CN101164544A - 用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物静脉注射制剂及其制备方法。本发明所述的用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂由豆腐果苷作为活性成分与水溶性药用辅料组成，其重量百分比为：豆腐果苷30～99.9％，水溶性药用辅料0.1～70％。本发明强调了所述的豆腐果苷粉针剂专门用于静脉注射，药物直接与血液接触。用于神经衰弱综合证，血管神经性头痛，突发性耳聋、前庭神经无炎、椎基底动脉供血不足、脑外伤性综合证等。尤其对眩晕症如美尼尔病、药性眩晕和外伤性眩晕等症，疗效尤为理想。本发明克服了小针剂局限于用于肌肉注射的缺点，而直接用于静脉滴注，增加了豆腐果苷的临床给药途径，而且其效果优于其它剂型。

Description

用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物静脉注射制剂及其制备方法。

背景技术

豆腐果苷(Hilieidum)又称昆明神衰果素、神衰果素等，是从云南景颇族药木扎(Helicia erratica Hock.F)的果实中，提取分离出来的天然植物单体成分。由其制成的片剂神衰果素片临床应用已二十多年，是目前用于安神镇静的主要药物。由于豆腐果苷水溶性较差，且目前的剂量亦较小，口服制剂药物吸收差、提效慢、生物利用度低，致使其疗效与其活性不匹配。

中国专利申请CN03117668.2公开了一种“豆腐果苷粉针剂及其制备方法”，其特征在于每支粉针剂含豆腐果苷25～600mg，余量为注射用药用辅料。该种注射液为小针剂，仅局限于用于肌肉注射，它突出了豆腐果苷的抗消炎镇痛作用，但没有作为静脉注射用药，没有采用静脉给药途径。

发明内容

本发明的目的旨在针对以上不足，提供一种专门用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂。

本发明的另一目的在于提供这种粉针剂的制备方法。

本发明所述的用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂由豆腐果苷作为活性成分与水溶性药用辅料组成，其重量百分比为：豆腐果苷30～99.9％，水溶性药用辅料0.1～70％。

上述的水溶性药用辅料为水与药用辅料的组合物，所述的药用辅料为葡萄糖、低分子右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、二甲基-β-环糊精(DMCD)、羟丙基-β-环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)-800～2000、甘氨酸、天门冬氨酸、L-半胱氨酸、赖氨酸、氯化钠、氯化锂、硫酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。无论选用哪种组合，该制剂中水的重量百分含量都不超过20％，优选0.1～10％。

本发明所述的用于静脉滴注的豆腐果苷制剂的制备方法由以下步骤组成：

一、先将药用辅料溶于45℃～85℃的注射用水中，使其完全溶解；再加入豆腐果苷溶解，并进行等渗调节，得含药溶液；

二、含药溶液经过0.4μm粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜微滤处理，得精滤液；

三、精滤液经冻干工艺处理，或喷雾干燥工艺处理，即得豆腐果苷粉针剂。

动物实验表明豆腐果苷具有多种药理作用，但以对中枢神经***作用更为突出。药理实验表明豆腐果苷可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡，产生镇静、安眠和镇痛等中枢抑制作用。本发明强调了所述的豆腐果苷粉针剂专门用于静脉注射，药物直接与血液接触。用于神经衰弱综合证，血管神经性头痛(如偏头痛、三叉神经痛、枕骨大神经痛等)，突发性耳聋、前庭神经无炎、椎基底动脉供血不足、脑外伤性综合证等。尤其对眩晕症如美尼尔病、药性眩晕和外伤性眩晕等症，疗效尤为理想。本发明克服了小针剂局限于用于肌肉注射的缺点，而直接用于静脉滴注，增加了豆腐果苷的临床给药途径，而且其效果优于其它剂型。

本发明制剂的安全性评价和药效学评价的部份实验结果如下。

1、豆腐果苷粉针剂溶血性试验

取实验免1只，自心脏取血约10毫升，置烧杯中，去除纤维蛋白，然后将血移入刻度离心管内，加入生理盐水5～10毫升，混匀后离心5分钟(2000～2500转/分)，去除上清液，再加生理盐水混匀离心，反复洗3～4次，至上清液呈无色透明方可用于试验。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。

取试管7支，编号排列于试管架上，按表1配比量依次加入2％红细胞县液和生理盐水，将各管轻轻摇匀，混匀后，在37℃恒温箱中放置半小时，1～5号管分别加入不同量供试品，第6管仅加生理盐水作空白对照用，第7管仅加蒸馏水作阳性对照，混匀后，置37℃恒温箱中。开始每隔15分钟观察一次，1小时后每隔1小时观察一次。观察4小时，观察溶液是否出现溶血或凝聚现象，结果见表1。

表1供试品对红细胞的影响

以上结果提示，供试品溶血试验阴性，故可认为豆腐果苷静脉注射液溶血试验合格。

2、豆腐果苷粉针剂过敏性试验

取健康豚鼠16只，随机均分为2组，A组在第1、3、5天腹腔注射供试品0.5毫升/只，B组同期腹腔注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液0.5毫升/只使动物过敏。然后A、B两组再分别分成2组，A1组于首次注射后14天，由静脉注射供试品2毫升/只进行攻击观察，A2组则于首次注射后21日同法进行攻击。B1、2组也分别于相应时期静脉注射5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液2毫升/只进行攻击，密切观察注射后动物有无抓鼻、竖毛、呼吸困难、痉挛、休克、死亡等过敏反应，结果见表2。

供试品豆腐果苷静脉注射液对豚鼠无明显过敏反应，阴性对照品5％新鲜鸡蛋清生理盐水溶液则引起豚鼠严重过敏反应。

表2供试品对豚鼠的过敏反应

以上结果提示，供试品对豚鼠未能引起明显过敏反应，故可认为豆腐果苷粉针剂过敏试验合格。

3、豆腐果苷粉针剂镇痛实验

采用小鼠扭体法，小鼠40只，随机分成4组，每组10只，尾静脉注射豆腐果苷粉针剂(折合豆腐果苷A组：400mg，B组：800mg)30min后，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录5～15min小鼠扭体反应次数，计算并比较组间差异显著性。结果见表3。

表3豆腐果苷对豚鼠的镇痛实验

以上结果提示，并本品有较好的镇痛作用，故可认为豆腐果苷粉针剂镇痛试验合格。

4、豆腐果苷粉针剂镇静实验

1).以小鼠翻正反射消失1分钟以上为入睡指标，给药组先按剂量腹腔注射豆腐果苷粉针剂，对照组注射等容量生理盐水，30min后，由对侧腹腔注射戊巴比妥钠，对照组给戊巴比妥钠，比较给药组与对照组的入睡鼠数，结果见表4。

表4豆腐果苷对小鼠入睡的影响

豆腐果苷粉针剂使入睡动物数增加，故可认为豆腐果苷粉针剂与戊巴比妥钠有协同作用，即豆腐果苷粉针剂对中枢神经***有抑制作用。

2).以小鼠在额定时间内的自发活动为指标，给药组先按剂量腹腔注射豆腐果苷粉针剂，对照组注射等容量生理盐水，30min后将各组小鼠分别放入活动箱中，每隔5分钟记录一次各组小鼠活动次数，连续观察到20分钟，比较给药组与对照组小鼠活动次数，结果见表5。

表5豆腐果苷对小鼠活动的影响

豆腐果苷粉针剂对动物的自主活动减少，故可认为豆腐果苷粉针剂具有镇静作用。

具体实施方式

实施例1：

豆腐果苷粉针(1000支)：

豆腐果苷        100g

甘露醇          100g

制备工艺：

在无菌环境中，将甘露醇先溶于70℃注射用水15000ml，再加入豆腐果苷100g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至2000ml，调节pH值为6.0。保温、过滤，滤液经过滤纸及0.4μm以下的滤膜过滤。精滤液送入分装机，按每支20ml分装，冷冻干，盖胶塞，扎盖，可制得1000支，规格为100mg/支的豆腐果苷粉针成品。

实施例2：

按下列配方，并用实施例1的制备方法，可制得1000支，规格为150mg/支的豆腐果苷粉针成品。

豆腐果苷        150g

甘露醇          95g

甘氨酸          5g

实施例3：

按下列配方，并用实施例1的制备方法，可制得1000支，规格为200mg/支的豆腐果苷粉针成品。

豆腐果苷        200g

葡萄糖          140g

氯化钠          30g

实施例4：

豆腐果苷粉针(1000支)：

豆腐果苷            250g

低分子右旋糖苷      10g

山梨醇              160g

在无菌环境中，将低分子右旋糖苷、山梨醇先溶于70℃注射用水1500ml，再加入豆腐果苷250g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至2000ml，过滤，喷雾干燥，分装成1000支，得规格为250mg/支的豆腐果苷粉针成品。

实施例5：

按下列配方，并用实施例4的制备方法制得1000支，规格为300mg/支的豆腐果苷粉针成品：

豆腐果苷            300g

甘露醇              200g

实施例6：

按下列配方，并用实施例4的制备方法制得1000支，规格为50mg/支的豆腐果苷粉针成品：

豆腐果苷            50g

葡萄糖              20g

实施例7：

按下列配方，并用实施例4的制备方法制得1000支，规格为150mg/支的豆腐果苷粉针成品：

豆腐果苷            150g

氯化钠              20g

Claims (3)

1.一种用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂，其特征在于由豆腐果苷作为活性成分与水溶性药用辅料组成，其重量百分比为：豆腐果苷30～99.9％，水溶性药用辅料0.1～70％。

2.如权利要求1所述的用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂，其特征在于所述的水溶性药用辅料为葡萄糖、低分子右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、二甲基-β-环糊精(DMCD)、羟丙基-β-环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)-800～2000、甘氨酸、天门冬氨酸、L-半胱氨酸、赖氨酸、氯化钠、氯化锂、硫酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。

3.一种如权利要求1所述的用于静脉滴注的豆腐果苷粉针剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、先将药用辅料溶于45℃～85℃的注射用水中，使其完全溶解；再加入豆腐果苷溶解，并进行等渗调节，得含药溶液；

二、含药溶液经过0.4μm粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜微滤处理，得精滤液；

三、精滤液经冻干工艺处理，或喷雾干燥工艺处理，即得豆腐果苷粉针剂。