CN101180065A - 用于预防和治疗2型糖尿病的包含知母皂苷a-ⅲ的组合物 - Google Patents

用于预防和治疗2型糖尿病的包含知母皂苷a-ⅲ的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗2型糖尿病的包含知母皂苷A－III的组合物，和特别地，其涉及用于预防或治疗2型糖尿病、包含作为活性成分的知母皂苷A－III的组合物，这可由知母皂苷A－III在预防或治疗2型糖尿病的效果优异而在预防1型糖尿病上效果较差的发现(与已知的知识相反)来支持。

Description

用于预防和治疗2型糖尿病的包含知母皂苷A-Ⅲ的组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗2型糖尿病的组合物，所述组合物包含知母皂苷A-III，特别地涉及用于预防或治疗2型糖尿病的组合物，所述组合物包含作为活成分的知母皂苷A-III，这可由知母皂苷A-III在预防和治疗2型糖尿病中具有优异的效果而在预防或治疗1型糖尿病中效果不佳的发现(与已知的知识相反)支持。
背景技术
根据国立卫生研究院(NIH)，大约有1,570位遭受2型糖尿病(肥胖相关性疾病的一种)的患者[证据报导：clinical guideline on theidentification，evaluation，and treatment of overweight andobesity in adults，1999，NIH]。
此外，WHO预期2025年糖尿病患者的人数将达到大约3亿人。特别地，遭受2型糖尿病(其中胰岛素缺乏控制血糖水平的功能)的患者总计大约为美国人口的5.9％[A.S.Wagman等人，CurrentPharmaceutical Design，7，417，2001]。
糖尿病是涉及碳氢化合物的代谢作用的疾病并且显示高血糖水平的症状。该疾病分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病；大约为总患者的10％)和2型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病；大约为总患者的90％)[B.Set，Clin Therapeu.，25，1895，2003；S.N.Davis，JDiabetes Complications.，18，367，2004]。因为由于遗传或病毒侵害从而导致胰腺中β细胞的破坏而造成的胰腺损害，1型糖尿病患者具有很低的分泌胰岛素的能力或没有分泌胰岛素的能力。此外，这些患者显示非常高的血糖血平，该高血糖水平可能进一步发展至酮病和酮症酸中毒(ketoasidosis)的症状。1型糖尿病主要发生在儿童期，必需通过施用胰岛素来控制血糖水平。相反地，2型糖尿病通常在成人中发现并且因遗传、肥胖症、压力、激素分泌异常和药物的使用而发生。患者可分泌但以非常常低的量分泌胰岛素或因为不利活性激素的分泌增加而致不平衡。2型糖尿病据报导源于对恰当的胰岛素分泌的阻塞、肝中内源性葡萄糖的产生增加或由于周围组织中较低的葡萄糖利用而造成的胰岛素抗性。尽管该疾病也可发展至高血糖水平，但患者不会象1型糖尿病患者那样对酮病和酮症酸中毒敏感。在1型糖尿病的情况下，可通过膳食控制、锻炼和胰岛素药物治疗降低血糖水平。然而，2型糖尿病要求额外地施用降血糖水平药物。
根据作用机制可将降血糖药物分成三类。磺酰脲类或基于氯茴苯酸的药物是第一类，其刺激胰腺中的β细胞以提高胰岛素分泌。第二类是胰岛素敏化剂例如基于双胍或噻唑烷二酮类的药物。阿卡玻糖或米格列醇包括在第三类中，其抑制糖类的降解和在肠中降低糖类的吸收。优选降血糖水平药物应当在进餐后快速抑制血糖水平的过度增加，并且也失去活性而不导致低血糖水平。此外，其应当改善糖尿病伴随的异常代谢。在该方面，前述药物并非完全适宜，因此必需发展口服施用以适当地治疗在世界范围内正在增加的糖尿病的稳定的降血糖水平药物。
在1型糖尿病动物模型中，存在使用四氧嘧啶或链脲霉素的药物诱导的模型和通过培育糖尿病诱导的动物数代产生的天然诱导的模型例如NOD(非肥胖糖尿病)小鼠和BB(bio breeding)大鼠。相反地，基因工程产生的模型广泛地用于2型糖尿病动物模型，代表性实例是db/db小鼠(因来普汀受体的缺陷产生的糖尿病模型)、ob/ob小鼠(因来普汀受体的缺陷导致的肥胖症模型)、zucker(肥胖性糖尿病模型)大鼠、OLETF(The Otsuka Long-Evans Tokushima fatty；肥胖和葡萄糖抗性糖尿病模型)大鼠、KK(肥胖糖尿病模型)小鼠、KK-Ay(肥胖糖尿病、高胰岛素血症模型)小鼠[S.Makino等人，Exp Anim.，29，1，1980；A.F.Nakhooda等人，Diabetes，26，100，1977；M.Nakamura等人，Diabetol，3，121，1967；K.Kawano等人，Diabetes，41，1422，1992；D.A.Rees等人，Diabetic Medicine，22，359，2005]。因此，理解各动物模型(1型、2型)的性质和选择最适当的模型是非常重要的。
相关的现有技术
N.Nakashima等人报导了伪知母皂苷(pseudotimosaponin)A-III、原知母皂苷(prototimosaponin)A-III、知母皂苷A-III在大鼠中降低血糖水平的效果，在所述大鼠中，糖尿病由四氧嘧啶和链脲霉素诱导，所述药物是用于实验性糖尿病模型中的代表性药物[N.Nakashima等人，J.Nat.Prod.第56卷，345，1994]。除此以外，知母皂苷A-III据报导具有抑制血小板聚集[A.Niwa等人，YakugakuZasshi 108(6)，555，1988]和舒张血管[G.Wang等人，Life Sci.71，1081，2002]的活性。
四氧嘧啶和链脲霉素用作诱导1型糖尿病的代表性药物，因为其通过葡萄糖转运蛋白(GLUT-2)的表达进入胰腺中的β细胞，诱导DNA的破坏或NAD+的耗尽，从而导致胰腺中的β细胞的编程性细胞死亡。[K.Bloch等人，Diabetes Metab Res Rev 21，253，2005；D.A.Rees等人，Diabetic Medicine，22，359，2005；J.Kawada等人，YakugakuZasshi，112，773，1992；V.M.F.Rastelli等人，Inflamm Res.，54，173，2005；R.K.Cuman等人，Inflamm Res.50，460，2001；参考图1]。
四氧嘧啶(5，5-二羟基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮)是尿酸的氧化产物或嘧啶衍生物。四氧嘧啶阴离子通过细胞色素P-450介导的自由基反应破坏胰腺中的β细胞[K.Bloch等人，Diabetes Metab ResRev 21，253，2005；Yakugaku Zasshi，112，773，1992]。然而，已报导四氧嘧啶具有毒性且导致动物的高死亡率。I.F.Federiuk等人试图发现通过改变四氧嘧啶的给药途径或剂量来使四氧嘧啶诱导的糖尿病模型中的死亡率减少至最低的最佳方法。结果，高剂量的四氧嘧啶(200mg/kg)的腹膜内施用减少死亡率10％，且诱导超过70％的1型糖尿病[I.F.Federiuk，Compara Med，54，252，2004]。
链脲霉素(2-脱氧-2-(3-甲基-3-亚硝基脲基)-D-吡喃葡萄糖)(葡萄糖衍生物)基于强烷基化作用进入β细胞并产生超氧自由基，从而导致对所述β细胞的氧化破坏。超氧自由基的产生由XOD(黄嘌呤氧化酶)的间接激活(该激活由当抑制线粒体产生ATP时产生的细胞中高浓度的ADP导致)或由XOD(黄嘌呤氧化酶)的直接激活[D.A.Rees等人，Diabetic Medicine，22，359，2005；Yakugaku Zasshi，112，773，1992]诱导。
尽管已报导通过使用链脲霉素来诱导2型糖尿病，但这些报导的大多数公开了需要与诱导2型糖尿病的药物施用例如额外药物例如***[S.J.Giddings等人，Diabetes，34，235，1985]、尼克酰胺[S.Ozyazgan等人，Pharmacol.，74，119，2005]或至少1至2周的高脂饮食[R.de Souza Santos等人，Clin Chim Acta.，2005，Epubahead of print；M.J.Reed等人，Metabolism.，49，1390，2000；F.Zhang等人，Exp Anim.，52，401，2003]的施用一起进行的额外测量。即，由单独的链脲霉素(无论剂量或给药途径)诱导的病症是1型糖尿病，这似乎是毫无疑问的。该链脲霉素诱导的糖尿病动物模型应当区别于新生期链脲霉素(在下文中称为‘n-链脲霉素’)在两天龄大鼠中诱导的糖尿病模型[I.Degirmenci等人，J EthnopharmacoL，97，555，2005；D.N.Umrani等人，Clin Exp Hypertens.，25，221，2003]。N-链脲霉素-诱导的糖尿病大鼠模型是广泛使用的2型糖尿病模型，事实上，所述报导也明确地描述了在成年大鼠中链脲霉素诱导的糖尿病模型是1型模型而在新生大鼠中n-链脲霉素-诱导的糖尿病模型是2型模型[B.M.Kim.，Diabetol.，44，2192，2001；V.M.F.Rastelli等人，Inflamm Res.，54，173，2005；R.K.Cuman等人，Inflamm Res.50，460，2001；U.A.Shinde等人，J Cell Mol Med.，7，322，2003；U.A.Shindea等人，J Trace Elem Med Biol.，18，23，2004]。
总之，N.Nakashima等人报导的[N.Nakashima等人，J.Nat.Prod，第56卷，345，1994]知母皂苷A-III在降低血水平中的效果只适用于1型糖尿病模型，这与在此处所述的2型糖尿病中降低血糖水平的活性无关。此外，N.Nakashima等人只公开了降低血糖水平的比较活性，而根本没有描述降低血糖水平的绝对效果。因此，N.Nakachima等人未能显示，基于知母皂苷A-III具有比此处所述的原知母皂苷A-III或伪知母皂苷A-III更弱的活性的事实，知母皂苷A-III在2型糖尿病模型中在降低血糖水平中具有优异的效果。
因此本发明的目的在于提供知母皂苷A-III在预防或治疗2型糖尿病中的新用途。
发明详述
本发明涉及用于预防或治疗2型糖尿病的组合物，其包含作为活性成分的知母皂苷。
此外，本发明涉及包含作为活性成分的知母皂苷A-III、对于2型糖尿病是有效的保健食品。
在下文中提供了本发明的详细描述。
本发明由以下发现来支持，所述发现是，与已知的知识相反，知母皂苷A-III在预防或治疗2型糖尿病中效果优异而在预防或治疗1型糖尿病中效果较差。
在本发明中，从知母分离出式(I)的知母皂苷A-III(3-O-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-吡喃半乳糖基)菝葜皂苷元。
Figure S2006800174863D00051
用于从知母根茎(知母)分离知母皂苷A-III的方法包括：
(a)在含醇水溶液中获得知母根茎的萃取物(下文中称为‘知母’)并用三蒸水回收萃取物；
(b)用相同量的己烷使回收的萃取物分层，然后除去上层；
(c)用相同量的二氯甲烷洗涤下面的水层，用相同量的乙酸乙酯分层，然后分离乙酸乙酯层；和
(d)使用硅胶柱层析对分离的乙酸乙酯层进行分级分离，通过使用二噁烷水溶液的重结晶分离和获得知母皂苷。
本发明确定了，与已知的知识相反，知母皂苷A-III在预防或治疗2型糖尿病中的效果非常优异而在预防或治疗1型糖尿病中的效果较差。
因此，本发明涉及用于预防或治疗2型糖尿病、包含作为活性成分的知母皂苷A-III的组合物。
此处的组合物(当接受临床检测时)可通过口服或胃肠外例如通过静脉内、皮下、腹膜和局部给药进行施用，和可以药物或保健食品的形式使用。
可将此处的组合物配制成片剂、丸剂、乳剂或液体剂型、气溶胶、药片、含锭、水或油混悬剂、制剂、粉剂、颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。片剂或胶囊制剂可包含粘合剂例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉或甘薯淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠或聚乙二醇蜡。胶囊制剂还可包含液体载体。此外，可胃肠外例如皮下、静脉内、肌内或胸部(pectoral)注射施用此处的组合物。可通过将此处的组合物与稳定剂或缓冲剂在水中混合，然后配制成安瓿或小瓶的单剂型来生产胃肠外制剂。
合适的载体、赋形剂和稀释剂实例是铝盐、苯氧基乙醇、水、生理盐水溶液、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、维晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。
此外，此处组合物的任何制剂还可包含充填剂、抗集结剂、润滑剂、湿润剂、调味品、悬浮剂或防腐剂。
同时，可通过考虑各种信息例如活性成分的吸收水平、失活率、***率或患者的年龄、性别、身体健康状况等来确定此处的活性成分的合适的剂量水平。在优选实施方案中，成人的剂量水平是每天0.1-15g。
此处的组合物可配制为食物或药物，和可按照前述的日剂量每天服用1次或2两次。
如此处所用，‘保健食品’是指以胶囊、粉剂或悬浮剂的形式存在的食物，通过在不同食物例如饮料、茶、调味品、树胶、点心中加入此处的活性成分从而提供想要的效果(同时与药物不同，在服用后长时间无任何副作用)来制备所述保健食品。
附图概述
图1显示由四氧嘧啶和链脲霉素产生的β细胞的破坏过程。
图2是显示知母乙酸乙酯级分(AA-EA)和其亚级分(EA-I～EA-V)在db/db小鼠模型中降低血糖水平的效果的图。
图3是显示知母皂苷A-III在db/db小鼠模型中降低血糖水平的效果的图。
图4是显示知母皂苷A-III在KK-Ay小鼠模型中降低血糖水平的效果的图。
图5是显示知母皂苷A-III在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型中降低血糖水平的效果的图。
实施例
通过下列实施例更明确地描述本发明。此处的实施例只是用于举例说明本发明的，而不已任何方式限定本发明。
预备实施例1：来自知母的活性EA级分的制备
将3kg的知母浸没在20L 50％的乙醇中进行4小时，进行2次。在80℃下，在搅拌的情况下进行该过程以获得有效的萃取。4小时后，将固体沉淀，用漏斗和吸水棉除去最终的漂浮材料。用旋转蒸发器蒸馏滤液，称取由此获得的萃取物的重量。将100g萃取物回收在500mL三蒸水中，重复该过程。将获得的萃取物与相同量的n-己烷(Jinchemicals pharmaceutical Co.Ltd.，Korea)混合，并在分液漏斗中搅拌。24小时后，除去上面的己烷层，重复该过程2或3次。
以与上述方法相同的方法用相同量的二氯甲烷(Jin chemicalspharmaceutical Co.Ltd.，Korea，在下文中称为“MC”)洗涤剩下的水层3或4次。将剩下的水层与相同量的乙酸乙酯(Jin chemicalspharmaceutical Co.Ltd.，Korea，在下文中称为“EA”)混合，并置于分液漏斗中。24小时后，除去上面的EA层。通过用EA进行2或3次分级分离获得想要的知母EA级分(AA-EA)，然后在减少的压力下对其进行浓缩。将其雾化并在-20℃下贮存以待使用。
预备实施例2：知母EA级分的亚分级分离
将290g知母EA级分(AA-EA)接受使用硅胶柱层析(170-230目，3kg)的连续分级分离。通过分别使用15L的下列溶剂：EA(15L)、EA∶MeOH＝20∶1(20L)、EA∶MeOH∶水＝20∶2∶0.1(20L)、EA∶MeOH∶水＝10∶2∶0.2(20L)获得5种不同的级分。所述级分按照该顺序称为EA-I、EA-II、EA-III、EA-IV和EA-V。在减少的压力下浓缩各级分，雾化所述级分并在-20℃下贮存以待使用。
预备实施例3：活性成分的分离和结构表征
将40mL 70％的二噁烷水溶液加入1g知母EA亚级分(EA-V)，通过水浴和超声处理将其完全溶解。将溶解的EA-V级分在室温下放置24小时，从而提供白色针状材料。通过过滤白色针状材料制备的材料称作化合物I(Rf 0.38，90％ MeOH，在5％ ethanolic H2SO4喷雾后炭化，RP-18 F254s，MERCK)。
使用H1-NMR，C13-NMR和ESI-MS对分离的化合物I进行结构表征，并确定所述化合物为以前报导的知母皂苷A-III[S.Saito等人，Chem.Pharm.Bull.2342.1994]。此外，标准化的产物可商购获得(SKF 7862，WAKO pure chemical industries.LTD.)，并确定为与使用HPLC获得的材料相同的材料。
实施例1：在db/db小鼠模型中降低血糖水平的效果
将8-9周龄的db/db雄性小鼠(C57BL/Ks-db/db)用于本实验。由美国的Jackson实验室发展的C57BL/Ks-db/db小鼠在出生后4-5周开始肥胖并且经历血糖水平的升高，因为下丘脑中来普汀受体的缺乏而通过异常的信号传输***诱导肥胖相关性糖尿病。因为该性质，其用作用于分析和发现糖尿病、肥胖症和其并发症的机制或用于筛选降血糖水平的药物的代表性2型糖尿病动物模型[D.A.Rees等人，Diabetic Medicine，22，359，2005；G.H.Lee等人，Nature，379，632，1996；S.C.Chua等人，Science，271，994，1996；J.K.Naggert等人，Mamm Genome.，6，131，1995]。
每天下午，给实验组施用检测药物，分别使阴性对照组和阳性对照组接受腹膜内或口服施用0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液和溶解在0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液中的罗西格列酮。以3-4天的间隔在下午正好在计划的施用时间之前，通过切割尾静脉来测量血糖水平。以2天的间隔正好在施用之前称取小鼠和饲料的重量。在施用后，称重和测量，进行10天，从采集的血液中分离血清，并测量各种生物化学参数以分析肝脏或肾脏的脂质和功能。
图2显示在施用300mg/kg预备实施例1中制备的知母EA级分(AA-EA)和在预备实施例2中制备的300mg/kg亚级分(EA-I、EA-II、EA-III、EA-IV、EA-V)后降低血糖水平的效果。
结果，确定了与知母EA级分(AA-EA)相比，EA-V显示更优的活性。此外，由于所述活性与阳性对照相等，所以将该级分接受活性成分的筛选。
图3显示在分别以100mg/kg、200mg/kg和3000mg/kg的剂量施用预备实施例3中制备的知母皂苷A-III后降低血糖水平的效果。该图显示了在200mg/kg的剂量上与阳性对照相同的效果，在300mg/kg的剂量上显示了降低血糖水平的甚至更优的效果，这确定了知母皂苷A-III是EA-V级分中的主要活性成分。
实施例2：知母皂苷A-III在KK-Ay小鼠中降低血糖的效果
将9-10周龄的KK-Ay雄性小鼠(C57BL/Ks)用于本实验。通过将肥胖基因导入KK小鼠产生KK-Ay小鼠，所述KK小鼠源于KaskabeSaitamihyun Japan并由Takeda Pharmaceutical IndustryCorporation发展用于遗传研究。其用作在早期显示肥胖症和高胰岛素血症(由于高血糖水平导致的)的2型糖尿病模型[M.Okazaki等人，Exp Anim.，51，191，2002；J.Suto等人，Eur J Endocrinol.，139，654，1998]。
每天下午使阴性对照组和实验组分别接受0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液和溶解在0.5％羧甲基纤维素(CMC)中的受试药物的口服施用。以3-4天的间隔在下午正好在计划的施用时间之前，通过切割尾静脉来测量血糖水平。以2天的间隔正好在施用之前称取小鼠和饲料的重量。在施用后，称重和测量，进行8天，从采集的血液中分离血清，测量各种生物化学参数以分析肝脏或肾脏的脂质和功能。
图4显示分别以100mg/kg和200mg/kg的剂量施用预备实施例3中制备的知母皂苷A-III后降低血糖水平的效果。在200mg/kg的剂量上确定了强降血糖效果。
实施例3：知母皂苷A-III在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠中降低血糖水平的效果
用溶解在50mM柠檬酸缓冲液(pH 4.5)中的链脲霉素(STZ：40mg/kg)对7周龄的wistar雄性大鼠(体重：180-200g)腹膜内施用一次。在STZ施用后5天，选择显示稳定的高于400mg/dl的血糖水平的大鼠并将其用于实验。
每天下午给实验组施用受试药物，使阴性对照组和阳性对照组分别接受0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液和溶解在0.5％羧甲基纤维素(CMC)溶液中的格列本脲的口服施用，进行8天。以3-4天的间隔在下午正好在计划的施用时间之前，通过切割尾静脉来测量血糖水平。以2天的间隔正好在施用之前称取小鼠和饲料的重量。
图5显示在预备实施例3中制备的知母皂苷A-III在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠即1型糖尿病模型中降低血糖水平的效果。与N.Nakashima等人[N.Nakashima等人，J.Nat.Prod，第56卷，345，1994]的报导相反，知母皂苷A-III(150mg/kg)不确定具有统计学意义上显著的降低血糖水平的效果。
基于前述实施例1-3的结果，本发明者确定知母皂苷A-III在2型糖尿病中具有很强的和选择性降血糖水平的效果。
实施例4：知母皂苷A-III在ICR小鼠中的毒性检测
为进行毒性研究，在知母皂苷A-III的重复剂量(1g)的情况下，选择16-小时-禁食的4-5周龄的ICR小鼠(每组5只小鼠)作为受试者。口服施用1g溶解在0.5％羧甲基纤维素(CMC)的知母皂苷A-III，进行5天。没有死亡的受试者也没有异常发现例如对内脏器官的损伤。
配制实施例1：粉剂和胶囊剂的制备
将100mg知母皂苷A-III与14.8mg乳糖、3mg微晶纤维素和0.2mg硬脂酸镁混合。通过使用合适的装置将所述混合物填充入5号明胶胶囊中。
配制实施例2：软膏的制备
如下面所示通过使用知母皂苷A-III制备软膏：
活性成分5g、鲸蜡醇十六醇酯20g、鲸蜡醇40g、硬脂醇40g、十四烷酸异丙酯80g、失水山梨醇单硬脂酸酯20g、聚山梨醇酯60g、对羟基苯甲酸丙酯1g、对羟基苯甲酸甲酯1g和合适量的蒸馏水以及磷酸。
实施例3：注射液的制备
如下所示通过使用知母皂苷A-III制备注射液：
活性成分100mg、甘露醇180mg、磷酸氢二钠25mg、注射用蒸馏水2974mg。
制备实施例4：保健食品的制备
如下所示，通过使用0.3g知母皂苷A-III、基于日剂量的粉剂化的维生素E、乳酸亚铁、氧化锌、尼克酰胺、维生素A、维生素B1和维生素B2制备保健食品。健康食品的内容物如下(基于日剂量)：
活性成分         300mg
人参萃取物       100mg
绿茶萃取物       100mg
维生素C          100mg
粉剂化维生素E    120mg
乳酸亚铁         2mg
氧化锌           2mg
尼克酰胺         20mg
维生素A          5mg
维生素B1         2mg
维生素B2         2mg
玉米淀粉         200mg
硬脂酸镁         20mg
如上所述，本发明在用于预防或治疗2型糖尿病的药物或健康食品中非常有用，因为与已知的知识相反，知母皂苷A-II在预防或治疗2型糖尿病中的效果非常优异而在预防或治疗1型糖尿病中效果较差。

Claims (3)

1.用于预防或治疗2型糖尿病的组合物，该组合物包含作为活性成分的式(1)的化合物
Figure S2006800174863C00011
2.权利要求1的组合物，呈口服或胃肠外制剂形式。
3.包含作为活性成分的式(1)的化合物的保健食品，该食品对于2型糖尿病是有效的
Figure S2006800174863C00012
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