CN101171028A - 纤维组织诱导的蛋白质用于疝修复的用途 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及疝修复和使用包含纤维组织诱导蛋白的组合物刺激筋膜组织生长的方法。在优选的实施方案中，外科的疝网片用rhBMP－12饱和。

Description

纤维组织诱导的蛋白质用于疝修复的用途
本申请要求于2005年3月24日提交的美国专利申请号60/664,933的优先权，这里以其整体引入作为参考。
技术领域
本发明涉及疝修复领域以及加强或修复筋膜组织的其它方法。
背景技术
疝是结构上的筋膜缺损，例如以腹壁为例，器官或部分器官、组织或部分组织可通过筋膜缺损伸出。通常它包括在通常结构上含有器官或组织的筋膜的减弱、膨出或实际上的撕裂。疝有多种类型。例如，当在下腹区，疝往往包含腹内内容物，如肠或其它组织，它们进入或穿越腹壁的缺损。发生在腹股沟区的疝至少有两种，***和股疝。股疝在女性中比在男性中更为常见，涉及通过股环的组织或器官穿透。***涉及通过***表面环的器官和组织穿透。腹股沟斜疝从腹腔内环出发并下行通过***，而直疝从位于黑塞耳巴赫三角的***下壁伸出。发生于腹股沟以外腹壁部位的疝被称为腹疝。腹疝的例子包括脐疝和切口疝。其它类型的疝在外科书上有详细的特征描述。
已知的疝发病原因包括肥胖症、妊娠、紧身衣、身体突然用力例如举重、咳嗽和腹部损伤。按照全国卫生统计中心的数据，每年大约有五百万的美国人患疝病。***在男性中更为普遍，主要是由于睾丸降至阴囊后在腹股沟中留下无支撑的空间。而发生于股区的疝，其位于大腿上部，在女性中更为常见，通常是由于妊娠和分娩引起。
患者通过配戴疝带装置可以暂时缓解一些疝的症状，该装置能给疝所在区域的腹部施加外部压力。这种众所周知并且历史悠久的治疗，即使曾经有过，也只能暂时缓解疼痛并可能由于配戴疝带而导致患者不适。永久解除痛苦一般要求用侵入性外科手术将脱离正常位置的器官或组织(theoffending organ or tissue)，如果有的话，送回原处和正确的部位，随之加以修复并加强有缺损的筋膜，该筋膜在结构上通常包含器官或组织。
此外，网状补片一直用于修复结构上形成的开口或洞，内脏器官或组织可能通过其伸出。通常，这些补片被永久植入患者体内并可导致患者术后不适。另外，已有报道它们可能包含细菌，从而导致感染。
虽然网状补片被广泛用于疝修复，但复发是与它们的用途相关的频发问题。复发至少已部分归因于疝修复需要的时间长度，其往往不能得到满足是因为，例如，或者网状补片在植入患者体内一段时间后发生移位，或者它们在体内不能保留到疝修复所需的足够时间(例如在应用生物可吸收补片时的情况)。
发明概述
本发明涉及刺激患者筋膜组织生长的方法。筋膜是一层或一束纤维***，其包裹、分离或与肌肉、器官和身体的其它软结构结合在一起。刺激筋膜组织生长在例如疝气治疗中是十分重要的，其通常包含筋膜组织的损伤或缺损。此处所述外科植入物和组合物对筋膜组织缺损，例如在腹腔中的疝，包括***(直疝和斜疝)、股疝、切口疝和复发疝的修复十分有用。
本发明特异地提供用于治疗筋膜组织缺损的组合物和装置以及相关方法，该方法包含纤维组织诱导蛋白，例如股形态发生蛋白(BMP)家族成员例如BMP-12、BMP-13或MP-52。这样的组合物可能还包含组织粘合剂，如纤维蛋白。使用这样的组合物将导致筋膜更快和/或更有效的修复。包含一种或更多的纤维组织诱导蛋白(和任选一种或更多的组织粘合剂)的组合物可以直接或通过外科植入物例如网片输送至有纤维组织缺损的部位。作为另一种选择，包含一种或更多的纤维组织诱导蛋白的组合物和包含一种或更多的组织粘合剂的单独的组合物可直接或通过外科植入物输送至有纤维组织缺损的部位。不同大小和形状的合适的筋膜组织缺损修复植入物可以被铆定至周围的健康组织以阻止其迁移。植入物也可以配置成充分封闭并与筋膜缺损例如疝的外壁保持一致。
在此还提供制造和使用本发明的组合物及装置的方法。
本发明的实施方案包括(但并非限制)如下。
治疗有效剂量的纤维组织诱导蛋白在制造药物或哺乳动物筋膜缺损修复装置中的用途，其中纤维组织诱导蛋白是：(1)与BMP-12、BMP-13或MP-52有至少70％的同一性；或者(2)能够诱导纤维组织的(1)的片段，其中该纤维组织诱导蛋白是BMP-12、BMP-13和/或MP-52。
在制造药物或哺乳动物筋膜缺损修复装置中治疗有效剂量的纤维组织诱导蛋白的用途，其中筋膜缺损与创伤相关，和/或其中筋膜缺损与疝，例如***或股疝相关。
治疗有效剂量的纤维组织诱导蛋白在制造药物或哺乳动物(例如人)筋膜缺损修复装置中的用途，且任选的其中该哺乳动物患有糖尿病。
治疗有效剂量的纤维组织诱导蛋白在制造药物或哺乳动物筋膜缺损修复装置中的用途，其中药物还包括组织粘合剂，例如纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶、因子VIII和2-辛基氰基丙烯酸酯。
治疗有效剂量的纤维组织诱导蛋白在制造药物或哺乳动物筋膜缺损修复装置中的用途，其中装置包括为疝修复配置的植入物，例如网片，其包含诸如聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯或聚酯，其中网片包含生物可吸收材料，其中生物可吸收材料是胶原、明胶、角蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、藻酸盐、透明质酸、聚乙醇酸、多聚乳酸、聚乙醇酸交酯(polyglycolide)或其组合；且任选的，其中植入物包含抗粘连复合物、或粘连屏障，例如化学修饰的透明质酸羧甲基纤维素钠、或透明质酸、或胶原。
发明详述
此处所述外科植入物、组合物及其使用方法一般与筋膜组织缺损治疗，例如疝修复相关。更具体而言，外科植入物、组合物及方法使用纤维组织诱导蛋白，例如骨形态发生蛋白(BMP)家族成员如BMP-12、BMP-13或MP-52。证据显示某些类型疝(例如成人***)的发病机理与胶原代谢缺陷有关，其导致横肌筋膜变弱，它引起了关于疝的有效修复以及修复后复发可能性升高的的问题。当筋膜已受到创伤时，在使用一种被称为III型的特殊类型的胶原纤维愈合。因此，从理论上来说并非意在限制，可以推测本发明的纤维组织诱导蛋白质可能有益于修正胶原代谢，从而治疗筋膜缺损。
大体上，本发明提供治疗筋膜组织缺损的方法，其包括输送包含纤维组织诱导蛋白的组合物至筋膜缺损位点。这样的组合物可能还包括组织粘合剂，例如纤维蛋白。组合物可以被直接输送到疝的部位或通过使用可植入的装置，例如适合于筋膜组织缺损修复的外科植入物。外科植入物、组合物及方法详述如下。
纤维组织诱导蛋白
用于本发明的组合物、植入物及其使用方法中的纤维组织诱导蛋白是选自被称为转化生长因子β(TGF-β)超家族的蛋白质家族。该家族包括活化素、抑制素和骨形态发生蛋白(BMP)。某些骨形态发生蛋白在诱导纤维组织生长中特别有用。在优选的实施方案中，其纤维组织诱导蛋白是从BMP-12、BMP-13和MP-52(也分别称为GDF-7，GDF-6和GDF-5)中选择，它们在BMP家族中形成蛋白质亚类。BMP-12、BMP-13和MP-52的核苷酸和蛋白质序列公布于美国专利号5,658,882且其数据库登录号见表1。
表1
    纤维组织诱导蛋白     人     小鼠
    BMP-12     Q7Z4P5     P43029
    BMP-13     Q6KF10     P43028
    MP-52     P43026     P43027
其它的BMP和TGF-β家族成员的核苷酸和蛋白质序列在本领域中是众所周知的。
其它可能对筋膜组织缺损修复有用的候选蛋白质也可以用此处所述的一种或更多的用于评估疝修复的测定进行鉴定，例如通过测量添加候选蛋白质情况下的组织整合强度，或通过测量体外或体内细胞的胶原(特别是III型胶原)部分来评估疝修复。BMP-13和MP-52彼此之间有86％的同一性，且与BMP-12有80％的同一性，而与TGF-β超家族中下一个同源性最高的成员BMP-2之间仅有57％的同一性。(例如参见美国专利号46,096,506的图4)。因此，可以预期，与BMP-12、BMP-13和MP-52中任意一种至少有大约70％同一性的蛋白质将具有所要求的纤维组织诱导活性。因此，一些实施方案包含纤维组织诱导蛋白的使用，其与BMP-12、BMP-13或MP-52有诸如70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％的同一性。这样的蛋白质可以通过基因工程改造，例如通过突变或缺失许多非保守的氨基酸残基，例如，当序列比对时，那些在小鼠和人的相应序列(或其它物种)之间不同的残基，或者那些在BMP-12、BMP-13和MP-52的任何两种之间不同的残基。天然序列中保守氨基酸的替代也是可以期待的。备选的，这样的同源或修饰的蛋白质的片段以及天然纤维组织诱导蛋白的片段，其保留纤维组织诱导活性，可应用于本发明使用的方法中。
纤维组织诱导蛋白可以或通过重组产生或从天然资源中纯化得到。在优选的实施方案中，此类蛋白质是人源的并且是重组的。蛋白质重组生产的方法是众所周知的，且如美国专利号5,658,882所述。
在一些实施方案中，能用于在此所述的组合物和植入物中的纤维组织诱导蛋白的有效剂量，是其足够使治疗对象的筋膜修复速度比相应的缺乏组织纤维诱导蛋白时的修复快10％、20％、30％、50％或者快更多的剂量，并且一般依赖于待修复的筋膜缺损的大小和性质和/或所用植入物的表面积。在其它的实施方案中，纤维组织诱导蛋白的有效剂量是其足够刺激筋膜组织以高于缺乏纤维组织诱导蛋白时的10％、20％、30％、50％或者更快的速度生长的剂量。
一般地，用于修复筋膜缺损和/或刺激筋膜组织生长，每立方厘米的材料所需蛋白质的量在0.001至10mg、0.01至1mg或0.1至0.5mg的范围内。在一些情况中，可以从应用于网片中的组合物的蛋白质浓度推断其所需剂量。例如，应用于网片的组合物可能包含一种或多种纤维组织诱导蛋白，其浓度从0.001至10mg/ml、从0.01至1.0mg/ml或从0.1至0.5mg/ml。例如，如果一个网片体积为1立方厘米，并能吸收等量的液体，为达到100％的浸泡装载量需将1ml组合物加到网片上。浸泡装载量可以从25％至200％、从50％至150％、或从75％至100％改变。具体的剂量需要通过所表现的临床指征以及通过多种患者变量(如：体重、年龄、性别)和临床表现(如：筋膜缺损的程度和/或位点等)来确定。
组织粘合剂
用于本发明的组合物和外科植入物的组织粘合剂包括纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶和因子VIII。可商购的组织粘合剂包括TISSEEL(纤维蛋白原；Baxter Healthcare Corp.，Deerfield，IL)和DERMABONDTM(2-辛基氰基丙烯酸酯；Ethicon，Somerville，NJ)。这些粘合剂可以直接与纤维组织诱导蛋白结合或者在纤维组织诱导蛋白使用之前或者之后或者同时使用。此类粘合剂也可以如纤维组织诱导蛋白所述的同样方法与外科植入物合为一体。包含组织粘合剂的组合物也可以用于刺激筋膜组织生长。在一些实施方案中，组织粘合剂，单独或与至少一种纤维组织诱导蛋白组合，在组合物中以糊剂或凝胶的形式被输送。
其它添加剂
此处所述可以用于组合物和外科植入物中的添加剂包括，但不限于，可用于制药的盐、多糖、肽、蛋白质、氨基酸、合成高分子、天然高分子和/或表面活性剂。有助于减少或预防周围组织和器官与外科植入物粘连的添加剂是特别有用的，并在此处被称为抗粘连化合物。这样的添加剂的非限制性的实例包括，例如化学修饰的透明质酸羧甲基纤维素钠(用激活剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸化物(EDC)修饰的且可作为SEPRAFILM粘连屏障(Genzyme Corp.，Cambridge，MA)商购的)、透明质酸和胶原。
在一些实施方案中，在此所述的组合物和外科植入物包含抗微生物剂，例如抗生素。施用抗生素是为了预防感染。可用的抗生素包括，但不限于TYGACIL(替加环素(tigecycline)；Wyeth，Madison，NJ)、头孢菌素如头孢唑啉和羟唑头孢菌素(cephamandol)、奈替米星、青霉素类例如苯唑西林或美洛西林、四环素、甲硝唑或氨基糖苷类如庆大霉素或新霉素和利福平。一般地，每立方厘米材料所需抗生素的用量范围在0.001至10mg、0.01至1mg、或0.1至0.5mg之间。
与粘合剂相似，这些添加剂可以与纤维组织诱导蛋白直接结合，或在纤维组织诱导蛋白使用之前、之后或同时应用到筋膜缺损部位。也可以与所述纤维组织诱导蛋白同样的方法将添加剂掺入外科植入物。
在本发明的方法中有用的组合物可以直接传递到筋膜缺损部位。可将它们应用(如注入)于缺损部位，否则该缺损需用传统的外科技术修复。此类组合物也可以与用其处理过的外科植入物结合使用。做为另一种选择，此处述及的组合物可以在外科植入物放至患处之前或之后被应用于受到影响的部位。
外科植入物
用于疝修复的外科植入物一般包括网片或其它的结构支持工具。植入物具有能够以时间依赖的方式释放蛋白质并为疝修复提供结构支持的结构。外科植入物可能包括至少一种纤维组织诱导蛋白和任选的至少一种组织粘合剂。外科植入物可以用任何的方法处理，只要该方法允许纤维组织诱导蛋白被输送到患者的筋膜缺损部位点。例如，可通过在纤维组织诱导蛋白溶液中浸渍或浸泡例如，从1分钟到1小时，10分钟到45分钟或15分钟到30分钟的方法，用纤维组织诱导蛋白包被网片。例如用这样的溶液对网片喷雾也可以成功包被网片。然而在其它实施方案中，可通过化学交联的方法使网片被纤维组织诱导蛋白质所饱和。
能够用作外科植入物的网片包括，例如聚丙烯网片(PPM)，它被广泛用于疝修复以提供必需的强度以及为疝的腹部缺损修复提供组织生长所需的支持。其它的例子包括膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、sepramesh生物外科组合物、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)和钛。理想的网片特性包括，但不限于惰性、在植入位点抗感染，分子的渗透性、柔软性、透明性、机械完整性和强度以及生物相容性。
植入物可能有一个背表面和内表面。背表面是植入物远离筋膜缺损向外的部分，而内表面是向内面对缺损的部分。在植入之前，此处述及的一些植入物可能，在无压力状态下，呈现平面或扁平的形状；或可能在一个或多个表面呈现凹和/或凸的形状。
然而在其它的实施方案中，植入物包括海绵形式的网片，例如，它浸渍或浸泡于包含纤维组织诱导蛋白的组合物及任意的组织粘合剂中，以便组合物完全渗透海绵的小孔。这样的海绵既可由合成材料，例如聚乙烯醇制成或由生物可吸收材料例如胶原、明胶、角蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白或纤连蛋白制成。实例包括HELISTAT、HELITENE和VITAGUARD(Integra Life Sciences，Plainsboro，NJ)和ULTRAFOAM(Davol，Inc.，Cranston，RI)。在某些例子中，优先选用只在患者体内暂时存在的生物可吸收的海绵。此处述及的网片和海绵也可以其它的术语来称谓，例如衬垫或纱布等等。
在某些实施方案中，植入物可能是柔韧到足以让外科医生操作使植入物与手术位点相一致和/或在腹腔镜检查操作中易于输送。然而，在某些情况下，可能优选限制植入物的压缩和/或膨胀的更严格的安排。在某些实施方案中植入物可能是可折叠的，例如通过折叠、卷曲或其它的方式可折叠成细长的结构，以便其能通过腹腔镜检查装置的狭窄管腔进行输送。植入物的柔韧性受多种因子影响，包括制造植入物的材料、对植入物的处理或植入体的其它任何特性。
网片植入物可能或包括单块网片或由两块或多块网片结合或重叠形成。在某些实施方案中，将网片配置成能连续地输送至少一种纤维组织诱导蛋白和任意的至少一种组织粘合剂到患者的筋膜缺损部位，从而导致缺损修复。可预期的是网片能配置成连续的，例如大约15天、20天和30天输送至少一种纤维组织诱导蛋白。然而，时间长度应依据所修复缺损的程度和部位、患者年龄和外科医生一般考虑的其它临床参数而变化。
在本发明的方法中所使用的外科植入物可能是已消毒并封装于包装袋中直到外科操作应用时才打开的制成品。可以应用任何适当的消毒方法，包括常规的物理或化学的方法或用离子辐射，例如γ或β射线处理。
输送方法
此处所述的外科植入物和组合物可以用于外科医生修复筋膜缺损的任何外科操作中。在一些实施方案中，在患者的疝部位开一个切口，并将此处述及的外科植入物***以覆盖缺损区域。在其它的实施方案中，使用腹腔镜检查的方法给患者安放外科植入物。筋膜组织缺损修复可以通过全身麻醉、区域麻醉或局部麻醉来完成。局部麻醉的一些优点包括短的恢复时间以及手术中能够测试修复的情况。另外，局部麻醉能避免全身麻醉对呼吸和免疫***的抑制效应。
如前所述，此处述及的组合物可以被直接应用于筋膜缺损部位、注射到缺损部位或在外科植入物放置到筋膜缺损部位之前或之后应用。在一些实施方案中，此处述及的组合物可以用于与覆盖筋膜缺损的网片结合，在结构上正常情况下筋膜容纳器官或组织，例如腹壁。例如，可用适合施用组合物到达或接近疝部位的装置将包含纤维组织诱导蛋白和任意组织粘合剂的组合物输送至疝部位。这样的输送方式将在植入患者体内之前不再需要在组合物中处理或浸泡网片或其它外科植入物。
多种疝修复方法和适用于疝修复的植入物是已知的并已在诸如美国专利号5,176,692、5,569,273、6,800,0825,824,082、6,166,286、5,290,217和5,356,432中述及。一般而言，这样的装置包括(a)用于受试者筋膜缺损修复的网片样部件，以及任选的(b)将网片样部件固定到筋膜部位的方法。本发明的装置是独特的，其中外科植入物或网片样的部件包含治疗有效剂量的一种或多种纤维组织诱导蛋白以及任选的一种或多种组织粘合剂。
用途
此处述及的组合物和外科植入物可以在多种已知的和可得到的动物模型中进行筋膜组织缺损修复测试。例如，可以按照Uen教导的猪***修复应力负荷试验测试疝修复强度，“Comparative LaparoscopicEvaluation of the PROLENE polypropylene hernia system vs.the PerFixplug repair in a porcine groin hernia repair model”，J.Laparoendosc.Adv.Surg.Tech.14(6)：368-73(2004)。还能如Berndsen等人所教导的，用光学显微镜对疝周围的其它结构的健康状态进行评估，“Does meshimplantation affect the spermatic cord structures after inguinal herniasurgery？An experimental study in rats”，Eur.Surg.Res.36(5)：318-22(2004)。
可以预期，除了修复疝和刺激筋膜组织生长之外，本发明的方法也能应用于修复与诸如结肠手术、直肠手术、整形外科手术、创伤手术、血管手术、骨盆底修复或伤口相关的筋膜组织损伤，以及由长期疲劳和不动导致的筋膜缺损。
因此，可以使用本发明治疗多种类型的筋膜缺损，包括例如重症疝、复发疝、在患有糖尿病或与受损的伤口愈合有关的其它病症患者中的疝，或在患有糖尿病或与受损的伤口愈合有关的其它病症患者中的任何其它的筋膜缺损。
下列实施例是对本发明的说明而不是以任何方式进行限制。修饰、变化和小改进是可以预期的并在本发明的范围之内。
实施例
在后面的实施例中用到下述的材料和方法。本领域技术人员应当理解尽管在实施例中应用BMP-12，能够以类似的方式用于BMP-13、MP-52和任何其它的纤维组织诱导蛋白。类似地，其它组织粘合剂和外科植入物可以替代在实施例中描述的那些材料。
在下面的实施例中使用多种网片作为外科植入物，其包括Bard网片，它们是聚丙烯网片(PPM)和Bard Composix网片，它有两层PPM和一层膨体聚四氟乙烯以使组织与网片(Davol，Inc.，Cranston，RI)的粘连降到最低程度。
此外，还用到sepramesh生物外科组合物(Genzyme Surgical Products，Cambridge，MA)，它包括以化学修饰的透明质酸/羧甲基纤维素钠(HA/CMC)包被的PPM。此处述及的可用作外科植入物的生物可吸收网片的实例包括保丽格来丁伟克合网片(Ethicon，Somerville，NJ)。
可用作外科植入物的多种生物可吸收海绵包括胶原海绵HELISTAT和HELITENE(Integra，Plainsboro，NJ)以及ULTRAFOAM(Davol，Inc.，Cranston，Rl)。
最后，利用组织粘合剂TISSEEL(Baxter Healthcare Corp.，Deerfield，IL)来制备包含TISSEEL和rhBMP-12的组合物。
A.用于疝修复的外科植入物的制备
可以理解的是当前能获得的任何网片和/或海绵都能用作外科植入物。至于网片，或用包含至少一种纤维组织诱导蛋白如rhBMP-12的组合物将其包被，或用包含至少一种纤维组织诱导蛋白的组合物将其饱和。
每一种Bard网片、Bard composix网片、sepramesh生物外科组合物以及保丽格来丁伟克合网片，在从制造商处收到之后，用包含rhBMP-12的组合物将其包被。或者包被网片的两个表面或者仅包被一个表面，例如在植入后背离缺损部位的表面即背面。此外，用抗生素包被网片以预防网片植入区域的感染。合适的抗生素能够或者包含在与纤维组织诱导蛋白同样的组合物中或者将其单独包被到网片上。
在一些实例中，网片用包含纤维组织诱导蛋白如rhBMP-12的组合物饱和。这是通过在纤维编织成网片之前将纤维组织诱导蛋白交联到网片纤维上来完成的。然而，可以预期的是，不论用纤维组织诱导蛋白包被或饱和网片，在疝修复中将没有区别。
用于外科植入物的海绵或者浸渍于包含至少一种纤维组织诱导蛋白的组合物中，或者能将至少一种纤维组织诱导蛋白交联到海绵材料例如胶原上。交联可用任何适当的交联剂来完成。
B.疝动物模型的产生
疝动物模型的产生如下所述。动物研究准则是根据实验动物保护指南(National Academy Press，1996)中所述NIH准则。成熟的雌性新西兰白兔(Oryctolagus cuniculuc)，每只重约3.5-4.5公斤，预先用乙酰丙嗪(0.5mg/kg，皮下注射)麻醉。在施用前驱麻醉10到30分钟之后，用盐酸***(30mg/kg，肌肉注射)和盐酸赛拉嗪(xylazine hydrochloride)(10mg/kg，肌肉注射)麻醉动物。对动物进行插管和用异氟烷(1.0-3.0％)和氧(1.5-2.0升/分钟)全身麻醉接着施用丁丙诺啡(0.02-0.05mg/kg，皮下注射)作为止痛剂。
每只动物的腹部剃除毛发并用聚乙烯吡咯酮/碘擦拭并接着进行酒精擦拭以做好准备。在临近剑状突起尾部大约2cm处起始开一个10到12cm的皮肤切口并在腹白线周围切除一段以制造一个5到7cm的包含全层肌肉、腹膜的腹壁缺损。如有需要，夹住动脉以止血。将动物的盲肠从腹腔外翻并用无菌的尼龙外科刷刮擦。直观上看盲肠分为四段并且每一段刮擦15次至逐步出现点状出血。随后将盲肠送回腹腔，该动物即可用于植入外科植入物和灌输纤维组织诱导蛋白质组合物。
C.组织学
为了对筋膜缺损修复进行评估，将每一组动物最初缺损周围的全部组织区切下并在PBS中于4％的多聚甲醛(Polysciences，Warrington，PA)固定。用石蜡包埋组织样本，将其切成5μm厚的切片并用苏木精和伊红染色，并进行盲分析。记录下每种网片的细胞应答和组织向内生长的形态特征。
D.组织整合强度测定
组织整合测定是用于在使用此处描述的多种方法进行疝修复之后对组织强度进行评估。与植入物的横轴平行切下大约2×5cm的长条，其包括植入物、组织/植入物接口和动物康复后的正常组织。用张力计的计力传感器对每种组织样本的张力强度进行测量。记录每个样本的组织/植入物接口失效的最大负荷。
实施例1：用含有纤维组织诱导蛋白的组合物包被的网片，所述组合物为在动物模型中更有效和更牢固的疝修复而设计。
如上所述准备好兔子并按照每一种网片：Bard网片、Bard composix网片和sepramesh生物外科组合物分成两组。在每种情况下，一组被植入在无菌盐水中预水合的网片，另一组如上所述被植入包被了包括纤维组织诱导蛋白，rhBMP-12的组合物的网片。
在每种情况下，用3-0 Prolene以简单的连续模式将网片固定到如上所述制造的5×7cm缺损的边缘。用可吸收缝合线以连续的表皮下方式使皮下组织闭合。将该动物的插管拔除并让其在保温箱中康复。在六个组(即Bard网片和Bard网片+rhBMP；Bard composix网片和Bard composix网片+rhBMP-12；以及sepramesh生物外科组合物和sepramesh生物外科组合物+rhBMP-12)的每一组中，一些动物在大约15天被执行安乐死，另一些动物在大约20天被执行安乐死，且其它的动物在对处理和未处理的网片一段时间的总性能进行手术监测，在大约一个月后被执行安乐死。用组织学方法和上述组织整合强度测定来评估每组动物腹部缺损的修复。
在每一组中，可以预期的是，相对于仅植入网片的动物而言在植入包被rhBMP-12的网片的动物组中疝修复更牢固。
实施例2：用包含纤维组织诱导蛋白的组合物处理的外科植入物，所述组合物为在动物模型中更快地进行疝修复而设计。
如上所述准备好兔子并将其分为两组。一组兔子被植入PPM网片且另一组兔子被植入生物可吸收海绵。具体说来，在一组中，用包含纤维组织诱导蛋白如rhBMP-12的组合物包被的PPM网片覆盖疝缺损，或者如上所述，用无菌盐水处理的PPM网片覆盖疝缺损。在另一组兔子中，或者用浸泡过包含纤维组织诱导蛋白如rhBMP-12的组合物的胶原海绵覆盖疝缺损，或者用无菌盐溶液浸泡过的海绵覆盖疝缺损。
在每一组动物中，外科植入物，即PPM网片或生物可吸收海绵被固定到用上述方法制造的5×7cm缺损的边缘。让动物康复并且每一组中一些动物在大约一个月后被执行安乐死以评估疝修复效果。
在每一组动物中，可以预期相对于植入单独的网片的动物而言，在植入包被rhBMP-12的网片的动物组中，疝修复速度更快。
实施例3：包含BMP-12的组合物和组织粘合剂，其被设计为单独使用或包被网片时有效。
如上所述准备好兔子并将其分成三组：单独的网片；包含rhBMP-12和TISSEEL的组合物；以及将包含rhBMP-12和TISSEEL的组合物应用于网片。
在使用网片组中，用3-0 Prolene以简单的连续式样将网片固定到如上所述制造的5×7cm缺损的边缘。用可吸收缝线以连续的表皮下结构将皮下组织闭合。将该动物的插管拔除并让其在保温箱中康复。
在使用包含rhBMP-12和TISSEEL组合物的组中，如上所述实施疝修复手术并且将rhBMP-12和TISSEEL组合物注入疝部位。用可吸收缝线以连续的表皮下结构将皮下组织闭合。将该动物的插管拔除并让其在保温箱中康复。
在这三个组的每一组中，一些动物在大约15天被执行安乐死，另一些动物在大约20天被执行安乐死，且其它的动物在手术监测一段时间的治疗总性能之后，在大约一个月被执行安乐死。用组织学方法和上述组织整合强度测定对每一组动物腹部缺损的修复效果进行评估。
可以预期，相对于植入单独的网片的动物而言，在植入包被rhBMP-12和TISSEEL的网片的动物组中疝修复速度更快，其次是给予包含rhBMP-12和TISSEEL的组合物的动物组。
按照说明书中引用的参考文献的教导能够最彻底地理解本说明书，所述参考文献被整体引入作为参考。说明书中的实施方案提供对本发明实施方案的解释，并且不应该解释为本发明的限制范围。熟练的技术人员容易认识到本说明书包含很多其它的实施方案。所有的出版物、专利和序列以其整体引入作为参考。对于引用作为参考的材料与本说明书抵触或不一致的情况，本说明书将替代任何这样的材料。此处对任何参考材料的引用并非承认这样的参考材料是现有技术。
除非另有说明，本说明书，包括权利要求书中用到的表示成分量、处理条件等等的任何数字应该被理解为在所有情况中均被术语“大约”修饰。因此，除非另有说明情况相反，否则数值参数是近似值并可能根据所期望获得的性质而变化。除非另有说明，在一系列的组分前面的术语“至少”应该理解为指该系列中的每一种组分。本领域的技术人员将能够仅使用常规实验识别或者确定与此处描述的具体实施方案同等的方案。这样的同等方案将包括在下列权利要求中。

Claims (39)

1.治疗哺乳动物筋膜缺损的方法，该方法包括将包含治疗有效量的纤维组织诱导蛋白的组合物施用到筋膜缺损部位。
2.权利要求1的方法，其中纤维组织诱导蛋白是(1)与BMP-12、BMP-13或MP-52有至少70％的同一性；或(2)能够诱导纤维组织的(1)的片段。
3.权利要求1的方法，其中纤维组织诱导蛋白是BMP-12。
4.权利要求1的方法，其中纤维组织诱导蛋白是BMP-13。
5.权利要求1的方法，其中纤维组织诱导蛋白是MP-52。
6.权利要求1的方法，其中筋膜缺损与创伤相关。
7.权利要求1的方法，其中筋膜缺损与疝相关。
8.权利要求7的方法，其中疝是***或股疝。
9.权利要求1的方法，其中哺乳动物是人。
10.权利要求1的方法，其中哺乳动物患有糖尿病。
11.权利要求1的方法，其中组合物还包含组织粘合剂。
12.权利要求11的方法，其中组织粘合剂选自由纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶、因子VIII和2-辛基氰基丙烯酸酯组成的组。
13.权利要求1的方法，其中使用为疝修复配置的外科植入物输送该组合物。
14.权利要求13的方法，其中该外科植入物包括网片。
15.权利要求14的方法，其中网片包括聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯或聚酯。
16.权利要求14的方法，其中网片包含生物可吸收材料。
17.权利要求16的方法，其中生物可吸收材料是胶原、明胶、角蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、藻酸盐、透明质酸、聚乙醇酸、多聚乳酸、聚乙醇酸交酯或其组合。
18.权利要求13的方法，其中外科植入物包含抗粘连化合物或粘连屏障。
19.权利要求18的方法，其中抗粘连化合物是化学修饰的透明质酸羧甲基纤维素钠、或透明质酸、或胶原。
20.疝修复装置，包括：
(a)为修复受试者的筋膜缺损而配置的并且包含治疗有效量的纤维组织诱导蛋白的网片样部件；以及任选的
(b)将网片样部件固定到筋膜部位的方法。
21.权利要求20的装置，其中纤维组织诱导蛋白是(1)与BMP-12、BMP-13、或MP-52有至少70％的同一性；或(2)能够诱导纤维组织的(1)的片段。
22.治疗有效量的纤维组织诱导蛋白在制备用于哺乳动物筋膜缺损修复的药物或装置中的用途。
23.权利要求22的用途，其中纤维组织诱导蛋白是(1)与BMP-12、BMP-13、或MP-52有至少70％的同一性；或(2)能够诱导纤维组织的(1)的片段。
24.权利要求22的用途，其中纤维组织诱导蛋白是BMP-12。
25.权利要求22的用途，其中纤维组织诱导蛋白是BMP-13。
26.权利要求22的用途，其中纤维组织诱导蛋白是MP-52。
27.权利要求22的用途，其中筋膜缺损与创伤相关。
28.权利要求22的用途，其中筋膜缺损与疝相关。
29.权利要求28的用途，其中疝是***或股疝。
30.权利要求22的用途，其中哺乳动物是人。
31.权利要求22的用途，其中哺乳动物患有糖尿病。
32.权利要求22的用途，其中药物还包含组织粘合剂。
33.权利要求32的用途，其中组织粘合剂选自由纤维蛋白、纤维蛋白原、凝血酶、抑肽酶、因子VIII和2-辛基氰基丙烯酸酯组成的组。
34.权利要求22的用途，其中装置包括为疝修复配置的植入物。
35.权利要求34的用途，其中植入物包括网片。
36.权利要求35的用途，其中网片包括聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯或聚酯。
37.权利要求35的用途，其中网片包括生物可吸收材料。
38.权利要求37的用途，其中生物可吸收材料是胶原、明胶、角蛋白、层粘连蛋白、纤维蛋白、纤连蛋白、藻酸盐、透明质酸、聚乙醇酸、多聚乳酸、聚乙醇酸交酯或其组合。
39.权利要求34的用途，其中植入物包括抗粘连化合物或粘连屏障。
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