E、迷迭香提取物和竹叶抗氧化物；

B、准备溶剂，所述溶剂选用下列材料之一：丙三醇、异丙醇、丙酮、丁酮、环己酮，醋酸乙酯、醋酸丁酯、四氢呋喃、二氯甲烷和正己烷；

C、将缓释药物涂层材料加入溶剂中，混合后搅拌均匀，其中，缓释材料、药物材料和抗氧化剂分别与溶剂的质量比为0.01～0.1、0.002～0.02和0.0005～0.01；

(2)、缓释药物涂层的涂敷

将溶解有缓释材料、药物材料及抗氧化剂的缓释药物涂层通过超声雾化喷涂或支架浸润的方法涂敷到支架的内外表面，支架表面药物含量为35～300ug/cm²；

(3)、干燥

将涂敷有缓释药物涂层的支架移入温度小于或等于90℃、大于或等于15℃的真空干燥箱内进行干燥。