CN101146519A - 瓦洛他滨（val-mcyd）的固体口服剂型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开药物组合物和用湿法制粒方法制备的颗粒。所述药物组合物和颗粒包含治疗用化合物，例如β－D－2’－C－甲基－呋喃核糖胞苷的3’－L－缬氨酸酯瓦洛他滨(val－mcyd)及其盐、酯、前药或衍生物。

Description

瓦洛他滨（VAL-MCYD）的固体口服剂型及其制备方法

技术领域

本发明涉及包含治疗用化合物的药物组合物。此外，本发明还涉及用于制备包含可以用于制备药物组合物的治疗用化合物的颗粒的湿法制粒法。

技术背景

黄病毒科(Flaviviridae)病毒在哺乳动物中引起许多疾病，例如人类中的登革热、黄热病和丙型肝炎；牛中的牛病毒性腹泻、羊中的边界病；和猪中的猪瘟。对于人类而言，特别值得关注的是由丙型肝炎病毒(“HCV”)引起的丙型肝炎，丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因。HCV引起发展缓慢的病毒性感染，并且是肝硬化和肝细胞癌的主要原因。据估计，在全世界范围内有1.7亿人被HCV感染。在美国每年由慢性丙型肝炎引起的肝硬化导致8000-12000例死亡，HCV感染是肝移植的主要适应症。

β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷的3’-L-缬氨酸酯(“val-mCyd”)是用于治疗黄病毒科病毒、特别是HCV感染的有效的治疗用化合物。化合物val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物在PCT专利申请WO2004/002422(2004年1月8日公开)中进行了描述，在此引入其全部内容作为参考。该专利申请公开文本描述了val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物作为抗黄病毒科病毒药物的性质和用途。

Val-mCyd的特别有价值的形式，例如包括它的盐，例如β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷-3’-O-L-缬氨酸酯·HCl和β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷二盐酸盐(“化合物I”)。Val-mCyd和化合物I的结构如下面显示：

化合物I

本发明的目的是提供新的包含val-mCyd和域其盐、酯、前药或衍生物的颗粒或药物组合物，例如固体口服制剂。本发明的另一目的是提供用于制备可以用于固体口服制剂的新颗粒的湿法制粒方法。

发明内容

本发明提供了包含例如val-mCyd或其盐、酯、前药或衍生物的治疗用化合物的新颗粒。还可以对这些颗粒进行进一步加工，将它们纳入固体口服制剂。制备颗粒的特别有价值的方法是湿法制粒。

在本发明的一示范性具体实施方案中，制备颗粒的湿法制粒方法包括以下步骤：

a)形成例如val-mCyd的治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物；

b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，形成湿块；

c)将湿块制粒，形成湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥。

在本发明的另一示范性具体实施方案中，将由示范性湿法制粒方法制备的颗粒进一步纳入固体口服制剂，例如片剂。该方法包括以下步骤：

a)形成例如val-mCyd的治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物；

b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，形成湿块；

c)将湿块制粒，形成湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥，以形成颗粒；

e)过筛颗粒；

f)将过筛的颗粒与药学上可接受的赋形剂混合形成混合物；

g)将混合物压片，形成片剂。

在本发明的另一示范性具体实施方案中，将由湿法制粒方法制备的颗粒纳入另一种类型的固体口服制剂，例如胶囊。这些颗粒也可以用作在其它固体口服制剂中使用的多颗粒(multiparticles)，该方法包括以下步骤：

a)形成例如val-mCyd的治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物；

b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，形成湿块；

c)将湿块制粒，形成湿颗粒；

d)将湿颗粒干燥，以制成颗粒；

e)将颗粒包入胶囊中。

或者，如果需要的话，可以将这些颗粒与其它药学上可接受的赋形剂混合并制成胶囊。

发明详述

本发明涉及用于制备(特别是通过湿法制粒)val-mCyd和至少一种药学上可接受的赋形剂的颗粒的新方法。本发明也涉及由上述颗粒制备的固体口服制剂。

如文中所用，术语“val-mCyd”指β-D-2’-C-甲基-呋喃核糖胞苷的3’-L-缬氨酸酯。

如文中所用，术语“盐”和“酯”指核苷化合物的任何药学上可接受的形式(例如酯、磷酸酯、酯的盐或相关类型的物质)，一经将上述形式的化合物对患者给药，所述化合物可以提供核苷化合物。

药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机或有机碱或酸衍生的盐。适当的盐包括由碱金属，例如钾和钠；碱土金属，例如，钙和镁；药学领域公知的多数的其它酸衍生的盐。盐的示例包括不限于盐酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、甘醇酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、磺酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、氢溴酸盐、氢溴化物、碳酸盐和磷酸盐。Val-mCyd的特别重要的盐包括val-mCyd的单盐酸盐和二盐酸盐。

药学上可接受的前药指可以在患者中代谢(如水解或氧化)生成核苷化合物的化合物。前药的示例包括在活性化合物的功能基团上具有生物条件下不稳定的保护基的化合物。前药包括可以被氧化、还原、胺化、脱氨基、羟基化、脱羟基、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化、脱磷酸化而产生活性化合物的药物。本发明的化合物具有抗黄病毒科病毒的抗病毒活性，或通过代谢产生具有上述活性的化合物。

如文中所用，术语“治疗用化合物”指val-mCyd和/或其盐、酯、前药或衍生物的全部，例如化合物I。

如文中所用，术语“药物组合物”指例如，包含在药学上可接受的载体中的治疗有效量的混合物或溶液，将该混合物或溶液给予例如人类的哺乳动物，以预防、治疗或控制黄病毒科病毒(包括HCV)感染和其它相关疾病，例如抗-HCV抗体阳性和HCV-阳性的疾病，以及丙型肝炎相关的癌症(例如肝细胞癌)和肝肿瘤。此外，这些药物组合物还可以用于预防性使用，以预防或延缓个体中的临床疾病的进展，所述个体包括抗-HCV(或更广泛地抗黄病毒科病毒)抗体或HCV-抗原或黄病毒科病毒-抗原阳性的个体或已接触HCV或另外的黄病毒科病毒的个体。

如文中所用，术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内的、适于与哺乳动物(特别是人类)组织接触的、没有过度的毒性、刺激、过敏反应和其它有问题的并发症、同时益处/风险比合理的化合物、材料、组合物和域制剂。

治疗用化合物以治疗有效量或浓度存在于本发明的药物组合物中。所述治疗有效量或浓度对本领域普通技术人员来说为公知的。例如，治疗用化合物的剂量范围为每天约1-50mg/kg体重，优选1-20mg/kg体重，更广泛地为每天0.1-约100mg/kg受试者体重。或者可以使用更低的剂量，例如每天0.5-100mg/kg、0.5-50mg/kg、0.5-10mg/kg或0.5-5mg/kg体重。此外，甚至可以使用更低的剂量，所述更低剂量范围包括每天0.1-0.5mg/kg体重。药学上可接受的盐和前药的有效剂量范围可以根据给药的母体核苷的重量进行计算。如果盐或前药本身具有活性，那么有效剂量可以根据上面所述用盐或前药的重量进行估算，或根据本领域技术人员公知的其它方法进行估算。

可以方便地将化合物以单位任何适当的制剂给药，所述单位制剂包括但不限于每单位制剂含有7-3000mg，优选70-1400mg治疗用化合物的制剂。50-1000mg的口服剂量通常为适当的，在一个或多个制剂中包含50、100、200、250、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的治疗用化合物。或者，可以以更低的剂量给药，例如10-100mg或1-50mg。还包括0.1-50mg、0.1-20mg或0.1-10mg的剂量。

可以将治疗用化合物给药，以使治疗用化合物的血浆峰浓度达到约0.2-70μM，例如约0.1-10.0μM。

治疗用化合物在药物组合物中的浓度将依赖于药物的吸收、失活和***速度以及本领域普通技术人员公知的其它因素。此外，应当指出，剂量值还根据被减轻的疾病的严重性变化。此外应当理解，对于任何特殊的受试者，特定的剂量方案应当根据个体需要和个人给药的专业判断或药物组合物的给药指导，随时间变化进行调整。治疗用化合物可以一次给药，或可以分为许多较小剂量以各种时间间隔给药。

如文中所述，术语“赋形剂”指通常在制备颗粒和/或固体口服制剂的药学技术中使用的药学上可接受的成分。赋形剂种类的示例包括但不限于，粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。本领域普通技术人员可以通过常规实验方法无任何过度困难地，根据具体需要的颗粒和/或固体口服制剂的性质，选择一种或多种上面提到的赋形剂。所用的每种赋形剂的量可以在本领域的常规范围内变化。下面的参考文献的全部内容在此引入作为参考，这些参考文献中描述了用于制备口服制剂的技术和赋形剂。参见，药物赋形剂手册(TheHandbook ofPharmaceutical Excipients)第四版，Rowe等人，Eds.，AmericanPharmaceuticals Association(2003)；和Remington：the Science andPracticeofPharmacy，第二十版，Gennaro，Ed.，Lippincott Williams&Wilkins(2000)。

如文中所用，术语“立即释放”指大部分治疗用化合物(例如超过约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约90％)在口服摄入后的相对较短时间内(例如1小时、40分钟、30分钟或20分钟内)快速释放。对于立即释放的特别有价值的情况为在口服摄入后30分钟内释放至少或等于约80％的治疗用化合物。特定的治疗用化合物的具体的立即释放情况是本领域普通技术人员所公认或公知的。

如文中所用，术语“湿法制粒”指在制粒过程中使用制粒液体，接着形成颗粒的通用方法，如Remington：The Science andPractice ofPharmacy，第二十版(2000)，Chapter45中所述，将该文献在此引入作为参考。

在本发明的示范性具体实施方案中，湿法制粒包括下面的步骤：混合；润湿并捏合，例如使成湿块；制粒；干燥；和过筛。在下面对这些步骤进行了更加详细的描述。

湿法制粒法由形成治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的粉末混合物开始，该混合物是通过用例如药物制粒装置在适当的容器中将前面提到的成分混合(例如使这些成分紧密接触)而形成的。药物制粒装置的示例包括但不限于剪切制粒机(例如Hobart，Collette，Beken)与振荡制粒机组合；高速混合机/制粒机(例如Diosna，Fielder，Collette-Gral)；流化床制粒机(例如Aeromatic，Glatt)与后续的筛分装置。可用于与治疗用化合物初始混合的赋形剂包括，例如粘合剂、填充剂、崩解剂、稀释剂和上述赋形剂的任意组合。

药学上可接受的崩解剂示例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮或交联聚维酮，例如来自InternationalSpecialty Products(Wayne，NJ)的POLYPLASDONE XL；交联羧甲基纤维素钠，例如来自FMC的AC-DI-SOL；交联羧甲基纤维素钙；大豆多糖；和瓜耳胶。崩解剂，例如按组合物重量计算，它的量可以约为1％-20％，优选约为5％-10％，更优选约为5％。

药学上可接受的粘合剂的示例包括但不限于淀粉；纤维素和其衍生物，例如微晶纤维素，例如来自FMC(Philadelphia，PA)的AVICEL PH；来自DowChemical Corp.(Midland，MI)的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素METHOCEL；蔗糖；葡萄糖；谷类糖浆；多糖；和明胶。粘合剂，例如按组合物重量计算，它的量可以约为1％-50％，优选2％-20％。

药学上可接受的填充剂和药学上可接受的稀释剂的示例包括但不限于糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露糖、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨糖醇、蔗糖和滑石粉。例如按组合物重量计算，填充剂和/或稀释剂的量可以为约0％-40％，优选20％-25％。

药学上可接受的润滑剂和药学上可接受的助流剂的示例包括但不限于胶态硅胶、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、磷酸三钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉末纤维素、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯和硬脂酰反丁烯二酸钠。润滑剂，例如按组合物重量计算，其量约为0.1％-5％；而助流剂，例如按重量计算，其量约为0.1％-10％。

下一步骤为使粉末混合物润湿并成块，这是通过加入制粒液体，同时搅拌或捏合粉末混合物直到粉末混合物被制粒液体润湿并形成湿块来实现的。例如，将10-30％(w/w)制粒液体加入到粉末混合物中。或者，可以将10-25％(w/w)，优选20-25％的制粒液体加入到粉末混合物中。制粒液体例如是药学上可接受的和挥发性的。适当的制粒液体的示例包括但不限于水、有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮)单独或它们的组合。组合的制粒液体的示例包括水、乙醇与异丙醇一同形成的液体。

或者，湿法制粒法可以由粉末状的治疗用化合物自身开始。在润湿成块期间，向粉末中加入的制粒液体为包含溶有例如粘合剂的赋形剂的溶剂。不管润湿成块是如何进行的，在润湿成块后，将包含治疗用化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用制粒液体弄湿。在一示范性具体实施方案中，用水作为制粒液体。

将湿块任选过筛，以形成湿的(moist)或微湿(damp)的颗粒。例如，可以将湿块筛过筛孔(例如5mm滤网)。本领域普通技术人员可以选择适当尺寸的滤网，以形成最佳大小的颗粒。

在另一可选的具体实施方案中，可以用粉碎碾磨机代替滤网或筛子。粉碎碾磨机的示例包括但不限于Stokes振荡器、Colton旋转制粒机、Fitzpatric***碎碾磨机、Stokes旋风碾磨机。

在另一可选的具体实施方案中，可以用装有例如斩刀叶片(chopper blade)的高速混合机代替滤网或粉碎碾磨机。这例如，可使润湿成块和制粒合并在一个步骤中。

将湿颗粒，例如接着进行干燥。例如，可以将湿颗粒收集在托盘中，然后转移到烘箱中。或者，可以将湿颗粒放入有循环气流和恒温加热控制的干燥橱中。还有另一选项为，将湿颗粒在流化床干燥机中进行干燥。在此示例性具体实施方案中，使湿颗粒在暖气流中悬浮并搅动，从而使湿颗粒保特运动。例如温度范围可以为室温至约90℃，例如70℃。将潮湿颗粒干燥至，按组合物重量计算干燥失重(“LOD”)值小于或等于约2％，例如小于1％，例如0.5-1％。干燥可以在药学制粒装置之内或之外进行。

干燥后，可以将颗粒单独或与至少一种赋形剂一起进行进一步过筛，例如干法过筛。这通常致使颗粒大小更加均匀，制备用以进一步加工为固体口服制剂的颗粒。

可以将颗粒与赋形剂制成口服制剂，例如固体口服制剂，例如片剂、丸剂、锭剂、薄膜衣片、胶囊或袋装剂。例如，为了制备片剂，将颗粒与至少一种赋形剂(例如润滑剂)混合或掺合，以形成混合物。混合可以用任何常规药学装置(例如V形混合器)完成。

此外，可以将所用的任何其他赋形剂如前面干法过筛步骤中所述的方法，与颗粒分别过筛或与颗粒一同过筛。本领域普通技术人员可容易地决定具体的用于制成制剂的药物组合物所必需的每种成分的必需的颗粒大小。例如，适当的颗粒大小，包括小于或等于1000μm、750μm、500μm或250μm的颗粒大小。

随后，可以将经混合的混合物，例如压为片剂(例如用压片机)或装入胶囊中。此外，可以将固体口服制剂进一步进行本领域普通技术人员公知的常规加工，例如印迹、浮雕或包衣。

本发明提供了根据本发明的包含治疗用化合物的药物的组合物在制备用于治疗和/或预防与黄病毒科病毒感染相关的疾病的药物中的用途。

用下面的实施例对本发明进行举例说明，但不是用来限制文中所述的本发明的范围。实施例只是用以建议实施本发明的方法。

每个实施例中所用成分的量用药物组合物的重量百分数表示，并列在各自的描述后的各自的表格中。

实施例1

用湿法制粒制备的含有化合物I的片剂

化合物I，即val-mCyd的二盐酸盐有高密度和致密的颗粒形状，使治疗用化合物不那么适于干法制粒加工。此外，在示例的片剂中的高药物装载量也致使治疗用化合物不那么适于干法制粒加工。可选地，用湿法制粒作为化合物I的加工方法。

将颗粒大小分布d50为约14-71微米的化合物I与两种类型的纤维素混合：微晶纤维素，得自FMC Corp.(Philadelphia，PA)的AVICEL PH101，和羟丙甲纤维素，得自Shin Etsu(New York，NY)的CELLULOSE HP-M603。将上述成分在Collette Gral制粒机中混合。例如叶轮速度定在设置1处(例如约203rpm)和切碎机定在设置1处(约1500rpm)，混合上述成分。

一经混合，加入制粒液体(去离子水)用以润湿捏合。将叶轮和切碎机速度增加至设置2处(例如对于叶轮和切碎机分别为306rpm和500rpm)。捏合在室温下进行。

在制粒后，将湿颗粒在气流入口温度约70℃的温度下，在流化床干燥机中进行干燥，以制得颗粒。将湿颗粒干燥至LOD值低于1.0％。接着用网孔大小为1.25mm或0.8mm的滤网过筛。

在另外的容器中，将另外的赋形剂：纤维素、来自Rettenmaier & Shne GmbH(Weissenborn，德国)的商业上可获得的称为CELLULOSE MK-GR的粗质量纤维素、来自ISP公司(Wayne，NJ)的商业上可获得的称为PLASDONE的交联聚乙烯吡咯烷酮、来自Degussa(Parsippany，NJ)称为AEROSIL200的二氧化硅和硬脂酸镁进行混合并用筛孔为1.0mm的滤网过筛。将另外的赋形剂与颗粒混合。然后将混合物压制成单独的片剂，所得片剂片重为700mg、剂量规格为400mg化合物I。

表1显示了实施例1的配方

成分	每片的量(mg)	每片的百分含量(w/w％)
			化合物I微晶纤维素羟丙甲纤维素微晶纤维素，颗粒状交联聚维酮/二氧化硅硬旨酸镁总计(芯)薄膜包衣(例如浅黄褐色)	482.0114.214.042.935.03.58.4700.0721.0	68.916.32.06.15.00.51.2100.0

如上所述，化合物I为可能在水存在时对水解敏感的酯的盐。但是，令人吃惊地是，在湿法制粒直至干燥颗粒的LOD值小于或等于约1％后，加入为去离子水的制粒液体并没有导致例如由水解引起的降解增加。

尽管结合详细说明对本发明进行了描述，但是，应当理解，上述说明的目的是举例说明，而不是限制本发明的范围，本发明的范围由下面的权利要求书进行限定。当然，其它方面、优点和改进也在权利要求的范围内。

Claims (20)

1.制备药物组合物的方法，该方法包括下面的步骤：

(a)将val-mCyd或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物与至少一种药学上可接受的赋形剂形成粉末混合物；

(b)用制粒液体将粉末混合物润湿成块并捏合，以形成湿颗粒；并

(c)干燥湿颗粒制成颗粒。

2.权利要求1的方法，该方法还包括将颗粒加工成固体口服制剂。

3.权利要求1的方法，其中val-mCyd为其二盐酸盐。

4.权利要求1的方法，其中制粒液体包括水。

5.权利要求4的方法，其中按粉末混合物重量计算，制粒液体以约为10％-30％浓度存在。

6.权利要求1的方法，该方法还包括过筛颗粒的步骤。

7.权利要求1的方法，其中将湿颗粒干燥至，按湿颗粒重量计算干燥后的干燥失重值(“LOD”)小于或等于约2％。

8.权利要求7的方法，其中按湿颗粒重量计算干燥后的干燥值小于或等于约1％。

9.权利要求1的方法，其中干燥在室温至90℃下进行。

10.制备药物组合物的方法，该方法包括下面的步骤：

(a)将val-mCyd或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物与至少一种药学上可接受的赋形剂形成粉末混合物；

(b)在搅动下向粉末混合物中加入制粒液体，以形成湿块；

(c)将湿块制粒，形成湿颗粒；并

(d)干燥湿颗粒，制成颗粒。

11.权利要求10的方法，该方法还包括将颗粒加工成固体口服制剂。

12.权利要求10的方法，其中val-mCyd为其二盐酸盐。

13.权利要求10的方法，其中制粒液体包括水。

14.权利要求13的方法，其中按粉末混合物重量计算，制粒液体以约10％-30％的浓度存在。

15.权利要求10的方法，该方法还包括过筛颗粒的步骤。

16.权利要求10的方法，其中将湿颗粒干燥至，按湿颗粒重量计算LOD值小于或等于约2％。

17.权利要求16的方法，其中按湿颗粒重量计算干燥后的干燥值小于或等于约1％。

18.权利要求10的方法，其中干燥在室温至90℃下进行。

19.根据权利要求1的方法制备的产品。

20.药物组合物，该药物组合物包含val-mCyd或其药学上可接受的盐、酯、前药或衍生物，及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述的药物组合物为固体口服制剂。