CN101157735A - 一种n,n,n-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法 - Google Patents
一种n,n,n-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法,属于有机合成技术领域。本发明以脱乙酰度>90%的壳聚糖为原料,用两步反应合成目标产物。第一步,壳聚糖与甲酸和醛以水为溶剂进行反应,得到中间体N,N-二甲基壳聚糖;第二步N,N-二甲基壳聚糖与硫酸二甲酯以有机溶剂进行反应制得目标产物。与原料壳聚糖相比,TMCS不仅具备壳聚糖相似的理化性质和生理功能,且其水溶性良好,抑菌性更强,因此应用领域更广;由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯来源丰富,价格便宜,对工业化生产而言本发明是一种更为环保、经济的方法。
Description
技术领域
一种N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰基制得,化学名称为(1,4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖,具有良好的生物适应性、生物降解性和生物黏附性,以及良好的吸湿、保湿和抑菌性能,且安全、无毒副作用,在医药、食品、化妆品等领域有很高的应用价值。但其水溶性差,一般不溶于水,也不溶于硫酸、硝酸等强酸,在乙酸等有机弱酸性条件下可发生溶胀或部分溶解,在稀的盐酸中可完全溶解,因此需对其进行改性,提高水溶性以拓宽其应用范围。
季铵化是对壳聚糖进行改性以制备水溶性衍生物的一种重要方法,主要是制备N,N,N-三甲基壳聚糖碘化铵,传统的制备方法有三种:(1)壳聚糖与碘甲烷反应;(2)壳聚糖与过量醛类反应后用NaBH4还原得N,N-二甲基壳聚糖,然后与碘甲烷反应;(3)壳聚糖和醛反应生成希夫碱后用NaBH4还原成仲胺,再与碘甲烷反应。此外,也有在氨基上接入一外来的季铵盐分子,如壳聚糖与环氧丙基三甲基氯化铵反应制备N-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖,但该改性产物与N,N,N-三甲基壳聚糖季铵盐相比可能有较大的毒性,且降解性能差。
国外一篇文献报道了应用硫酸二甲酯与壳聚糖一步反应制备TMCS(Britto,D.,& Assis,O.B.G.A novel method for obtaining a quateanary salt of chitosan,Carbohydrate Polymers[J],2007,69,305-310.)。虽然该方法为一步法合成,但是硫酸二甲酯既为季铵化试剂又为甲基化试剂,用量很大,成本比本方法高。
发明内容
本发明的目的是提供一种N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的合成方法,用简捷的化学合成法,经两步反应合成TMCS。
本发明的技术方案:
合成工艺条件的选择
(1)壳聚糖与醛和甲酸反应制备N,N-二甲基壳聚糖
溶剂的选择:利用甲酸水溶液的弱酸性,加热后可溶解壳聚糖,使反应在均相中进行,因此水即为适用的溶剂,控制水的用量为原料壳聚糖质量的50倍。
反应时间和温度:温度过高使壳聚糖降解较为严重,且产物颜色变深;反应时间过长,会使壳聚糖降解增多,反而导致产率降低。反应温度在40~80℃,反应时间在3~7h为宜。
反应物料比:甲酸和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛的用量过量一点,以提高甲基化度。反应物料摩尔配比以壳聚糖∶醛=1∶2~1∶10,壳聚糖∶甲酸=1∶2~1∶10为佳。
合成工艺为:按配比称取壳聚糖于三口烧瓶中,加入甲酸和水,加热至40~80℃,搅拌溶解,加入醛,40~80℃下搅拌反应3~7h。
(2)N,N-二甲基壳聚糖与硫酸二甲酯反应制备产物TMCS
溶剂的选择:以选择能溶解N,N-二甲基壳聚糖的有机溶剂为反应介质。可选用二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚等溶剂。以二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等较好,控制有机溶剂用量(以毫升计)为中间体N,N-二甲基壳聚糖质量(以克计)的12.5倍。
反应时间和温度:相同温度下,延长反应时间有利于提高产率。反应温度在35~60℃,反应时间为12~24小时为宜。
反应物料摩尔配比:为提高季铵化度,硫酸二甲酯需过量,以N,N-二甲基壳聚糖∶硫酸二甲酯=1∶1.2~1∶1.8为佳。
合成工艺为:按配比称取N,N-二甲基壳聚糖于三颈烧瓶中,加入有机溶剂,在45℃下溶胀,用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯,在35~60℃下搅拌反应12~24h,得到黄色粘状液体。
纯化工艺的选择
(1)N,N-二甲基壳聚糖的纯化
分离纯化:加入5%~15%浓度的碱溶液,调pH值到9~12,使N,N-二甲基壳聚糖沉淀析出,静置15~30min保证其完全析出,抽滤,去离子水洗至中性,70℃以下烘干,得粉末状浅黄色的N,N-二甲基壳聚糖中间体。析出的产物为透明凝胶状,含水量较大,最好在低于70℃下干燥,以免产品颜色加深。
(2)TMCS的纯化
分离纯化:将合成的反应液倒入乙醇中,析出大量白色絮状物,抽滤,得白色固体;将其溶于水中,离心除去少量不溶物;清液再次倒入乙醇中沉淀,抽滤;再水溶、醇析重复一次,真空干燥得N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵产品。
本发明的有益效果:本合成方法以高脱乙酰度的壳聚糖为原料,首次选用甲酸,和甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂,硫酸二甲酯为季铵化试剂,两步法合成N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)。与原料壳聚糖相比,TMCS不仅具备壳聚糖相似的理化性质和生理功能,且其水溶性良好,抑菌性更强,因此应用领域更广。
国外只有一篇文献报道了应用硫酸二甲酯与壳聚糖一步反应制备TMCS(Britto,D.,& Assis,O.B.G.A novel method for obtaining a quaternary salt ofchitosan,Carbohydrate Polymers[J],2007,69,305-310.)。虽然该方法为一步法合成,但是硫酸二甲酯即为季铵化试剂又为甲基化试剂,用量很大,成本比本方法高。由于甲酸、甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛和硫酸二甲酯来源丰富,价格便宜,而碘甲烷和NaBH4价格高,且碘甲烷毒性极大,NaBH4的应用条件苛刻。因此本方法与上述方法相比优势明显,对工业化生产而言是一种更为环保、经济的方法。
具体实施方式
实施例1:
(1)中间体N,N-二甲基壳聚糖的制备
称取4g(0.025mol)壳聚糖于三口烧瓶中,加入5mL甲酸(0.088mol)和200mL水,加热至55℃,搅拌至壳聚糖溶解,加入6mL 36%的甲醛(0.078mol),55℃下搅拌反应6h。反应溶液冷至室温,逐渐加入10%的NaOH溶液,调pH值到11,静置20min使壳聚糖沉淀完全,抽滤,去离子水洗至中性,70℃以下烘干,得粉末状浅黄色产品4.1g。
产物经红外、13C-NMR、热重分析和差示扫描量热分析表征,鉴定为N,N-二甲基壳聚糖,其结构单元为:
(2)目标产物N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵(TMCS)的制备
称取4g N,N-二甲基壳聚糖(0.021mol)于三颈烧瓶中,加入50mL二甲基甲酰胺,在45℃下溶胀,用滴液漏斗滴加3mL硫酸二甲酯(0.032mol),在55℃下搅拌反应20h,得到黄色粘状液体。反应溶液冷至室温,倒入100mL乙醇中,析出大量白色絮状物,抽滤,得到白色固体;将固体溶于水中,离心去除少量不溶物;清液再次倒入100mL乙醇中沉淀,抽滤;再重复一次水溶、离心、乙醇沉淀和抽滤步骤,产物经真空干燥得4.2g。
产物经定性检验、红外、1H-NMR、元素分析、热重分析和差示扫描量热分析表征,鉴定为N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵。其结构单元为:
Claims (4)
1.一种N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的合成方法,其特征是以脱乙酰度>90%的壳聚糖为原料,以水为反应介质先与甲酸和醛进行反应,得到中间体N,N-二甲基壳聚糖,再与硫酸二甲酯以有机溶剂为反应介质进行反应,制得目标产物N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵;合成工艺条件:
(1)N,N-二甲基壳聚糖的制备
原料:物料摩尔比:壳聚糖∶醛=1∶2~1∶10,壳聚糖∶甲酸=1∶2~1∶10;
合成:按配比称取壳聚糖于三口烧瓶中,加入甲酸和水,加热至40~80℃,搅拌溶解,加入醛,40~80℃下搅拌反应3~7h;
分离纯化:加入5%~15%浓度的碱溶液,调pH值到9~12,使N,N-二甲基壳聚糖沉淀析出,静置15~30min,抽滤,去离子水洗至中性,70℃以下烘干,得粉末状浅黄色的N,N-二甲基壳聚糖中间体;
(2)N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的制备
原料:物料摩尔比: N,N-二甲基壳聚糖∶硫酸二甲酯=1∶1.2~1∶1.8;
合成:按配比称取N,N-二甲基壳聚糖于三颈烧瓶中,加入有机溶剂,在45℃下溶胀,用滴液漏斗滴加硫酸二甲酯,在35~60℃下搅拌反应12~24h,得到黄色粘状液体;
分离纯化:将合成的反应液倒入乙醇中,析出大量白色絮状物,抽滤,得白色固体;将其溶于水中,离心除去少量不溶物;清液再次倒入乙醇中沉淀,抽滤;再水溶、醇析重复一次,真空干燥得N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵产品。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是合成中间体N,N-二甲基壳聚糖的反应介质为水,控制水的用量为原料壳聚糖质量的50倍;合成N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的有机溶剂为二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氧六环、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚,控制有机溶剂用量以毫升计为中间体N,N-二甲基壳聚糖质量以克计的12.5倍。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是合成中间体N,N-二甲基壳聚糖的甲基化试剂中所用的醛为甲醛、三聚甲醛或多聚甲醛;合成N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵的季铵化试剂为硫酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是纯化中间体N,N-二甲基壳聚糖所用的5%~15%的碱溶液为氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、乙酸钾或乙酸钠的水溶液,方法为沉淀、抽滤、洗涤和烘干;纯化N,N,N-三甲基壳聚糖硫酸甲酯铵所用的试剂为乙醇水溶液,方法为乙醇沉淀、抽滤、水溶、离心得清液,重复一次,然后再用乙醇沉淀、抽滤和真空干燥。
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