CN101151250A - 制备***烷及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成***烷的方法。具体地说是一种使用Grewe环化反应环化β，γ－二环酮化合物形成去甲二氢蒂巴因酮产物的方法，所述方法通过形成含有β，γ－二环酮化合物、环化酸和除水环化添加剂的反应混合物而得到改善。在一实施方案中，所述Grewe转化反应在酸酐作为环化添加剂存在下进行。另外，本发明还涉及将α，β－二环酮化合物(例如Grewe环化反应的副产物)转化为β，γ－二环酮化合物的方法，其中β，γ－二环酮化合物可以回收后进一步经Grewe环化形成去甲二氢蒂巴因酮产物。
Description
发明背景
概括地说，本发明涉及合成***烷(morphinan)的方法，更具体地说涉及去甲二氢蒂巴因酮及其类似物。
去甲二氢蒂巴因酮及其衍生物是很多***烷化合物的重要合成中间体，包括丁丙诺非(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氢可酮、氢***酮、***、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟***酮。这些化合物通常是镇痛药，因为具有阿片受体激动剂作用而在药物领域被广泛用于减轻疼痛。然而，纳美芬、纳洛酮和纳曲酮是阿片受体拮抗剂；被用于逆转因阿片受体激动剂引起的麻醉/呼吸抑制。
已知各种合成去甲二氢蒂巴因酮及其类似物的方法。通常使用Grewe环化反应获得去甲二氢蒂巴因酮。在美国专利号4,368,326中，Rice公开了通过使用单独的超酸催化剂或氟化铵络合物和三氟甲磺酸的组合催化的Grewe环化反应，由β，γ-六氢异喹啉酮(例如1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉-6-酮)制备去甲二氢蒂巴因酮(例如1-溴-N-甲酰基去甲二氢蒂巴因酮)的方法。
用于Grewe环化反应的起始原料β，γ-六氢异喹啉酮中的杂质带来再生问题，同时降低了需要的环化产物的收率。一种提高再生性和Grewe环化步骤收率的已知方法是通过结晶纯化起始原料β，γ-六氢异喹啉酮。然而，结晶β，γ-六氢异喹啉酮并不容易，这是因为它通常由旋转异构体的混合物组成。此外，α，β-六氢异喹啉酮与β，γ-六氢异喹啉酮Grewe环化反应的副产物属于同分异构。在常规条件下，α，β-六氢异喹啉酮在一些程度上并不发生Grewe环化反应而形成需要的去甲二氢蒂巴因酮产物。因此，由于显著含量的β，γ-六氢异喹啉酮起始原料转化为α，β-六氢异喹啉酮，因此已知的Grewe环化条件通常得到低收率的去甲二氢蒂巴因酮产物。
存在水是影响Grewe环化反应再生性和收率的一个因素。反应混合物中的水可以通过使β，γ-六氢异喹啉酮起始原料转化为不需要的α，β-六氢异喹啉酮而降低选择性。水可能是由使用的起始原料β，γ-六氢异喹啉酮和环化酸试剂中被引入Grewe环化反应介质。用于催化Grewe环化反应的商购得到的酸由于具有吸湿性，通常含有可测含量的水。已知影响Grewe环化反应收率的其它杂质是醇类和有机酸类。
在Grewe环化反应过程中生成的不需要的α，β-六氢异喹啉酮异构体副产物可能很难分离，一旦分离后也通常被丢弃。由于很多步骤都需要合成起始原料β，γ-六氢异喹啉酮(例如如Rice在美国专利号4,368,326中所述的那样由3-甲氧基苯乙胺出发)，因此这样的操作导致产率和效率明显降低。如果能够再生β，γ-六氢异喹啉酮起始原料将显著减少废料量、主要设备、劳动力，同时提高合成去甲二氢蒂巴因酮产物的总收率。
因此，一直以来需要一种包括Grewe环化反应的合成去甲二氢蒂巴因酮及其类似物的方法，该方法能够抑制副产物的形成且能提高收率。
发明概述
本发明各方面涉及合成可用于制备各种***烷化合物的中间体的改良方法(例如去甲二氢蒂巴因酮由相应的β，γ-二环酮转化而来)。
本发明一方面是制备包括具有式10结构的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的去甲二氢蒂巴因酮产物的方法：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；以及R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代。所述方法包括：形成含有β，γ-二环酮化合物、环化酸和酸酐的反应混合物生成去甲二氢蒂巴因酮产物，所述β，γ-二环酮化合物具有式11结构：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上。
本发明另一方面是制备具有式10结构的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的方法：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；以及R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代。所述方法包括：将β，γ-二环酮化合物与环化酸在酸酐存在下接触，所述β，γ-二环酮化合物具有式11结构：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上。
本发明又一方面是制备具有式20结构的β，γ-二环酮化合物的方法：
其中
R21和R22和与它们相连的碳一起形成5-、6-或7-元杂环或碳环，所述杂环或碳环与环己烯环稠合。所述方法包括：将α，β-二环酮化合物与酮保护化合物反应形成被保护的β，γ-二环酮化合物，水解所述被保护的β，γ-二环酮化合物生成β，γ-二环酮化合物；所述α，β-二环酮化合物具有式21或22结构以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物具有式23结构：
其中
R21和R22定义同上；以及R61和R62独立地选自烷氧基和烷硫基或者和与它们相连的碳一起形成缩酮、二硫缩酮(dithioketal)或单硫缩酮(monothioketal)。
本发明进一方面是制备包括具有式10结构的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的去甲二氢蒂巴因酮产物的方法：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；以及R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代。所述方法包括：(i)在Grewe反应区中形成含有β，γ-二环酮化合物和环化酸的反应混合物，生成含有去甲二氢蒂巴因酮产物和α，β-二环酮化合物副产物的Grewe产物混合物，所述β，γ-二环酮化合物具有式11结构：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上；(ii)将在Grewe产物混合物中得到的α，β-二环酮化合物副产物与酮保护化合物在异构反应区反应，形成被保护的β，γ-二环酮化合物，所述α，β-二环酮化合物副产物具有式30或31结构以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物具有式32结构：
其中
R61和R62独立地选自烷氧基和烷硫基或者和与它们相连的碳一起形成缩酮、二硫缩酮或单硫缩酮；以及X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上；以及(iii)水解所述被保护的β，γ-二环酮化合物形成式11的β，γ-二环酮化合物。
优选实施方案的详述
本发明各方面涉及通过改良的Grewe环化反应由β，γ-二环酮化合物(例如β，γ-六氢异喹啉酮)制备去甲二氢蒂巴因酮及其类似物的方法。在一实施方案中，形成含有β，γ-二环酮化合物、环化酸和酸酐的Grewe环化反应混合物。例如，在环化酸和酸酐的存在下可以影响β，γ-二环酮化合物的Grewe转化反应。通常使用根据本发明的酐可以提高去甲二氢蒂巴因酮产物的收率。
不受任何理论的限制，认为向Grewe反应混合物中加入酐可以具有一种或多种下述效果。首先，酐可以降低水在Grewe反应混合物中的浓度(否则的话将导致不希望的特定副反应，降低希望的去甲二氢蒂巴因酮产物的收率)和/或影响Grewe反应介质的酸度。如果酐影响了Grewe环化反应介质的酸度，则将有助于生成去甲二氢蒂巴因酮产物。其次，酐可以以某种方式配位或协同β，γ-二环酮化合物起始原料的官能基团，从而促进环化产物的生成。第三，酐可以与Grewe环化反应混合物中的其它杂质反应或者以其它方式影响其特性。
更具体地说，据发现酐的加入明显减少了聚合物副产物的形成，同时使α，β-二环酮副产物(例如α，β-六氢异喹啉酮)的形式降至最低。α，β-二环酮副产物由接受Grewe转化条件处理的β，γ-二环酮起始原料发生酸催化的双键移位反应形成，而不是发生一些程度的环化反应而生成希望的去甲二氢蒂巴因酮产物。因此，α，β-二环酮化合物的形成降低了Grewe环化反应的收率和效率。
不管是否使用酐，在进行Grewe环化反应时部分形成α，β-二环酮副产物通常是不可避免的。根据本发明另一实施方案以及为了提高通过Grewe环化反应由β，γ-二环酮化合物至希望的去甲二氢蒂巴因酮产物的转化总效率，将α，β-二环酮副产物异构化恢复至希望的起始原料β，γ-二环酮化合物。该逆转异构化反应通常通过将α，β-二环酮化合物使用酮保护化合物保护实现，酮保护化合物引起双键由α，β-位置迁移至希望的β，γ-位置，从而形成被保护的β，γ-二环酮化合物。该被保护的β，γ-二环酮化合物随后水解生成起始原料β，γ-二环酮化合物，然后可以将其回收并通过Grewe环化反应转化为希望的去甲二氢蒂巴因酮产物。
Grewe环化反应
Grewe环化反应是制备***烷及其类似物的重要合成步骤。制备***烷的一般反应流程图公开在美国专利号4,368,326(Rice)中，在此将其全部内容引入作为参考。在实践本发明中感兴趣的***烷及其类似物(即***烷含有-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-的X基团，而***烷类似物含有非-N(R17)-或-N+(R17aR17b)-的X基团)是阿片受体激动剂或拮抗剂，通常为具有式1结构的化合物：
其中
-A′-A-表示基团
-D-D′-表示基团
-A-D-表示基团-CH2CH2-或-CH＝CH-或＝CH-CH＝；
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基；
R3选自烷氧基、羟基和乙酰氧基；
R6选自烷氧基、羟基和乙酰氧基；
R14选自氢、羟基和乙酰氧基；
R17选自低级烷基、亚烷基环烷基、烯丙基烯基、酰基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺和苄基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基；
R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、芳硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；以及
R61和R62独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、烯丙基和芳基；
条件是：如果-A-D-是-CH＝CH-，则-A′-A-不是C(R6)＝CH-以及-D-D′-不是
在本发明一优选实施方案中，本发明可用于制备其中X是-N(R17)-的式1的***烷化合物。
根据本发明的Grewe环化反应改良可用于将β，γ-二环酮转化为去甲二氢蒂巴因酮产物。通过Grewe环化反应转化β，γ-二环酮形成去甲二氢蒂巴因酮产物的技术是本领域已知的(参见例如美国专利号4,368,326、4,410,700、4,521,601、4,556,712、4,613,668和4,727,146，在此将其全部内容引入作为参考)，这类常规方法按照下面详细指出的那样进行变型后，通常可应用于完成本发明。
在下面进行详细描述的方法的产物可以通过本领域已知的方法转化为式1化合物。例如，去甲二氢蒂巴因酮产物或其类似物可以转化为***烷化合物，包括丁丙诺啡(burprenorphine)、可待因、埃托啡、氢可酮、氢***酮、***、纳布啡、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮和羟***酮。
在一实施方案中，本发明方法涉及具有式10结构的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的制备：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；
R17选自氢、酰基、烯基、烯丙基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；以及
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代。
当R17是氢时，可以形成仲胺盐，其中阴离子选自氯离子、溴离子、乙酸根、甲酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根(triflate)、三氟乙酸根、甲磺酸根等。当X是-N+(R17aR17b)-时，抗衡离子可以是氯离子、溴化物、碘化物、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、对甲苯磺酸根、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、富马酸根、丙二酸根、草酸根、甲酸根、酒石酸根、苯甲酸根等。
本发明方法通常包括形成含有环化酸和具有式11结构的β，γ-二环酮化合物的Grewe环化反应混合物：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上。在一优选实施方案中，当β，γ-二环酮起始原料和去甲二氢蒂巴因酮产物分别相应于式11和10时，R1、R2、R3和R4独立地是卤素、氢、羟基或甲氧基以及X是-N(R17)-。在一更优选实施方案中，R4是羟基，R3是甲氧基或羟基，R2是氢，R1是溴或氯，X是-N(R17)-，以及R17是甲酰基或氢或者X是-N+(R17aR17b)-以及R17a和R17b是氢。
在一特别优选的实施方案中，该去氢蒂巴因酮产物具有式10A结构以及β，γ-二环酮起始物料具有式11A结构：
其中
Y是F或Cl；以及R17定义同前面式10。在一更优选实施方案中，R17选自氢、烷基、芳基、甲酰基、酰基、烷氧羰基、苄基和磺酰胺。
例如，相应于式11A的具体β，γ-二环酮化合物是：
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，7，8-六氢异喹啉-6(5H)-酮；
(R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，7，8-六氢异喹啉-6(5H)-酮；
(S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，7，8-六氢异喹啉-6(5H)-酮；
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-6-氧代异喹啉-2(1H)甲醛；
(R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-6-氧代异喹啉-2(1H)甲醛；
(S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-6-氧代异喹啉-2(1H)甲醛；
1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，7，8-六氢异喹啉-6(5H)-酮；
(R)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，7，8-六氢异喹啉-6(5H)-酮；
(S)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，7，8-六氢异喹啉-6(5H)-酮；
1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-6-氧代异喹啉-2(1H)甲醛；
(R)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-6-氧代异喹啉-2(1H)甲醛；以及
(S)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-6-氧代异喹啉-2(1H)甲醛。
影响Grewe环化反应收率的其它因素是反应介质的酸度。存在最佳酸度范围，其可以有利地使Grewe环化反应速率达到最大，同时降低了β，γ-六氢异喹啉酮起始物料向不希望的α，β-六氢异喹啉酮的异构化速率。环化和异构化反应的相对速率受反应介质的酸度影响，反过来它受酸催化剂的性质、酸催化剂的共轭碱、溶剂、底物、杂质及反应混合物的添加剂影响。
Grewe环化反应使用了催化反应的环化酸。该环化酸可以含有强酸、超酸或其组合。酸催化剂使得混合物具有足够的酸度发生优选程度的环化反应。酸催化剂的足够酸度主要由式11的β，γ-二环酮化合物上的芳香环取代基R1、R2、R3和R4决定。通常，供电子基团可以满足使用稍弱酸性介质进行快速的环化反应，一种或多种中性或吸电子基团要求必须使用超酸。适宜的强酸是指那些在溶液中完全离子化的酸，所述溶液对于质子酸而言通常是水。示例性的强酸可以选自苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、多磷酸、硫酸、三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸及其组合。优选的环化强酸包括甲磺酸或硫酸。
通常为了使β，γ-二环酮化合物环化反应获得希望的程度和速率，优选使用超酸作为环化酸。超酸包括比100％硫酸更强的所有质子酸。适宜的超酸包括但不限于无水氟化氢、氟磺酸、高氯酸、全氟烷基磺酸(例如全氟-1-辛磺酸和三氟甲磺酸)及其组合或者与一种或多种路易士酸的组合，所述路易士酸例如五氟化锑、三氟化硼、五氟化磷和氟化钽(V)。强酸与超酸的组合还可以提供具有足够酸度的混合物以发生优选程度的环化反应，包括例如硫酸或多磷酸与三氟甲磺酸和/或氟磺酸组合。在催化Grewe反应时，还可以使用某些通式MxOy的无机酸作为超酸，例如任选支持在二氧化硅和/或铝底物上的锆(IV)、钛(IV)、铁、钼、钨、锡(IV)、镧的硫酸化氧化物及其组合。可以使用任选与其它超酸组合的聚合物结合的酸例如全氟化离子交换聚合物(例如可由DuPont Co.获得的NAFION酸性树脂)。优选该环化酸是超酸，包括三氟甲磺酸。
Grewe环化反应混合物中的超酸浓度或强酸浓度可以随使用酸的性质变化而变化。例如基于β，γ-二环酮起始物料的浓度，酸浓度范围可以为大约2当量至大约12当量；优选大约6当量至大约10当量。
β，γ-二环酮的Grewe环化反应适合在有机溶剂中进行。通常将β，γ-二环酮起始物料与有机溶剂在与环化酸接触之前合并形成Grewe反应混合物。适宜的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、***、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲砜、环丁砜及其组合。优选有机溶剂包括氯仿。
优选Grewe环化反应在惰性气氛(例如氩气或氮气)下进行，反应混合物冷却后在引入环化酸的过程中保持低温，这是因为反应温度越高将导致生成更多的副反应副产物和更少的希望的去甲二氢蒂巴因酮产物。优选将Grewe反应混合物保持低于大约15℃，更优选为大约-10℃至大约15℃，甚至更优选为大约-5℃至大约5℃，同时将环化酸和β，γ-二环酮在下述溶剂中的溶液混和在一起。
通过使用指定的环化添加剂影响Grewe环化反应混合物的性质，Grewe反应的收率和再生性在本发明方法中得到改善。例如，随着β，γ-二环酮转化为去甲二氢蒂巴因酮产物，环化添加剂可以降低环化反应混合物中水的浓度。水的减少或消除有效地提高了整个反应介质的酸度。通常在本发明一方面，所述方法包括形成含有β，γ-二环酮化合物、环化酸和环化添加剂的反应混合物。最好是选择环化添加剂使得与所存在的全部水反应后，形成可以接下来用于催化Grewe反应的酸。适宜的环化添加剂通常包括酸酐，包括气体三氧化硫和固体五氧化二磷及其组合。还可以使用可与超酸介质相容的无水分子筛。
根据本发明一优选实施方案，去甲二氢蒂巴因酮产物通过将β，γ-二环酮化合物与环化酸在酸酐作为环化添加剂存在下制备。所使用的酸酐可以包括上述环化强酸和超酸的任何酐。例如，酸酐可以选自甲磺酸酐、三氧化硫或硫酸溶液(即发烟硫酸)、五氧化二磷或者五氧化二磷在磷酸中的混合物(即多磷酸)、三氟乙酸酐、三氟甲磺酸酐及其组合。当使用气体酐(例如SO3)时，向反应介质中加入发烟硫酸。根据一优选实施方案，酸酐相应于用作环化酸的强酸或超酸。使用相应的酸酐不仅有助于降低水在Grewe反应混合物中的浓度(这可能导致不希望的副反应)，而且该酸酐与所存在的任何水反应，生成另外的强酸或超酸，从而减少了环化酸的需要。根据一优选实施方案，该环化酸和酸酐分别是三氟甲磺酸和三氟甲磺酸酐。
使用环化添加剂例如酸酐以降低环化反应混合物中的水浓度，从而抑制可能降低收率的副反应。水可能由几种来源引入Grewe反应混合物中，包括环化酸催化剂，β，γ-二环酮源以及在其中发生反应的有机溶剂。
优选将β，γ-二环酮化合物在真空下加热(例如低于大约60℃的温度)数天以降低所存在水的浓度。另外或者替代性地，可以将β，γ-二环酮化合物溶解于适合进行Grewe反应的有机溶剂(例如氯仿)中，以及为了进一步干燥溶液，可以加入无水硫酸镁。如果适宜的有机溶剂与水形成共沸混合物的话，则可以通过蒸馏除去部分或全部含水溶剂。另外，优选选择不含有乙醇等级的氯仿或醚有机溶剂作为稳定剂，这是因为认为存在乙醇就象水一样对Grewe反应的选择性具有不利影响。
在一实施方案中，将环化酸与酸酐在用于β，γ-二环酮化合物的Grewe环化反应之前混合，以降低环化酸中存在的水含量，从而减少了α，β-酮副产物的形成和其它不希望的副反应。优选用于处理环化酸的酸酐用量相对于水浓度轻微过量，使得酸中存在的所有水基本上与酸酐反应，同时残留在被处理酸中的其它酸酐可以与当和β，γ-二环酮溶液混合时引入Grewe反应混合物中的全部水发生反应。
当使用酸酐作为环化添加剂时，其通常具有比相应环化酸低的多的沸点。例如三氟甲磺酸酐的沸点为大约81-83℃，而三氟甲磺酸的沸点为大约167-170℃。因此，在该实施方案中，酸酐加入环化酸中后，混合物连续回流，同时监测混合物的蒸汽温度。随着酸酐加入环化酸中，所存在的全部水与酸酐反应形成相应的酸。加入酸酐直到观察到回流混合物的蒸汽温度出现明显降低，这表明加入混合物中的酸酐量足以基本上与全部水反应，且混合物中存在过量的酸酐。通常加入酸酐直到回流酸和酸酐混合物的蒸汽温度降至比在加入酸酐之前的回流酸原始蒸汽温度低至少大约20℃。在上述处理过程中由回流混合物蒸馏得到的任何酸酐可以回收重复利用。
基于β，γ-二环酮化合物、环化酸、酸酐和溶剂的总重量，存在于Grewe环化反应混合物中的过量酸酐含量通常为大约1重量％至大约20重量％。
为了在β，γ-二环酮化合物Grewe转化过程中保持上述希望的反应温度不变，优选将环化酸和过量酸酐的混合物冷却，通常低于大约15℃(例如大约-5℃至大约-10℃)，然后与稀释于有机溶剂中的β，γ-二环酮化合物合并，形成Grewe反应混合物。通常，将含有β，γ-二环酮起始物料的有机溶剂以连续比例加入至环化酸和残留酸酐冷却后的混合物中，同时搅拌所得到的Grewe反应混合物。例如，可以将β，γ-二环酮起始物料在有机溶剂中的溶液在大约10至大约60分钟期间加入至环化酸和酸酐混合物中。
在混合形成Grewe反应混合物时，存在于环化酸中的过量酐或其它环化添加剂可用于减少或消除存在于β，γ-二环酮溶液中的全部水。酸酐或其它环化添加剂可以在开始时或者另外引入Grewe环化反应混合物中。在最初混合环化酸和β，γ-二环酮化合物时，优选存在酸酐。无论如何，由于水和酸酐或其它环化添加剂的反应可能高度放热，因此为了在β，γ-二环酮化合物的酸催化转化反应过程中保持希望的反应温度不变，可以使用适当的措施来冷却Grewe反应混合物。
一旦向环化酸中加入β，γ-二环酮化合物在有机溶剂中的溶液结束后，继续搅拌Grewe反应混合物，并将反应混合物轻微温热至例如大约10℃至大约25℃的温度。通过例如薄层色谱法(TLC)或者其它适宜方法测量，使酸催化的Grewe转换反应持续足以基本上将所有的β，γ-二环酮化合物转化为希望的去甲二氢蒂巴因酮产物和α，β-二环酮副产物的时间。在β，γ-二环酮化合物和环化酸试剂混合之后，Grewe环化反应的持续时间通常为大约6至大约16小时。
Grewe环化反应结束后，可以将反应混合物淬灭。例如，Grewe反应混合物可以通过向反应混合物中加入冷却后的(例如大约-10℃至大约10℃)含水溶剂以确保用作水消除剂的所有酸酐转化为酸而淬灭。优选冷却后的含水溶剂具有大约5至大约9的pH，更优选冷却后的含水溶剂具有大约7的pH。
去甲二氢蒂巴因酮产物可以方便地由淬灭后的Grewe反应混合物使用本领域已知的方法回收和分离。例如，可以使用其中进行Grewe反应的有机溶剂(例如氯仿)从反应混合物中萃取去甲二氢蒂巴因酮产物。优选将淬灭后的Grewe环化反应用有机溶剂多次萃取以使所得到的去甲二氢蒂巴因酮产物回收率最大化。将含有去甲二氢蒂巴因酮产物、α，β-二环酮副产物、任何未反应的β，γ-二环酮起始化合物以及Grewe反应混合物中的其它有机组分的有机层合并后，按照下面更详细描述的那样处理以分离去甲二氢蒂巴因酮产物并回收二环酮化合物。
异构化
如上所述，α，β-二环酮化合物与环化酸在Grewe环化反应条件下的低反应性降低了希望的去甲二氢蒂巴因酮产物的收率。有利的是，本发明还涉及α，β-二环酮副产物(通常丢弃)向β，γ-二环酮起始原料的转化或异构化，后者随后可以回收经Grewe环化反应形成希望的去甲二氢蒂巴因酮产物。
因此，在另一实施方案，本发明涉及具有式20的β，γ-二环酮化合物的制备：
其中
R21和R22和与它们相连的碳一起形成5-、6-或7-元杂环或碳环，所述杂环或碳环与环己烯环稠合。所述方法包括将α，β-二环酮与酮保护化合物反应形成被保护的β，γ-二环酮化合物，水解该被保护的β，γ-二环酮化合物生成β，γ-二环酮化合物。通常，该α，β-二环酮化合物具有式21或22的结构以及该被保护的β，γ-二环酮化合物具有式23的结构：
其中
R21和R22定义同上，以及
R63和R64独立地选自烷氧基和烷硫基或者一起和与它们相连的碳形成缩酮、二硫缩酮或单硫缩酮。
与环己烯环稠合的杂环或碳环可以选自吡咯烷基(pyrrolidyl)、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。在本发明优选实施方案中，所述与环己烯环稠合的杂环是哌啶基。
在一优选实施方案中，该式20的β，γ-二环酮化合物具有式25的结构：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R25、R26、R27、R28、R18和R19独立地选自氢、酰基、烯基、联烯基(alleny1)、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、芳硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、苄基、被取代的苄基、氰基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基烷基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基；
R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、烯丙基、炔基、芳基、羧基烷基、羧基烯基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代；以及
n是0、1或2。
当R17是氢时，可以形成仲胺的盐。胺盐的示例性阴离子是氯离子、溴化物、乙酸根、苯甲酸根、甲酸根、硫酸根、硫酸氢根、三氟甲磺酸根、富马酸根、草酸根、丙二酸根、酒石酸根、三氟乙酸根或甲磺酸根。
在该优选实施方案仲，式21和22的α，β-二环酮化合物具有式26和27的结构，以及式23的被保护的β，γ-二环酮化合物具有式28的结构：
其中
n、X、R25、R26、R27、R28、R17、R18、R19、R63和R64定义同上。
在一优选实施方案中，当起始原料和产物分别相应于式26或27和式28时，R25和R26是氢，R27和R28独立地是氢或者被取代的苄基，X是-N(R17)-，R63和R64与和它们相连的碳一起形成5或6-元环缩酮，以及n是1。在一更优选实施方案中，当起始原料和产物分别相应于式26或27和式28时，R25和R26是氢，R27和R28独立地是氢或2-溴-5-羟基-4-甲氧苄基，X是-N(R17)-，R17是-C(O)H，R63和R64与和它们相连的碳一起形成5-元环缩酮，以及n是1。
在一更优选实施方案中，式20的β，γ-二环酮化合物具有上述式11的结构，以及式21和22的α，β-二环酮化合物具有式30和31的结构，式23的被保护的β，γ-二环酮化合物具有式32的结构：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同式10，以及R63和R64定义同式23。
在一更优选实施方案中，式30和31的α，β-二环酮化合物具有式30A和31A的结构，以及式32的被保护的β，γ-二环酮化合物具有式32A的结构：
其中
R33和R34独立地是羟基和烷氧基；Y是卤素；R17定义同式10，以及R63和R64定义同式23。
可用于上述方法的具体α，β-二环酮化合物是：
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，4，4a，5，6，8a-六氢-6-氧代异喹啉-2(3H)-甲醛；
(1R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，4，4a，5，6，8a-六氢-6-氧代异喹啉-2(3H)-甲醛；
(1S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，4，4a，5，6，8a-六氢-6-氧代异喹啉-2(3H)-甲醛；
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，4a，5-六氢异喹啉-6(8aH)-酮；
(1R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，4a，5-六氢异喹啉-6(8aH)-酮；
(1S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，4a，5-六氢异喹啉-6(8aH)-酮；
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，8，8a-六氢异喹啉-6(7H)-酮；
(1R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，8，8a-六氢异喹啉-6(7H)-酮；
(1S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，8，8a-六氢异喹啉-6(7H)-酮；
1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，4，4a，5，6，8a-六氢-6-氧代异喹啉-2(3H)-甲醛；
(1R)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，4，4a，5，6，8a-六氢-6-氧代异喹啉-2(3H)-甲醛；
(1S)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，4，4a，5，6，8a-六氢-6-氧代异喹啉-2(3H)-甲醛；
1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，4a，5-六氢异喹啉-6(8aH)-酮；
(1R)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，4a，5-六氢异喹啉-6(8aH)-酮；
(1S)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，4a，5-六氢异喹啉-6(8aH)-酮；
1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，8，8a-六氢异喹啉-6(7H)-酮；
(1R)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，8，8a-六氢异喹啉-6(7H)-酮；以及
(1S)-1-(2-溴-4，5-二羟基苄基)-1，2，3，4，8，8a-六氢异喹啉-6(7H)-酮。
通过本发明方法制备的具体的被保护的α，β-和β，γ-二环酮化合物是：
4-氯-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
4-氯-5-(((1S)-螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
4-氯-5-(((1R)-螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，6，7，8，8a-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
(1S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，6，7，8，8a-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
(1R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，6，7，8，8a-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，5，6，7.8-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
(S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，5，6，7.8-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
(R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，5，6，7.8-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
4-氯-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
(S)-4-氯-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
(R)-4-氯-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
4-氯-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
4-氯-5-(((1S)-螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
4-氯-5-(((1R)-螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)苯-1，2-二醇；
1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-1，4，4a，5，6，8a-六氢异喹啉-2(3H)-甲醛；
(1S)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-1，4，4a，5，6，8a-六氢异喹啉-2(3H)-甲醛；以及
(1R)-1-(2-氯-4，5-二羟基苄基)-螺-6，6-二氧戊环-1，4，4a，5，6，8a-六氢异喹啉-2(3H)-甲醛。
通过本发明方法形成的特别优选的被保护的α，β-二环酮化合物是：
1-(2-溴-5-羟基-4-甲氧苄基)-螺-6，6-二氧戊环-3，4，6，7，8，8a-六氢异喹啉-2(1H)-甲醛；
4-溴-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，6，7，8，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)-2-甲氧苯酚；
4-溴-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉-1-基)甲基)-2-甲氧苯酚；
4-溴-5-((螺-6，6-二氧戊环-1，2，3，4，4a，5，6，8a-八氢异喹啉-1-基)甲基)-2-甲氧苯酚；以及
1-(2-溴-5-羟基-4-甲氧苄基)-螺-6，6-二氧戊环-1，4，4a，5，6，8a-六氢异喹啉-2(3H)-甲醛。
1.保护α，β-二环酮化合物
通常，为了形成被保护的β，γ-二环酮化合物，将α，β-二环酮化合物与保护化合物在有机介质中反应。所述保护反应通常在保护酸催化剂存在下进行。保护化合物含有与酮反应形成缩酮的二醇或二硫醇，所述羧酮含有R63、R64和与它们相连的碳。在一优选实施方案中，该酮保护化合物是二醇。例如，该酮保护化合物可以选自1，2-乙二醇、1，2-乙二硫醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二硫醇、1，3-丙二硫醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、2，4-戊二醇、2，4-二甲基-2，4-戊二醇、1，2-己二醇、2-乙基-1，3-己二醇、1，2-辛二醇、1，2-癸二醇、1，2-十二烷二醇、顺式-1，2-环戊二醇、反式-1，2-环戊二醇、顺式-1，2-环辛二醇、反式-1，2-环辛二醇、(+)-蒎烷二醇、(-)-蒎烷二醇和儿茶酚(cathechol)；对映异构体及其组合。
α，β-二环酮化合物的保护在有机介质中进行。优选，有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯、***、乙酸乙酯、酮保护化合物及其组合。更优选有机介质包括酮保护化合物。
保护酸催化剂可以选自但不限于甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、三氟化硼及其组合。在某些情形中，可以使用锂或镁盐例如三氟甲磺酸镁或六氟磷酸锂。
保护α，β-二环酮化合物步骤的反应温度通常为大约0℃至大约50℃，优选为大约10℃至大约30℃，例如大约20℃。
α，β-二环酮保护步骤的持续时间通常为大约30分钟至大约3小时，优选大约1小时。
在一实施方案中，形成式23或28所示的被保护的β，γ-二环酮产物的反应通过加入碱性水溶液中和保护酸催化剂而淬灭。碱性水溶液选自碳酸铵、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠和磷酸氢钾及其组合。
被保护的β，γ-二环酮产物可以由反应混合物通过萃取分离。例如，含有被保护的β，γ-二环酮产物的淬灭后的反应混合物可以使用有机溶剂萃取。优选，该有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、***、乙酸乙酯及其组合。更优选该有机溶剂包括氯仿。淬灭后的反应混合物的萃取可以进行数次，以使被保护的β，γ-二环酮产物的回收率最大化。
另外，合并后的萃取有机层可以洗涤。例如，合并后的萃取有机层可以使用水性溶液洗涤。优选该水性溶液是水。有机层可以洗涤数次，以最大化除去可溶于水中的化合物(例如中和后的保护酸、淬灭碱水溶液等)。
最后，合并、洗涤后的有机层可以通过用无水盐、分子筛或共沸除去水处理干燥。脱水后，全部挥发物可以由合并后的有机层通过蒸馏接着真空干燥除去。
在替代性实施方案中，如下所述，被保护的β，γ-二环酮化合物未被干燥，然后将其使用保护酸水解以形成未被保护的β，γ-二环酮化合物。
2.水解被保护的β，γ-二环酮化合物
为了生成β，γ-二环酮化合物，将具有式23或28结构的被保护的β，γ-二环酮化合物使用脱保护酸小心水解，形成相应的具有式20或25结构的未被保护的β，γ-二环酮化合物。
在一优选实施方案中，当被保护的β，γ-二环酮化合物相应于式28，以及未被保护的β，γ-二环酮化合物相应于式25时，R25和R26是氢，R27和R28独立地是氢和被取代的苄基，X是-N(R17)-，R63和R64与和它们相连的碳一起形成5或6-元环缩酮，以及n是1。在一更优选实施方案中，对于被保护和未被保护的β，γ-二环酮化合物，R25和R26是氢，R27和R28独立地是氢和2-溴-5-羟基-4-甲氧苄基，X是-N(R17)-，R17是甲酰基(即-C(O)H)，R63和R64与和它们相连的碳一起形成5-元环(亚乙基)缩酮，以及n是1。
水解被保护的β，γ-二环酮通过将被保护的β，γ-二环酮在含水酸性脱保护介质中反应进行。可以使用多种脱保护酸进行被保护的β，γ-二环酮的水解。优选该脱保护酸选自乙酸、草酸、甲酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、三氟乙酸及其组合。在本发明优选实施方案中，脱保护酸包括甲酸。优选被保护的β，γ-二环酮的水解在低于至少大约7的pH下进行。更优选被保护的β，γ-二环酮化合物的水解在大约3至大约6的pH下进行。
水解反应的温度适宜为大约0℃至大约50℃。优选水解反应的温度为大约10℃至大约30℃，更优选为大约20℃。
被保护的β，γ-二环酮化合物通常与脱保护酸接触大约30分钟至大约3小时，优选大约1小时。
在一实施方案中，水解反应的β，γ-二环酮产物通过本领域已知的萃取技术获得。例如，将水解反应混合物用水稀释后，从水解反应混合物中使用有机溶剂萃取得到β，γ-二环酮产物。优选该有机溶剂选自氯仿、甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、***、乙酸乙酯及其组合。更优选该有机溶剂包括氯仿。β，γ-二环酮产物的萃取可以进行数次，以使β，γ-二环酮产物的回收率最大化。
另外，可以洗涤合并的有机层除去水溶性组分。例如，洗涤合并的有机层的方法包括使用酸性水溶液洗涤合并的有机层。优选酸性水溶液选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、甲磺酸及其组合。更优选酸性水溶液包括甲酸。任选可以使用酸性缓冲溶液。为了最大化除去可溶于水中的化合物，洗涤合并有机层的方法可以进行数次。
合并、洗涤后的有机层可以通过本领域已知的技术干燥。例如，合并、洗涤后的有机层在通常通过蒸馏除去所有挥发溶剂后，进行真空干燥。
Grewe环化反应和异构化的整合
本发明另一方面涉及将β，γ-二环酮的Grewe环化反应与α，β-二环酮副产物向起始β，γ-二环酮化合物的转化整合用于Grewe步骤中的回收和转化。
如前面和Rice在美国专利号4,368,326中所述，β，γ-二环酮的Grewe环化反应通常导致形成不希望的α，β-二环酮副产物。以前，这种α，β-二环酮副产物通常从希望的去甲二氢蒂巴因酮产物中分离并弃去。在本发明方法的一实施方案中，α，β-二环酮副产物可以转化为相应的起始β，γ-二环酮化合物，然后回收至Grewe环化步骤。通过将二环酮的α，β-至β，γ-相互转化与Grewe环化反应整合，可以提高合成去甲二氢蒂巴因酮及其类似物的总收率。
在本发明一优选实施方案中，将加入环化添加剂的改良Grewe环化步骤与α，β-至β，γ-二环酮化合物的转化反应整合。在本发明一优选实施方案中，Grewe环化反应在酸酐存在下进行。Grewe环化的反应条件如上所述。使用具有更高反应收率的改良Grewe环化步骤与转化α，β-至β，γ-二环酮并将其回收至Grewe步骤的组合使去甲二氢蒂巴因酮产物的总收率最大化。
例如，本发明方法涉及具有式10的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的制备，其中所述方法包括酸催化环化具有式11结构的β，γ-二环酮化合物，在Grewe反应区中形成去甲二氢蒂巴因酮产物和α，β-二环酮副产物(式30或31)。在异构反应区，将Grewe转化的α，β-二环酮副产物与酮保护化合物反应形成被保护的β，γ-二环酮化合物(式32)，水解该被保护的β，γ-二环酮化合物形成式11的β，γ-二环酮化合物。前面描述了相应于式10、11、30、31和32的化合物的优选实施方案。
如上所述，环化反应介质可以使用有机溶剂淬灭和萃取，因此生成含有去甲二氢蒂巴因酮产物、α，β-二环酮副产物和未反应的β，γ-二环酮起始原料的萃取有机层。将来自Grewe环化步骤的合并有机层使用碱性水溶液洗涤。洗涤有机层的结果是将去甲二氢蒂巴因酮产物保留在有机层中，而式21、22、26、27、30、30A、31和31A所示的α，β-二环酮副产物和未反应的式11、20和25所示的β，γ-二环酮起始原料被转移至碱性水溶液中。
尽管分离希望的去甲二氢蒂巴因酮产物的具体条件可能随β，γ-二环酮起始原料和产物的特定取代方式不同而不同，但是本领域普通技术人员应当知道如何对本文详述的一般步骤进行变型。通常将碱性水溶液的pH调节至大约11至大约13。碱性水溶液可以选自氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钠及其组合。更优选碱性水溶液包括磷酸钠。优选使用碱性水溶液洗涤有机层数次，以使希望的去甲二氢蒂巴因酮产物与α，β-二环酮副产物和未反应的β，γ-二环酮起始原料实现最大化分离。
已经使用碱性水溶液洗涤的有机层可以通过使用酸性水溶液洗涤来中和。酸性水溶液可以选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸及其组合。更优选酸性水溶液包括甲酸。优选使用酸性水溶液洗涤有机层数次。
另外，在洗涤有机层后(例如使用碱性水溶液、酸性水溶液或者两者)可以过滤除去外来的固体物质。例如，通过粉末过滤合并的有机层。优选过滤器粉末选自碳酸钾、硫酸钾、硅藻土、砂和氧化铝及其组合。更优选过滤器粉末包括硫酸钾。
洗涤和过滤后的有机层随后可以通过本领域已知的技术干燥，得到固体去甲二氢蒂巴因酮产物。例如，洗涤和过滤后的有机层中的挥发性组分可以通过蒸馏或减压蒸馏除去，残留的固体真空干燥。
α，β-二环酮副产物和未反应的β，γ-二环酮起始原料可以由合并的碱性水溶液层通过首先酸化该碱性水溶液，然后加入有机溶剂进行回收。
碱性水溶液酸化后，α，β-二环酮副产物和未反应的β，γ-二环酮起始原料存在于有机层中，然后分离。通过蒸馏除去有机层中的任何挥发性组分，残留的固体任选真空干燥。优选该酸化酸选自乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸及其组合。通常溶液的pH为大约1-5。用于萃取的有机溶剂选自氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二氯甲烷、***、乙酸乙酯及其组合。更优选该有机溶剂包括氯仿。使用有机溶剂萃取合并的酸化后的碱性水层可以进行数次，以使α，β-二环酮副产物和未反应的β，γ-二环酮起始原料的回收率最大化。
如上所述，在有机溶剂中含有分离和回收的α，β-二环酮副产物和未反应的β，γ-二环酮起始原料的溶液可以与酮保护化合物在保护酸催化剂存在下反应。一旦完成保护和水解反应，所得到的产物溶液可以按照前面所述进行处理。由水解反应混合物处理得到的β，γ-二环酮起始原料的有机溶液可以回收至Grewe反应区，生成另外的去甲二氢蒂巴因酮产物。
定义
本文使用的术语“烷基”是指优选为主链上含有1-8个碳原子、至多20个碳原子的低级烷基的基团。它们可以是直链或支链或者环状，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文使用的术语“烯基”是指优选为主链上含有2-8个碳原子、至多20个碳原子的低级烯基的基团。它们可以是直链或支链或者环状，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文使用的术语“炔基”是指优选为主链上含有2-8个碳原子、至多20个碳原子的低级炔基的基团。它们可以是直链或支链，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语“芳香”是指任选被取代的同素-(homo-)或杂环芳香基团。这些芳香基团优选为环部分含有6-14个原子的单环、二环或三环基团。术语“芳香”包括下述“芳基”和“杂芳基”。
在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语″芳基″是指任选被取代的同素环状芳香基团，优选为环部分含有6-12个碳的单环或二环基团，例如苯基、联苯基、萘基、被取代的苯基、被取代的联苯或被取代的萘基。苯基和被取代的苯基是更优选的芳基。
在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语″卤素(halogen)″或″卤素(halo)″是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指除碳和氢之外的原子。
在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语″杂环并″或″杂环″是指在至少一个环中具有至少一个杂原子、优选在每个环中具有5或6个原子的任选被取代的完全饱和或不饱和的单环或二环芳香或非芳香基团。杂环基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子，且与分子中的其它部分通过碳或杂原子连接。示例性的杂环基团包括杂芳香族例如呋喃基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。示例性取代基包括一种或多种下述基团：烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
在本文中单独或作为另一基团一部分使用的术语″杂芳基″是指在至少一个环中具有至少一个杂原子、优选在每个环中具有5或6个原子的任选被取代的芳香基团。杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1-4个氮原子，并且与分子中的其它部分通过碳连接。示例性杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并***基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一种或多种下述基团：烃基、被取代的烃基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
本文使用的术语″烃″和“烃基”是指完全由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些基团包括烷基、烯基、炔基和芳基。这些基团还包括被其它脂族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另外指明，这些基团优选包括1-20个碳原子。
本文中使用的“被取代的烃基”是指被至少一个非碳原子取代的烃基，包括其中碳链原子被杂原子例如氮、氧、硅、磷、硼、硫或卤素原子取代的基团。这些取代基包括卤素、杂环、烷氧基、烯氧基、芳氧基、羟基、被保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
实施例
下面的实施例仅仅是为了进一步示例性说明和解释本发明。因此本发明并不受这些实施例中的任何细节限制。
实施例1
α，β-六氢异喹啉酮向被保护的β，γ-六氢异喹啉酮的转化
将异构体1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，7，8-六氢异喹啉-6-酮和1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5-六氢异喹啉-6-酮在氯仿溶剂中的溶液在1小时内加入至乙二醇(例如酮保护化合物)中，形成1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-6-缩酮-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉溶液(HPLC分析显示＞90％面积/面积)。溶液加入至5％NH4OH(200mL)中，形成悬浮液，用氯仿萃取(3×40mL)。用水(3×100mL)洗涤合并的有机层，置于真空下直到干燥得到产物，为白色固体(1.03g，通过HPLC测定显示为80％面积/面积和70％w/w)。
实施例2
水解被保护的β，γ-六氢异喹啉酮得到未被保护的β，γ-六氢异喹啉酮
将1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-6-缩酮-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉样品(0.97g)溶解于10mL 88％乙酸中。所得到的溶液在室温下搅拌1小时。溶液搅拌1小时后，溶液用50mL H2O和40mL氯仿稀释，旋摇，然后倾入500mL分液漏斗中。混合物混和并分开后，分离有机层。向水层加入另外的40mL氯仿。溶液反复混和并分开，再次分离有机层，在分液漏斗中得到水层。再次向水层中加入40mL氯仿。再次旋摇溶液，有机层再次分离后，在分液漏斗中得到水层。有机层用100mL 1％甲酸和500mL分液漏斗再次洗涤。分离有机层后，向有机层中加入另外的100mL 1％甲酸，溶液置于500mL分液漏斗中。溶液混和并分开后，分离有机层。有机层随后加入至100mLH2O中，置于500mL分液漏斗中。分离有机层后，置于250mL烧瓶中，并置于真空中。所得到的产物为黄色固体，称重0.77g，通过HPLC测定显示由94％面积/面积的1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉-6-酮(例如β，γ-六氢异喹啉酮)组成。
实施例3
Grewe环化步骤
将270mL的98％三氟甲磺酸和60mL的99％三氟甲磺酸酐的混合物加入至2L圆底烧瓶中。混合物加热回流，蒸汽温度达到88℃-130℃。溶液在N2下冷却至5℃-10℃。将100g溶解于750mL的CHCl3中的1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉-6-酮(例如β，γ-六氢异喹啉酮)置于1L圆底烧瓶中，并置于氮气下。将β，γ-六氢异喹啉酮溶液以恒定速率在30分钟内加入至三氟甲磺酸溶液中，同时不断搅拌。三氟甲磺酸溶液用冰浴包围以保持溶液温度在加入β，γ-六氢异喹啉酮过程中为15℃。溶液合并结束后，将反应温热至室温，搅拌大约12小时。在室温下搅拌后，反应混合物加入至600mL的H2O和300g冰的混合物中，同时搅拌。混合物随后置于2L分液漏斗中混和并分开。分离并保留含有产物的有机层。水层用分液漏斗混和并分开后，用100mL氯仿萃取。合并有机层，用600mL3％Na3PO4洗涤。使用1N NaOH调节各洗涤液的pH至12。随后分离有机层，并使用前述Na3PO4洗涤方法再洗涤3次，以除去未反应的β，γ-六氢异喹啉酮和α，β-六氢异喹啉酮副产物。所得到的含有去甲二氢蒂巴因酮产物的有机层使用600mL 3％HCO2H洗涤，随后通过将两种溶液加入至2L分液漏斗中混和并分开。然后分离有机层，通过50g K2SO4粉末床过滤。然后将K2SO4粉末用25mL CHCl3洗涤两次。有机层合并后真空干燥，在60℃下保持3小时，得到96g固体。通过HPLC分析测量产物为95％面积/面积1-溴-N-甲酰基去甲二氢蒂巴因酮。
本发明不受上述实施方案限制，而是可以进行各种变型。对优选实施方案的上述描述仅仅是为了使本领域其它技术人员熟悉本发明、掌握其原则及实践应用，使得本领域其它技术人员可以以多种形式改变和运用本发明，从而可以最好地满足特定用途的需要。
对于在本说明书通篇(包括下面的权利要求书)中使用的词语“包括(comprise)”或“包括(comprises)”或“包括(comprising)”，应该注意除非上下文另有要求，使用这些词语是在它们被解释为包含在内而不是唯一性的基础和清楚含义上使用的，这意味着每个上述词语应当结合说明书全文来解释。
Claims (29)
1.制备包括具有式10结构的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的去甲二氢蒂巴因酮产物的方法：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；
R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；以及
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代；
所述方法包括：
形成含有β，γ-二环酮化合物、环化酸和酸酐的反应混合物以生成去甲二氢蒂巴因酮产物，所述β，γ-二环酮化合物具有式11结构：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述环化酸包括超酸，所述超酸选自无水氟化氢、氟磺酸、高氯酸、全氟烷基磺酸、全氟乙磺酸、三氟甲磺酸及其组合或者与一种或多种路易士酸的组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述酸酐包括强酸或超酸的酐，并且所述酸酐相应于用作环化酸的该强酸或超酸。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中所述酸酐和超酸分别是三氟甲磺酸酐和三氟甲磺酸。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中X是-N(R17)-。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述β，γ-二环酮化合物是1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-6-氧代-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉，所述环化酸是超酸，所述酸酐相应于该超酸，以及所述去甲二氢蒂巴因酮产物包括1-溴-N-甲酰基去甲二氢蒂巴因酮。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，还包括将式10的去甲二氢蒂巴因酮产物转化为具有下述结构的式1化合物：
其中
-A′-A-表示基团
-D-D′-表示基团
-A-D-表示基团-CH2CH2-或-CH＝CH-或＝CH-CH＝；
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基；
R3选自烷氧基、羟基和乙酰氧基；
R6选自烷氧基、羟基和乙酰氧基；
R14选自氢、羟基和乙酰氧基；
R17选自低级烷基、亚烷基环烷基、烯丙基烯基、酰基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺和苄基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基；
R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、芳硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；以及
R61和R62独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和芳基；
条件是：如果-A-D-是-CH＝CH-，则-A′-A-不是-C(R6)＝CH-以及-D-D’-不是
8.制备具有式20结构的β，γ-二环酮化合物的方法：
其中
R21和R22和与它们相连的碳一起形成5-、6-或7-元杂环或碳环，所述杂环或碳环与环己烯环稠合；
所述方法包括：
将α，β-二环酮化合物与酮保护化合物反应形成被保护的β，γ-二环酮化合物，水解所述被保护的β，γ-二环酮化合物生成β，γ-二环酮化合物；
所述α，β-二环酮化合物具有式21或22结构以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物具有式23结构：
其中
R21和R22定义同上；以及
R63和R64独立地选自烷氧基和烷硫基或者和与它们相连的碳一起形成缩酮、二硫缩酮或单硫缩酮。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述β，γ-二环酮化合物具有式25的结构：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R25、R26、R27、R28、R18和R19独立地选自氢、酰基、烯基、联烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、芳硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、苄基、被取代的苄基、氰基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基烷基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基；
R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烷基、羧基烯基、氰基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代；
n是0、1或2；以及
所述α，β-二环酮化合物具有式26或27的结构以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物具有式28的结构：
其中
n、X、R25、R26、R27、R28、R17、R18、R19、R63和R64定义同上。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述β，γ-二环酮化合物具有式11的结构，所述α，β-二环酮化合物具有式30或31的结构以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物具有式32的结构：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；
R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代；以及
R63和R64独立地选自烷氧基和烷硫基或者和与它们相连的碳一起形成缩酮、二硫缩酮或单硫缩酮。
11.如权利要求8-10中任意一项所述的方法，其中将所述α，β-二环酮化合物与酮保护化合物在保护酸的存在下反应，所述保护酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、草酸、三氟化硼及其组合。
12.如权利要求8-11中任意一项所述的方法，其中所述酮保护化合物选自1，2-乙二醇、1，2-乙二硫醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二硫醇、1，3-丙二硫醇、2-巯基乙醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、2，4-戊二醇、2，4-二甲基-2，4-戊二醇、1，2-己二醇、2-乙基-1，3-己二醇、1，2-辛二醇、1，2-癸二醇、1，2-十二烷二醇、顺式-1，2-环戊二醇、反式-1，2-环戊二醇、顺式-1，2-环辛二醇、反式-1，2-环辛二醇、(+)-蒎烷二醇、(-)-蒎烷二醇、儿茶酚、1，2-二羟基苯及其对映异构体和组合。
13.如权利要求8-12中任意一项所述的方法，其中水解所述被保护的β，γ-二环酮通过将所述被保护的β，γ-二环酮与脱保护酸接触完成，所述脱保护酸选自乙酸、草酸、甲酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、三氟乙酸及其组合。
14.如权利要求8-13中任意一项所述的方法，其中X是-N(R17)-，以及R17是酰基。
15.如权利要求8-14中任意一项所述的方法，其中所述α，β-二环酮化合物选自1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，7，8-六氢异喹啉-6-酮和1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5-六氢异喹啉-6-酮，以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物是1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-6-缩酮-1，3，4，5，7，8-六氢异喹啉。
16.如权利要求8-1 5中任意一项所述的方法，其中所述α，β-二环酮化合物通过将β，γ-二环酮与环化酸接触形成。
17.制备包括具有式10结构的去甲二氢蒂巴因酮或其类似物的去甲二氢蒂巴因酮产物的方法：
其中
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1、R2、R3、R4、R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；
R17选自氢、酰基、烯基、烷氧芳基、烷基、炔基、芳基、羧基烯基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羧基、羧酰胺、羧酸酯、羟基和羟烷基；以及
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基或者一起形成氧代；
所述方法包括：
在Grewe反应区中形成含有β，γ-二环酮化合物和环化酸的反应混合物，以生成含有去甲二氢蒂巴因酮产物和α，β-二环酮化合物副产物的Grewe产物混合物，所述β，γ-二环酮化合物具有式11结构：
其中
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上；
将在Grewe产物混合物中得到的α，β-二环酮化合物副产物与酮保护化合物在异构反应区反应，形成被保护的β，γ-二环酮化合物，所述α，β-二环酮化合物副产物具有式30或31结构以及所述被保护的β，γ-二环酮化合物具有式32结构：
其中
R63和R64独立地选自烷氧基和烷硫基或者和与它们相连的碳一起形成缩酮、二硫缩酮或单硫缩酮；以及
X、R1、R2、R3、R4、R17、R18和R19定义同上；以及
水解所述被保护的β，γ-二环酮化合物形成式11的β，γ-二环酮化合物。
18.如权利要求17所述的方法，还包括向Grewe反应区中引入由水解被保护的β，γ-二环酮化合物形成的β，γ-二环酮化合物。
19.如权利要求17或18所述的方法，其中所述酮保护化合物选自1，2-乙二醇、1，2-乙二硫醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二硫醇、1，3-丙二硫醇、2-巯基乙醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，2-戊二醇、2，4-戊二醇、2，4-二甲基-2，4-戊二醇、1，2-己二醇、2-乙基-1，3-己二醇、1，2-辛二醇、1，2-癸二醇、1，2-十二烷二醇、顺式-1，2-环戊二醇、反式-1，2-环戊二醇、顺式-1，2-环辛二醇、反式-1，2-环辛二醇、(+)-蒎烷二醇、(-)-蒎烷二醇、儿茶酚及其对映异构体和组合。
20.如权利要求17-19中任意一项所述的方法，其中由β，γ-二环酮化合物得到去甲二氢蒂巴因酮产物的环化反应在环化酸和酸酐的存在下进行。
21.如权利要求17-20中任意一项所述的方法，其中所述环化酸选自强酸、超酸及其组合，并且所述酸酐相应于用作环化酸的强酸或超酸。
22.如权利要求17-21中任意一项所述的方法，其中所述α，β-二环酮化合物选自1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，7，8-六氢异喹啉-6-酮和1-(2′-溴-4′-甲氧基-5′-羟基苄基)-2-甲酰基-1，3，4，5-六氢异喹啉-6-酮，以及所述去甲二氢蒂巴因酮产物包括1-溴-N-甲酰基去甲二氢蒂巴因酮或其类似物。
23.如权利要求17-22中任意一项所述的方法，还包括将式10的去甲二氢蒂巴因酮产物转化为具有下述结构的式1化合物：
其中
-A′-A-表示基团
-D-D′-表示基团
-A-D-表示基团-CH2CH2-或-CH＝CH-或＝CH-CH＝；
X选自氧、硫、-S(O)-、-S(O2)-、-C(R18R19)-、-N(R17)-和-N+(R17aR17b)-；
R1和R2独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基醚、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基；
R3选自烷氧基、羟基和乙酰氧基；
R6选自烷氧基、-羟基和乙酰氧基；
R14选自氢、羟基和乙酰氧基；
R17选自低级烷基、亚烷基环烷基、烯丙基烯基、酰基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺和苄基；
R17a和R17b独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和苄基；
R18和R19独立地选自氢、被取代或未被取代的酰基、烯基、烷氧基、烷氧芳基、烷基、烷氨基、芳硫基、烷硫基、炔基、氨基、芳基、芳基烷氧基、烷氧羰基、羧基烯基、羧基烷基、羧基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、杂芳基、杂环、羟烷基、羟基和硝基，或者R18和R19一起形成酮；以及
R61和R62独立地选自氢、烷基、烯基、炔基和芳基；
条件是：如果-A-D-是-CH＝CH-，则-A′-A-不是-C(R6)＝CH-以及-D-D′-不是
24.式32A的化合物
其中
R17选自低级烷基、亚烷基环烷基、烯丙基烯基、酰基、甲酰基、甲酰基酯、甲酰胺和苄基；
R33和R34独立地选自羟基和烷氧基；
R63和R64独立地选自烷氧基和烷硫基或者和与它们相连的碳一起形成缩酮、二硫缩酮或单硫缩酮；以及
Y是卤素。
25.如权利要求24所述的化合物，其中R34是羟基。
26.如权利要求24或25所述的化合物，其中R33是甲氧基。
27.如权利要求24-26中任意一项所述的化合物，其中Y是溴。
28.如权利要求24-27中任意一项所述的化合物，其中R17是氢。
29.如权利要求24-28中任意一项所述的化合物，其中R63和R64与和它们相连的碳一起形成缩酮。
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