CN101163788A - 皮肤治疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含藤黄微球菌的组合物。该组合物用于控制其中细菌是致病因素的皮肤病。本发明还提供用于这些组合物中的新的藤黄微球菌株。

Description

皮肤治疗组合物
发明领域
本发明涉及用于控制皮肤病的包含藤黄微球菌(Micrococcusluteus)的组合物，更具体地，本发明涉及组合物，欲将其局部使用以预防或治疗其中细菌是致病因素的皮肤病，例如，体臭，皮肤感染及痤疮。还提供用于这些组合物中的新的藤黄微球菌株。
发明背景
包括恶臭在内的皮肤病常可归因于皮肤上的微生物。皮肤中的腺体分泌包括蛋白质，脂质，盐及酸在内的一系列产物。然而新鲜的分泌物通常是无味的，分泌物的微生物降解可产生令人不快的臭味。
控制体臭最常用的处理方法是使用止汗剂或除臭剂。除臭剂通常用于掩盖令人不快的气味或预防其产生。止汗剂用于预防或控制皮肤出汗，也可用作除臭剂。
绝大多数除臭剂或止汗剂产品用到铝盐或锌盐。这些化合物可对皮肤敏感的个体引起刺激、搔痒及灼烧感。在不同的消费群体中还存在着关于特别是在除臭剂中使用铝或其它金属盐的健康影响的担忧。诸如Graves et al.，1990 Journal of Clinical Epidemiology vol.43.35-44及P.D Dabre.，2003 Journal of Applied Toxicology vol 23，Issue 2，89-95等研究显示在铝与阿尔兹海默氏病，及铝与乳腺癌存在关联。因而，期望开发出无铝或锌的除臭剂或止汗剂产品。
皮肤感染可由多种细菌造成，包括葡萄球菌属(Staphylococcus)(特别是金黄色葡萄球菌(S.aureus))、痤疮丙酸菌(Propionibacteriumacnes)、棒状杆菌属(Corynebacterium sps)、链球菌属(Streptococcus)及好氧类白喉菌。感染的实例如趾感染、脓疱病、毛囊炎、蜂窝组织炎、疖、痈，乳腺炎及痤疮。治疗经常涉及局部或口服给予抗生素，抗真菌药并有时使用类固醇。抗生素及抗真菌药也可杀死有益的非病原微生物，引起继发感染。而且，微生物正变得对抗生素越来越耐药，例如参见Antibiotic Resistance(抗生素耐药性)；Stephen Gillespie ed；Humana Press，1 September 2000.因而，一直需要其它形式的治疗.
本发明广泛涉及组合物及使用藤黄微球菌株控制皮肤病的方法，或至少给公众提供一种有益的选择。
发明概述
第一方面，本发明提供生物纯的藤黄微球菌株Q24培养物，保藏于德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganisms Und Zellkulturen GmbH，Braunschweig，Germany)，保藏号为DSM 17172，或具有其鉴定特征的培养物。
本发明还提供包含藤黄微球菌株Q24的组合物或同时含有稀释剂、载体和/或赋形剂的具有其鉴定特征的培养物。
另一方面，本发明提供包含藤黄微球菌株的组合物，该藤黄微球菌株至少有效抑制一种或多种选自葡萄球菌属、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、棒状杆菌属、链球菌属和好氧类白喉菌的细菌。
另一方面，本发明提供包含藤黄微球菌株以及稀释剂，载体和/或赋形剂的组合物，该藤黄微球菌株至少有效抑制一种或多种选自痤疮丙酸菌、金黄色葡萄球菌、寄生葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcus simulans)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacteriumulcerans)、微小棒状杆菌(Corynebacterium minutissium)、纤细棒状杆菌(Corynebacterium tenuis)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)及停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)的细菌。
在一个实施方案中，藤黄微球菌株至少抑制上述细菌中的四种，优选八种且更优选全部十一种。这些细菌通常被认为是皮肤细菌。
在一个实施方案中，金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药。
优选地，藤黄微球菌是菌株Q24。
优选地，所述组合物被组方为用于局部给药。
可局部给药的剂型包括散剂、乳剂、软膏、糊剂、油剂、凝胶剂、洗剂、霜剂、混悬剂、喷鼻剂、涂抹剂(roll on)、棒剂或喷雾剂，半固体及固体制剂。
另一方面，本发明提供至少抑制对藤黄微球菌敏感的细菌的生长的方法，该方法包括使敏感细菌与抑制有效剂量的本发明藤黄微球菌株或组合物接触。
本发明还提供在需要的个体中治疗皮肤病的预防或治疗方法。该方法包括给予所述个体藤黄微球菌株或本发明组合物，给予的剂量为至少有效抑制一种或多种引起皮肤病的细菌的生长，或使藤黄微球菌有效地在个体的皮肤上形成集落。
另一方面，本发明提供控制皮肤病的发生和/或严重程度的方法，该方法包括向个体的皮肤引入一定量的藤黄微球菌或本发明组合物，有效控制所述皮肤病的发生或严重程度。
根据本发明可治疗的皮肤病包括如脓疱病的皮肤感染、erysiphelas、毛囊炎、痤疮、疖、痈、蜂窝组织炎、跖沟状角质松解、擦烂、毛发菌病、乳腺炎、例如癣的趾感染，以及体臭。
引起能够根据本发明被控制的皮肤病的细菌包括丙酸杆菌属、包括痤疮丙酸菌，链球菌属包括化脓性链球菌、无乳链球菌及停乳链球菌，葡萄球菌属包括溶血性葡萄球菌、寄生葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，棒状杆菌属包括白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌，纤细棒状杆菌及微小棒状杆菌。包括在本组中的是好氧类白喉棒状杆菌。通常认为该组棒状杆菌至少是引起体臭的部分原因。
任选地，在使用本发明方法之前或同时减少存在的皮肤微生物群。
本发明还涉及上述方法中的本发明藤黄微球菌或组合物的用途。特别是，藤黄微球菌在制备用于治疗上述包括体臭、皮肤感染(特别是痤疮)，及趾感染在内的皮肤病的药物的用途。
尽管本发明如上宽泛所述，本领域技术人员应当理解其不限于此，还包括下文说明书中给出实例的实施方案。
发明详述
如上所述，本发明第一方面涉及藤黄微球菌株Q24。根据布达佩斯条约的相关条款，申请人于2005年3月10日将该藤黄微球菌株保藏于德国微生物菌种保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen Und Zellkulturen GmbH，Braunschweig，Germany)，该机构给出保藏号17172。
藤黄微球菌为革兰氏阳性球状腐生细菌。该微生物天然寄居于人类皮肤，偶见于粘膜。其为非病原菌，可通过直接接触传播。其在环境中常见，然而在土壤或水中仅存活有限时间。该菌种为不形成孢子的专性需氧菌，产生乳白色至黄色不溶色素。其全部形态学描述见后述实例。本发明还涉及具有如所述实例所述的Q24鉴定特征的藤黄微球菌株。这些菌株可以是突变体，该突变体是天然产物或人工通过化学或紫外诱变，或遗传修饰产生的。
藤黄微球菌Q24及其它具有其鉴定特征的藤黄微球菌株至少可用于抑制细菌的生长，例如丙酸杆菌属包括痤疮丙酸菌；葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌(所有24种测试的菌株均对其敏感，包括20种对甲氧西林耐药的菌株)、寄生葡萄球菌，溶血性葡萄球菌；棒状杆菌属包括白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、纤细棒状杆菌，微小棒状杆菌，化脓性链球菌，无乳链球菌及停乳链球菌。包括在本组中的是好氧类白喉棒状杆菌。通常认为该组群棒状杆菌至少是引起体臭的部分原因。
不希望囿于理论，目前认为藤黄微球菌作为效应菌株取代引起皮肤病的细菌。效应菌株通过竞争作用(例如竞争附着位点；或通过其它与代谢相关的副产物抑制；或它们的组合)能够成功地与引起疾病的生物竞争。
本发明的藤黄微球菌显示了广谱抗菌活性。因而藤黄微球菌作为抗菌剂本身及治疗性的均有用。藤黄微球菌自身也用作抗真菌剂。在上下文中，“治疗性的”包括预防性治疗。治疗用途包括治疗或防止细菌感染，特别是葡萄球菌、链球菌，丙酸杆菌及棒状杆菌感染。本发明的藤黄微球菌特别适用于对抗金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸菌、微小棒状杆菌及化脓性链球菌。能够用本发明的菌株或组合物治疗的疾病包括皮肤感染(包括痤疮)、趾感染，及体臭。
以下为常见的皮肤病以及至少是引起这些疾病的部分原因的生物：
表A
疾病            细菌
脓疱病          化脓性链球菌和/或金黄色葡萄球菌
Erysiphelas     化脓性链球菌
毛囊炎          金黄色葡萄球菌
疖              金黄色葡萄球菌
痈              金黄色葡萄球菌
痤疮            痤疮丙酸杆菌
跖沟状角质松解  棒状杆菌/好氧类白喉菌
擦烂1           定居及暂居细菌的过度生长
红癣            微小棒状杆菌
毛发菌病        纤细棒状杆菌
趾蹼感染2       棒状杆菌/好氧类白喉菌
体臭            好氧类白喉菌
癣3             葡萄球菌及链球菌
乳腺炎4         金黄色葡萄球菌、无乳链球菌，停乳链球菌
1擦烂为多微生物引起的疾病，像许多皮肤病一样，感染通常由皮肤上正常的共生生物引起。定居及暂居细菌最通常包括葡萄球菌属、链球菌属、丙酸杆菌属、好氧类白喉菌及一些念珠菌种类。
2趾蹼感染
多微生物引起的感染，涉及棒状杆菌细菌、好氧类白喉菌、短杆菌及革兰氏阴性杆菌
3癣为多微生物引起的感染，通常涉及皮肤真菌例如发癣菌属(Trichophyton)、表皮癣菌属(Epidermophyton)及小孢霉属(Microsporum)。癣病中还经常并发继发细菌感染。病原体包括葡萄球菌属、链球菌属、假单胞菌属、微小棒状杆菌(参见Gupta AK et.，Dermatology Clinics vol 21；p431-62，2003 Treatments of Tinea pedis(脚癣的治疗))。
4乳腺炎也为多微生物引起的感染。主要病原体包括金黄色葡萄球菌种、无乳链球菌、停乳链球菌、大肠杆菌(Escherischia coli)，及肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)。
因此，应将本文所用的术语“皮肤病”广泛地理解为包括皮肤及粘膜的细菌性疾病，至少部分由葡萄球菌属、链球菌属、棒状杆菌属，及丙酸杆菌属的一种或多种细菌或由好氧类白喉菌类的细菌引起。
本文中具体的皮肤病至少部分由寄生葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌，化脓性链球菌、无乳链球菌及停乳链球菌，白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、微小棒状杆菌、纤细棒状杆菌及痤疮丙酸杆菌引起。
关于皮肤病治疗，局部治疗性制剂特别有用。术语“局部”指适用于身体的皮肤或粘膜表面的组合物。粘膜表面包括鼻腔。
“治疗性制剂”为适合于对需要其的个体给予藤黄微球菌株的制剂，特别是易患皮肤病的个体。通常，本发明的治疗性制剂由本发明的藤黄微球菌株及可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组成。
“可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂”指递送本发明的藤黄微球菌株至个体的介质，其中该介质与细菌细胞的活力相容。适合用于给予存活的本发明藤黄微球菌株的可接受载体为本领域技术人员公知。合适的载体通常是惰性的，可以是固体或液体。
在一个实施方案中，载体为药物可接受载体。适合与本文的藤黄微球菌株一起使用的药物可接受载体包括但不限于缓冲的盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲的盐水溶液)、药物可接受培养基(例如TSB)或维持细菌活力的其他溶液。此外，这些药物可接受载体可以是非水溶液、悬浮液，及乳液。多种适于给予活细菌或冻干细菌的药物可接受载体为本领域所公知(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，18th ed.，Gennaro，ed.，1990，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，)在此引以参考的方式将其并入。本领域已知的合适固体载体包括，例如，碳酸镁；硬脂酸镁；纤维素；滑石粉；糖，例如果糖、蔗糖、右旋糖、海藻糖、甘露醇、乳糖；淀粉；及面粉；但不限于这些。
适用于本发明组合物的油状载体包括甘油、矿物油、精油、脂肪、脂肪酸及其酯，甘油酯、丙二醇、羊毛脂及衍生物，卵磷脂及衍生物，白凡士林、凡士林、油和水形成的乳液，且可以混和形成液体、凝胶、霜剂、乳剂，糊剂、悬浮剂、半固体、固体或分散于其它物质中形成气雾剂。还可加入去污剂及表面活性剂，例如吐温80。
目前优选使用油及脂肪，例如可可油、乳木果油，葡萄籽油及洋甘菊油。
在油相中含有本发明的藤黄微球菌株或组合物的包括水相及油相的多相制剂(phase formulation)也是可行的。在一个实施方案中，该多相制剂为包含一个油相及一个水相的两相制剂。
组合物还可以包括赋形剂，例如本领域已知的防腐剂；增稠剂；遮光剂；粘合剂；抗氧化剂；乳化剂；缓冲剂；着色剂；消结块剂；填充剂；矿物质盐；精油；植物提取物；及合适的香料。还可以包括维持藤黄微球菌活力的营养物(例如糖，例如木糖醇，乳糖及麦芽糖等，和/或蛋白质例如酪蛋白)。还可以包括改善外观特性及便于组合物应用的润滑药。润滑药的实例为硅酮，例如DC246及DC556(Dow Corning，USA)，脂肪酸酯，例如Esto/RTM1517(Unichem)，但不限于这些。选择的载体及赋形剂必须不显著影响藤黄微球菌的抗菌活性。
目前优选的组合物包括盐，例如岩盐或氯化钠，但不限于这些。因为引起皮肤病的许多细菌及真菌对盐敏感，在组合物中包括盐还有助于减少皮肤、指甲或粘膜的细菌群数量。这使得藤黄微球菌株能够更有效地建群(colonisation)。
以组合物的重量计，最经常以1％至10％的浓度包括盐，优选3％至7％，更优选5％。
可将本发明的藤黄微球菌株组方为任意的多种适合局部给药的组合物，包括粘膜给药。例如，可将藤黄微球菌株组方用于作为由藤黄微球菌株培养物制备的冻干或细胞糊剂，或可直接给予皮肤病的患处。还能够以霜剂、凝胶剂、乳剂、油剂、糊剂、洗剂、洗液、混悬剂、喷雾剂(包括喷鼻剂)、散剂、棒剂、涂抹剂或气溶胶，固体或半固体的形式给予菌株，但不限于这些形式。
关于体臭治疗，涂抹粉、气溶胶或除臭棒制剂是可行的。目前优选使用的是棒剂。所有的制剂均能够根据现有技术容易地制备。例如通过熔化可可油及乳木果油，并与冻干的藤黄微球菌粉末混和可以制备除臭棒。然后将混合物倾入除臭棒容器中，冷却至成为固体。
关于痤疮治疗，藤黄微球菌可作为洗面液、肥皂、润肤液、护肤霜、软膏、凝胶、乳剂等的组分。藤黄微球菌可方便地作为现有皮肤治疗保健产品的一部分。例如，洗面液、清洁剂或保湿霜。
关于包括癣在内的皮肤感染，藤黄微球菌可被组方为散剂、油剂、洗液、霜剂、肥皂、软膏、洗液或喷雾剂(包括喷鼻剂)。
例如沐浴油、肥皂的制剂可用于治疗本文确定的皮肤感染。
关于一般抗菌用途，还可制备用于其它给药方法的制剂，包括可透皮给药的制剂，但不限于这些。
也可以间接地局部给予本发明的藤黄微球菌、组合物及制剂，例如包含在接触皮肤或粘膜的材料中。例如，在尿布、湿巾、月经垫，衣物等等中。可以通过例如喷雾和干燥的现有技术将藤黄微球菌应用于材料上。
本发明的制剂及组合物可以进一步包括一种或多种第二抗菌剂。这些第二试剂例如可以是抗生素或其它抗菌剂或产生抗菌剂的微生物。有用的抗菌剂包括类细菌素抑制物(BLIS)例如乳酸菌肽、表皮素及salivaricins A、salivaricins A1、salivaricins A2和salivaricins B。还可以包括其他抗菌化合物，例如硫酸铝钾。任何抗菌剂都必须与藤黄微球菌的存活相容。可以以组合物重量的1％至20％的浓度包括第二抗菌剂，通常为3％至15％，优选4％至10％，更优选1％至9％，以及甚至更优选7.5％。
藤黄微球菌占最终组合物的重量为约0.01％至约99％，通常为0.05％至50％，优选0.075％至20％，更优选为占组合物或适于局部给药的制剂重量的0.1％至10％。
在皮肤病的治疗中，可将本发明的藤黄微球菌株给予任何易感个体。
本文所用的术语“个体”包括人、马、狗、猫、猪、绵羊、牛、山羊，但不限于这些。优选地，个体为人。可将藤黄微球菌株给予任何年龄的个体，例如儿童，青少年或成人。
能够以多种方式给予本发明的藤黄微球菌。例如，以上述组合物或制剂的形式，或以混悬剂、缓释制剂或冻干粉末的形式。还可以通过向个体的受感染的皮肤、指甲或粘膜表面直接应用冻干物、培养物或细胞糊剂给予藤黄微球菌株。只要将治疗性制剂应用于皮肤或粘膜，任何给药方式都是合适的。
通常，给予个体的藤黄微球菌的量为有效取代在个体皮肤上引起皮肤病的细菌或真菌的量。“有效取代在个体皮肤上引起皮肤病的细菌的量”指对藤黄微球菌菌株的皮肤建群有效的量，以及使造成皮肤病的细菌显著减少的量(例如通过细菌之间对附着位点、营养物的竞争和/或通过抗菌作用)。
当用在与本发明的治疗性制剂有关的情况下，术语“单位剂量”指适于作为用于个体的单一剂量的物理上不连续的单位，各单位包含预先确定量的活性物质(活的藤黄微球菌)，其经过计算与所需稀释剂、载体或赋形剂一起产生预期的治疗效果。
具体剂量可根据不同个体的变量有很大变化，该变量包括身材大小、体重、年龄、疾病严重程度(例如引起皮肤病的定居细菌或真菌的稳定程度和/或数量)以及对治疗的反应(例如个体皮肤对建群的易感性)。确定给药的适当途径及剂量的方法可以以消费者认可的方式，或在针对单独病例基础上由主治医师、药剂师或其他临床医师确定。这些确定对本领域一般技术人员来说是常规的(例如参见，Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，8th ed.，Gennaro，ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1990)。
通常，给予个体的藤黄微球菌数量范围为约102至1015个细菌，优选约103至1010个细菌，更优选约104至108个细菌，正常地每剂约106至107个菌落形成单位(CFU)。
可给予多次剂量的藤黄微球菌株以完成建群并取代驻留的引起皮肤病的细菌或真菌。可能仅需要向患者给药一次或需要重复给予藤黄微球菌株。重复治疗可以是每月一次、每周一次、每日一次、每日2或3次或其它需要的频率。方便地，给药可作为患者日常个人清洁的一部分达到。
关于体臭治疗，应当将本发明的藤黄微球菌或组合物应用于受影响的身体部位，例如腋窝、腹股沟、足及皮肤褶皱处。最方便的应用是在淋浴之后。
最常需要治疗的痤疮在面部。可以以日常个人清洁中使用的洗面液、清洁剂、保湿剂或类似形式应用藤黄微球菌，或者可以霜剂等形式应用。皮肤感染可影响多个表面及身体部位，包括皮肤褶皱。癣通常发生于足部(足癣)、腹股沟(股癣)、躯体(体癣)、趾甲(甲癣)或头皮(头癣)。如上所述，癣是多微生物引起的皮肤感染。通过向患处直接应用本发明的生物或组合物有效地治疗足癣。此时油剂及散剂特别适用。
许多感染也发生在外伤处，例如抓伤、擦伤及割伤。这些外伤部位使得皮肤上正常的共生生物能够建群。上文列出了可使用本发明的藤黄微球菌或组合物治疗的常见皮肤感染，包括化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸菌及好氧棒状杆菌。
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)常见于皮肤及鼻通道和肺中。本发明的喷鼻剂可用于治疗或除去携带的金黄色葡萄球菌及类似的病原菌。对卫生及食品工作人员的治疗性处理以除去皮肤及鼻通道里的耐药金黄色葡萄球菌对于预防感染的传播是理想的。
乳腺炎为由皮肤细菌引起的***腺体感染。通过清洗***或***有效预防或治疗乳腺炎。
为辅助建群，在一个实施方案中，本发明的治疗方法包括预处理个体以至少减少皮肤表面存在的正常微生物群的预处理步骤。该预处理可以如进行正常的个人清洁一样简单，例如以肥皂及水洗涤，或使用盐擦、淋浴、皮肤清洁及痤疮的平常治疗。然后将本发明的藤黄微球菌给予除去种群后的环境以建立其种群。
藤黄微球菌株在个体皮肤上的成功建群可通过培养个体皮肤上的细菌并使用本领域熟知的细菌菌株鉴别方法鉴别藤黄微球菌来完成，该鉴别方法例如16 sRNA鉴别。
本发明的方法及用途还可以包括使用前述的一种或多种第二抗菌剂。
本发明的藤黄微球菌及组合物还可以与已有的治疗产品同时使用，例如痤疮治疗产品、除臭剂及止汗剂、清洁剂、收敛剂及润湿剂，但不限于这些。
说明书中使用的术语“包括(comprise，comprises，comprised或comprising)”被解释为明确所述特征、整数、步骤或成分的存在，但不排除一种或多种其它特征、整数、步骤或成分的存在或加入。
现在通过参照下述实验部分以非限制性的方式举例说明本发明的各个方面。
实施例
实施例1
藤黄微球菌Q24的分离和表征
藤黄微球菌株Q24分离自健康成年男性个体的皮肤，培养在血琼脂板中。将板于35-37℃，含5％CO2的空气中孵育。
与数据库比对扩增的16S rRNA可变基因区确定该微生物为藤黄微球菌。其在血琼脂上的外观与藤黄微球菌一致。单个菌落呈光滑完整的凸起圆形，当延长孵育时间时呈乳黄色。革兰氏染色表现为不规则簇状的革兰氏阳性球菌(1微米直径)。
藤黄微球菌Q24的生理及生化特征
使用ID32 Staph及API 50 CH试剂盒(bioMérieux)确定生化特征。
着色                          黄色
脲酶                          阳性
硝酸盐还原                    阴性
乙偶姻的生成                              阴性
对新生霉素的敏感性                        敏感
马栗树皮苷水解                            阴性
酪蛋白水解                                阳性
发酵：
甘油                                      阴性
赤藓醇                                    阴性
D-***糖                                阴性
L-***糖                                阴性
D-木糖                                    阴性
核糖醇                                    阴性
α-甲基木糖苷                             阴性
半乳糖                                    阴性
D-葡萄糖                                  阴性
D-果糖                                    阴性
L-山梨糖                                  阴性
麦芽糖                                    阴性
乳糖                                      阴性
海藻糖                                    阴性
D-甘露糖                                  阴性
棉子糖                                    阴性
甘露糖                                    阴性
甘露醇                                    阴性
核糖                                      阴性
半乳糖醇                                  阴性
肌醇                                      阴性
山梨醇                                    阴性
蔗糖                                      阴性
N-乙酰葡糖胺                              阴性
D-图拉糖                                  阴性
***糖                                 阴性
纤维二糖                                 阴性
α-甲基-D-甘露糖苷                       阴性
α-甲基-D-葡萄糖苷                       阴性
苦杏仁苷(amygdaline)                     阴性
水杨甙                                   阴性
蜜二糖                                   阴性
菊糖                                     阴性
松三糖                                   阴性
***                                   阴性
糖原                                     阴性
木糖醇                                   阴性
β-龙胆二糖                              阴性
D-塔格糖                                 阴性
D-岩藻糖                                 阴性
L-岩藻糖                                 阴性
D-阿糖醇                                 阴性
L-阿糖醇                                 阴性
葡萄糖酸盐                               阴性
2-酮基-葡糖酸                            阴性
5-酮基-葡糖酸                            阴性
β-半乳糖苷酶                            阴性
精氨酸磷酸酶                             阳性
吡咯烷酮丙烯酰胺酶                       阴性
β-葡萄糖醛酸酶                          阴性
精氨酸二水解酶(Arginine dihydrolyase)    阴性
鸟氨酸脱羧酶                             阴性
藤黄微球菌的抑制活性
A.在抗9个标准指示菌株的延迟拮抗测试中评价了藤黄微球菌株Q24抑制与皮肤病相关的细菌的能力
P-分类试验涉及首先将测试菌株在血琼脂上以直径划线培养。除去生长物后，将琼脂表面以氯仿蒸气灭菌，晾干，将9个标准指示细菌(表1所示)交叉划线与最初的测试菌株接种物的划线交叉。孵育后，最初生产者划线附近的指示菌种的生长干扰被视为指示抑制活性。以等级+-(在大约为最初生产者划线宽度的区域内降低指示菌株的生长)至+++(清晰抑制区域为最初生产者划线宽度的3倍)定性地显示相对的区域大小。
结果在下表1中给出。
表1
  指示菌株标号 菌株说明 活性
  I1I2I3I4I5I6I7I8I9 藤黄微球菌株T-18化脓性链球菌(A群)2菌株FF22，M型52，T模式3/13咽峡炎链球菌(S.anginosus)(F群)菌株T-29***链球菌(S.uberis)(E群)菌株T-6，(ATCC 27958)化脓性链球菌(A群)菌株71-679，M型4，T模式4乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)(乳酸菌亚种)(N群)菌株T-21化脓性链球菌(A群)菌株71-698，M型28，T模式28化脓性链球菌(A群)菌株W-1，，M型M87，T模式6马链球菌(S.equisimilis)(C群)菌株T-148 +++++++++++++++++
1Tagg and Bannister″Fingerprinting″beta-haemolytic streptococciby their production of and sensitivity to bacteriocine-like inhibitors.JMed Microbiol 12，397-411.
2Lancefield群命名
表1显示P型777模式对所有9种指示菌株都显示了抑制活性。对微球菌株、化脓性链球菌，乳酸乳球菌及马链球菌的活性特别强。
通过使用该延迟拮抗测试，进一步评价藤黄微球菌Q24的抑制谱，结果如表2所示。
表2.抗其它潜在指示菌株的活性
  菌种   测试的数目 对藤黄微球菌Q24敏感
  金黄色葡萄球菌*(Staphyococcus aureus)   24 24
  溶血性葡萄球菌(Staphylococcus simulans)   1 1
  木糖葡萄球菌(Staphylococcus xylosus)   1 1
  寄生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)   1 1
  肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)   1 1
  科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)   1 0
  变形链球菌(Streptococcus mutans)   9 0
  停乳链球菌(Streptococcus dysgalactiae)   3 3
  唾液链球菌(Streptococcus salivarius)   10 0
  无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)   3 3
  微小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimus)   1 1
    白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)     1     1
    溃疡棒状杆菌(Corynebacterium ulcerans)     1     1
    干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)     1     1
    嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)     1     1
    Micrococcus lysodiekticus     1     1
    变异库克菌(Kocuria varians)(variacin生产者)     1     0
    粪肠球菌(Enterococcus faecalis)     3     1
    白色念珠菌(Candida albicans)     4     0
    中间普氏菌(Prevotella intermedia)     2     2
    牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)     2     2
    痤疮丙酸菌(Propionibacterium acnes)     1     1
    丙酸菌(Propionibacterium propionicus)     1     1
    铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)     1     0
    藤黄微球菌Q24(生产株)(Micrococcus luteus)     1     0
*测试菌株包括20个对甲氧西林耐药的菌株。
实施例2
A.局部应用防止体臭
淋浴后，将每剂浓度为1×106 CFU的藤黄微球菌Q24的盐水混悬液通过刮擦接种于几个测试对象每人的一个腋窝。
显示接种菌株保持了至少24小时。由受试对象和“盲的”评价者主观比较两个腋窝的体臭，发现接种Q24的腋窝与对照腋窝相比相对无臭味。
B.藤黄微球菌Q24对腋臭的效果
除臭棒制剂
可可油      16g
乳木果油    12g
硫酸铝钾    2.3g
Q24冻干粉末 0.04g
通过在40℃熔化可可油及乳木果油来制备除臭棒。将藤黄微球菌Q2冻干粉与熔化的油混和，倾入除臭棒容器。在4℃下冷却混合物至成为固体。
除臭棒的Q24细胞计数为5×106 cfu/g。
受试者如平常一样淋浴，然后对左腋窝使用Q24除臭棒。右腋窝用作对照。将棉签浸入无菌盐水/1％吐温80中，并用其抹拭腋窝区。将抹拭标本重新悬浮于1ml盐水/1％吐温80中。将10倍稀释的样本螺旋形接种于血琼脂板上或棒状杆菌分离培养基中(Columbia血琼脂基质22g，碳酸钙0.5g，卵磷脂0.5g，吐温802.5ml，人血琼脂20ml，亚碲酸钠10ml，蒸馏水500ml)。将板于37℃，含5％CO2的空气中孵育。孵育24小时后从血琼脂板确定葡萄球菌计数，2天后在选择性培养基上进行棒状杆菌计数。通过嗅它们自己的腋窝自我评价体臭(0-无臭，1微臭，3-强臭，5-极臭)。
表3.藤黄微球菌Q24对葡萄球菌及棒状杆菌的腋窝群落的影响
时间(小时) 葡萄球菌计数 棒状杆菌计数
左腋窝 右腋窝 左腋窝 右腋窝
0 1.6×105 3.4×105 3.8×103 4.5×103
7 8.2×104 6.4×105 9.0×102 3.5×104
24 1.0×105 4.2×106 3.3×103 8.2×104
表4.藤黄微球菌对腋臭的效果
时间(小时)     气味得分
    左     右
  0     0     0
  7     0     3
  24     1     5
藤黄微球菌Q24对葡萄球菌细胞计数略有效果，然而在7小时时棒状杆菌细胞计数降低了0.6个对数值(表3)。24小时内对照腋窝的气味得分增加，然而接受治疗的腋窝仅轻微增加(表4)。
这些结果证实了Q24可有效降低体臭的较早评估。相信这是由于抗普遍在体臭中并发的好氧类白喉菌的作用。
实施例3
藤黄微球菌Q24对脚癣的效果
制剂：
葡萄籽油        2.0g
洋甘菊油        0.06g
Q24冻干粉末     0.1g
通过将藤黄微球菌冻干粉与油混和产生混悬制剂来制备油状制剂。
除臭棒的Q24细胞计数为1.2×107cfu/g。
将制剂用于5名患脚癣对象的感染区域，每日1次，用药3天。10分钟内搔痒症状消失。3天后由于无感染迹象无需更多使用。
在此以参考的方式并入包括专利及出版物在内的本说明书中引用的所有参考文献。

Claims (52)

1.藤黄微球菌株Q24的生物纯培养物或具有其鉴定特征的培养物，所述菌株保藏于德国微生物菌种保藏中心，保藏号为DSM17172。
2.组合物，包括权利要求1的藤黄微球菌株以及稀释剂、载体和/或赋形剂。
3.组合物，包括至少有效抑制一个或多个选自葡萄球菌属、丙酸杆菌属、棒状杆菌属、链球菌属和好氧类白喉菌的细菌的藤黄微球菌菌株。
4.组合物，包括至少有效抑制一个或多个选自痤疮丙酸菌、金黄色葡萄球菌、寄生葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、微小棒状杆菌、纤细棒状杆菌、化脓性链球菌、无乳链球菌及停乳链球菌的细菌的藤黄微球菌以及稀释剂、载体和/或赋形剂。
5.权利要求4所述的组合物，至少有效抑制上述细菌中的四种，优选八种，更优选全部十一种。
6.权利要求4所述的组合物，其中金黄色葡萄球菌对甲氧西林耐药。
7.权利要求3至6中任一权利要求所述的组合物，其中藤黄微球菌菌株为Q24。
8.权利要求2至7中任一权利要求所述的组合物，其被组方为局部给药。
9.权利要求8所述的组合物，其为洗液、霜剂、洗剂、凝胶剂、油剂、乳剂、软膏、混悬剂、散剂、喷雾剂、喷鼻剂、涂抹剂、棒剂、半固体或固体制剂。
10.权利要求2至8中任一权利要求所述的组合物，其还包括一种或多种第二抗菌剂。
11.权利要求10所述的组合物，其中所述第二抗菌剂是类细菌素抑制物(BLIS)。
12.权利要求11所述的组合物，其中所述BLIS选自乳酸菌肽、表皮素及salivaricin A、salivaricin A1、salivaricin A2和salivaricin B。
13.权利要求10所述的组合物，其中所述第二抗菌剂为硫酸铝钾。
14.权利要求2至13中任一权利要求所述的组合物，其为单位剂型。
15.权利要求14所述的组合物，其包含每剂量104至108CFU的藤黄微球菌，优选106至107CFU。
16.权利要求2所述的任一种组合物，其中所述藤黄微球菌占所述组合物重量的约0.01％至约99％，优选0.05至50％，优选0.075至20％，优选1至10％。
17.权利要求2至16中任一权利要求所述的组合物，其为治疗性制剂。
18.权利要求9所述的组合物，其为散剂、涂抹剂、棒剂或喷雾剂形式的除臭剂。
19.权利要求18所述的组合物，其为棒状除臭剂形式。
20.权利要求9所述的组合物，其为洗液、霜剂、洗剂、凝胶剂、油剂、乳剂、软膏、混悬剂形式的皮肤感染治疗组合物。
21.权利要求20所述的组合物，其为痤疮治疗组合物。
22.权利要求9所述的组合物，其为散剂或油剂形式的癣治疗组合物。
23.权利要求9所述的组合物，其被组方为喷鼻剂。
24.至少抑制对藤黄微球菌敏感的细菌的生长的方法，所述方法包括使敏感细菌与有效量的藤黄微球菌菌株或权利要求2至23中任一权利要求所述的组合物接触。
25.在个体中治疗皮肤病的预防或治疗方法，所述个体需要治疗皮肤病的预防或治疗方法，所述方法包括给予所述个体藤黄微球菌菌株或权利要求2至23中任一权利要求所述的组合物，给予的剂量为至少有效抑制一种或多种至少部分引起皮肤病的细菌的生长，或使得藤黄微球菌能够有效地在个体皮肤上建群。
26.控制皮肤病的发生和/或严重程度的方法，所述方法包括向个体的皮肤引入有效控制所述皮肤病的发生和/或严重程度的量的藤黄微球菌或权利要求2至23中任一权利要求所述的组合物。
27.权利要求25或26所述的方法，其中所述皮肤病选自皮肤感染、趾感染及体臭。
28.权利要求27所述的方法，其中皮肤病为脓疱病、erysiphelas、毛囊炎、疖、痈、蜂窝组织炎、痤疮、跖沟状角质松解、擦烂、红癣或毛发菌病。
29.权利要求27所述的方法，其中趾感染为趾蹼感染或癣。
30.权利要求27所述的方法，其中皮肤病为体臭。
31.权利要求25至27中任一权利要求所述的方法，其中所述皮肤病至少部分由丙酸杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、棒状杆菌属和好氧类白喉菌中的一种或多种引起。
32.权利要求25至27中任一权利要求所述的方法，其中所述皮肤病至少部分由痤疮丙酸杆菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、金黄色葡萄球菌、寄生葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、微小棒状杆菌和纤细棒状杆菌中的一种或多种引起。
33.权利要求25至32中任一权利要求所述的方法，其包括减少皮肤上存在的微生物群的预处理步骤。
34.治疗个体体臭的方法，所述方法包括向受影响的区域应用权利要求2至9及18中任一权利要求所述的组合物。
35.治疗个体皮肤感染的方法，所述方法包括向受影响的区域应用权利要求2至9及20中任一权利要求所述的组合物。
36.权利要求35所述的方法，其中所述皮肤感染为痤疮或乳腺炎。
37.治疗个体中癣的方法，所述方法包括向受影响的区域应用权利要求2至9及22中任一权利要求所述的组合物。
38.权利要求37所述的方法，其中所述癣为足癣(脚癣)。
39.权利要求1所述的生物纯的培养物在制备用于在需要其的个体中治疗皮肤病的组合物中的用途。
40.权利要求1所述的生物纯的培养物在制备用于控制皮肤病的发生和/或严重程度的组合物中的用途。
41.权利要求39或40所述的用途，其中所述皮肤病选自皮肤感染、趾感染和体臭。
42.权利要求41所述的用途，其中所述皮肤病为脓疱病、erysiphelas、毛囊炎、疖、痈、蜂窝组织炎、痤疮、跖沟状角质松解、擦烂、红癣或毛发菌病。
43.权利要求41所述的用途，其中所述趾感染为趾蹼感染或癣。
44.权利要求41所述的用途，其中所述皮肤病为体臭。
45.权利要求39或40所述的用途，其中所述皮肤病至少部分由丙酸杆菌属、葡萄球菌属、链球菌属、棒状杆菌属和好氧类白喉菌中的一种或多种引起。
46.权利要求39或40所述的用途，其中所述皮肤病由痤疮丙酸杆菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、金黄色葡萄球菌、寄生葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、白喉棒状杆菌、溃疡棒状杆菌、微小棒状杆菌和纤细棒状杆菌中的一种或多种引起。
47.权利要求1的所述生物纯的培养物在制备用于在需要其的个体中治疗体臭的组合物中的用途。
48.权利要求1所述的生物纯的培养物在制备用于在需要其的个体中治疗皮肤感染的组合物中的用途。
49.权利要求48所述的用途，其中所述皮肤感染为痤疮或乳腺炎。
50.权利要求1所述的生物纯的培养物在制备用于在需要其的个体中治疗癣的组合物中的用途。
51.权利要求50所述的用途，其中所述癣为足癣(脚癣)。
52.权利要求1所述的生物纯的培养物在制备用于治疗对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌感染的组合物中的用途。
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