CN101141951B - 舌下包衣片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种舌下包衣片及其制备方法。所述片剂包含药芯和包衣，所述药芯不含药用活性物质，所述包衣包含至少一种活性物质。优选的活性物质是阿片样物质镇痛剂。

Description

舌下包衣片
技术领域
本发明的主题涉及一种舌下包衣片，所述包衣片由压缩药芯和包衣组成，所述药芯不含药用活性物质并含有一种或多种稀释剂，所述包衣含有活性物质，本发明还涉及用于制备这种包衣片的方法。
本发明还涉及使用本发明的舌下包衣片的治疗方法。
背景技术
舌下给药对于活性物质具有优势，就是当口服给药时，活性物质经过肝脏时易受首次通过的重大影响，导致快速代谢以及与肝脏酶活性有关的治疗活性的损失，所述酶将分子转变成失活的代谢物，或分子活性因这种生物转化而降低。
就舌下给药来说，由于口腔黏膜的相当大的渗透性和血管分布，全身通过是非常快速的。这使得得到的效果比由口服得到的效果更快速。事实上，就口服来说，片剂被吞服，全身通过仅发生在胃肠黏膜水平，即稍晚。
例如，就抗心绞痛剂如三***来说，舌下给药使得可以迅速减轻患者遭受心绞痛的急性发作。
此外，舌下给药还可以允许这样给药活性物质：在口服之后，活性物质通常不在胃黏膜或消化道黏膜中被吸收，或者在片剂摄入之后，活性物质在酸性介质中部分或完全降解。
芬太尼是这些物质中的一种。目前可用的用于透黏膜给药的柠檬酸芬太尼是手柄上的糖(棒棒糖)形式，其以商品名Actiq
Figure 2006800084725_0
销售。与该特定形式相关的问题是，患者必须将棒棒糖在口中保留至少15分钟，以得到所需量的芬太尼。此外，所吸收的芬太尼的量由吞咽唾液的频率决定，因此非常依赖于患者。因此，难以精确检验芬太尼的吸收量。
区别于现有技术的舌下片通常由直接压片粉末混合物制备，所述粉末混合物包括活性物质和压片赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂和辅料。
在一种可选的制备方法中，活性物质和压片赋形剂可以预先干法或湿法制粒。
在这种情况下，活性物质在整个片剂的各部分均有分布。
WO 00/16750描述了一种舌下用片剂，其迅速崩解并含有有序的混合物，其中活性物质是微粒形式，其粘附在可溶于水的颗粒表面，后者的粒径基本上较大，构成了活性微粒的载体，该组合物还包括黏膜粘附剂。
WO 00/57858描述了一种舌下用片剂，其含有与泡腾***结合的活性物质以及pH调节剂，所述泡腾***用于促进吸收。
由于放置片剂的舌下腔的尺寸，舌下给药是一种具有某些限制的给药途径，限于用于溶解活性物质的有限的唾液体积，或限于可以透过口腔黏膜的有限量的活性物质。
由于这些限制，活性物质均匀分布在片剂的各部分内的片剂具有某些缺点，这些缺点是本发明致力解决的。
这些片剂的第一个缺点是，活性物质分散在各部分内是依赖于片剂的尺寸和活性物质的剂量的。因此，如果要提供不同剂量的片剂，必须具有不同尺寸的片剂。
因此，可能的情况是，包含最高剂量的片剂的尺寸，特别是它的直径，不再适于舌下给药。
这可以促使本领域的技术人员改变包含最高剂量的片剂的配方，特别是使得其尺寸适于舌下使用，最后，对于一种活性物质和相同活性物质具有不同的定性和/或定量的配方的片剂既不合乎经济的需要，也不合乎安全的需要。
此外，舌下给药需要使用具体粒径的活性物质，通常由直径小于10μm，优选小于5μm的群体组成，所述直径由常规技术例如由激光衍射测定。
这种选择的目的在于保证所述活性物质在唾液中快速和完全的溶解，并允许立即和充分的全身通过以便得到瞬时效应。
现在，这种粒径的颗粒在片剂中的使用意味着，还必须适合构成片剂的大部分的赋形剂的粒径，且必须非常精确地定义粉状部分的混合参数，以得到活性物质均匀分布的有序的混合物，而不会在压片机的进料斗中看到偏析现象的出现，这将易于折衷压片过程中片剂含有物的均匀性。
当活性物质的单位剂量在每片片剂中较低时，偏析现象出现的风险进一步增加。例如，就芬太尼来说，其单位剂量小于1毫克到几毫克。
因而，在整个压片步骤中，对于相同的批次难以得到含有物的可接受的均匀性，于是活性物质在赋形剂的粉状混合物中被高度稀释。
对于活性物质总体上均匀分布的舌下给药片剂，活性物质的释放还取决于片剂的崩解速度。
现有技术描述了迅速崩解、适于舌下给药的片剂，其中活性物质分布在片剂的各部分内。
众所周知，这些片剂通常具有低的硬度，通常低于40N，并显示出太大的易碎性，以至于它们必须小心轻放。
就具有较大硬度的片剂来说，崩解比较慢，以至于从片剂的表面到其中心释放活性物质时，片剂逐渐消蚀掉。
因此，具有如下的舌下给药制剂是特别有利的：其可以迅速释放活性物质并允许其立即吸收，这种释放不取决于片剂的崩解速度或硬度。
当片剂用于不经嚼碎迅速地崩解时，该崩解导致可被无意地吞服的浆状物或悬浮液的形成。
与使用崩解剂或溶胀剂有关的浆状物或悬浮液的粘度可以引起吞咽反射，所述崩解剂或溶胀剂用于加速崩解。
因此，部分活性物质在被口腔黏膜吸收以前就被吞咽了。
因此，口腔黏膜水平的吸收取决于用于这类快速崩解制剂中的赋形剂的性质，活性物质的生物利用度直接取决于该吸收。
申请人已经证实，可以通过一种固体单位剂型，特别是包衣的舌下片来弥补所有这些缺点。
发明内容
本发明的舌下包衣片由压缩药芯和包衣组成，所述药芯不含药用活性物质并含有一种或多种稀释剂，所述包衣含有活性物质。
该剂型特别适于舌下给药，因为它含有的活性物质不在如现有技术中的片剂的各部分中，而在压缩药芯的表面上。因此，如果该压缩药芯配制成它仅在药用活性物质完全释放之后崩解，可以使得药用活性物质的释放完全与片剂的崩解速度或硬度无关。
一旦形成包衣并包含药用活性物质的层完全溶解在口腔液体特别是唾液中，该压缩药芯可以吞服或可以保留在舌头下，直到其完全崩解，所得的悬浮液仅在活性物质吸收以后才形成和被吞服。
此外，本发明组合物极佳地适于制备低剂量片剂，因为应用由喷雾形成的包衣具有围绕压缩药芯均匀分布的优势，且因此限制了同一批次片剂中含有物不均匀的任何风险，避免了与其中稀释有药用活性物质的粉末混合物制备有关的任何可能的分层。
本发明还解决了当剂量范围由最低单位剂量和最高单位剂量之间以的一个相当大的因子展开时片剂的尺寸问题。
事实上，片剂的尺寸不再取决于片剂中药用活性物质的剂量，但是可以通过选择压缩药芯的尺寸来独立地选择，形成包衣的层喷雾在该药芯上，所述包衣含有药用活性物质。
通过本发明，对于相同的药用活性物质的整个剂量范围可以制备单一尺寸的压缩药芯。
然后，调节片剂的最终剂量的是含有活性物质的包衣厚度。
该特征就颊内或舌下给药来说是特别有利的，因为不管其药用活性物质的剂量是多少，调整片剂的尺寸使其很容易放入口腔中。
该剂型还可以具有根据片剂的最终剂量通过将不同的染料特别引入含有药用活性物质的包衣中区别剂量的简单方法。例如当包衣是透明的时，还可以设想使压缩药芯着色。
不含药用活性物质的压缩药芯含有至少一种稀释剂。
除了一种或多种稀释剂，压缩药芯尤其可以包含一种或多种选自粘合剂、溶胀剂、崩解剂、滑润剂、抗静电剂和辅料，或其混合物的赋形剂。
所述稀释剂特别选自纤维素衍生物，优选微晶纤维素、多羟基化合物、单独的淀粉、和糖衍生物。
有利地，所述稀释剂可以选自蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、磷酸二钙、磷酸三钙或微晶纤维素，单独或以混合物使用。
优选使用的稀释剂是存在于可直接压缩剂型中的那些，其粒径大于100μm。
在第一个实施方式中，该压缩药芯包括稀释剂混合物，所述稀释剂由甘露醇和微晶纤维素形成。
在本发明的一个具体的实施方式中，所述稀释剂可以由惰性载体组成，也称为“中性微粒”、“中性物质”或“糖球”，其形状基本上是球形的，且其由已知方法如激光衍射测定的粒度分布显示单峰曲线，以至于相对于药典例如美国药典(USP XVII，1990)中指明的范围变化是低的，以至于中性微粒的直径基本上是均匀的。
这些形态和粒度特性赋予中性微粒在压片机进料斗中优异的流动特性和良好的可压缩性，这使得可以以飞快的速度通过直接将这些中性微粒压片来制备压缩药芯，而不必添加除滑润剂之外的其他赋形剂。
因此，这些特性使得可以在较少的时间内大量生产，且使得制备这些压缩药芯的方法特别简单和经济。
所述惰性载体通常由用淀粉的糖浆悬浮液涂覆结晶蔗糖制备，例如由NP Pharm公司经销的商标为Suglets
Figure 2006800084725_1
或NPTAB
Figure 2006800084725_2
的那些。
这些市场上可买到的惰性载体的直径通常为180到1400μm，而且具有以选择尺寸的形式出售的优势。
根据本发明上下文优选的惰性载体的直径为180μm到500μm，更优选为180到250μm。
所述稀释剂存在的比例可以是相对于压缩药芯质量为100质量％以下，优选相对于赋形剂药芯质量为50质量％到95质量％。
所述粘合剂以干燥形式使用，且可以是淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素，单独或以混合物使用。
以相对于压缩药芯的质量计算，所述粘合剂使用的比例，可以在15质量％以下，优选小于10％质量。
所述溶胀剂选自微晶纤维素、淀粉、改性淀粉如羧甲基淀粉或淀粉羟基乙酸钠、藻酸或海藻酸钠，及其混合物。
以相对于压缩药芯的质量计算，所述溶胀剂使用的比例可以在20质量％以下，优选为1到15质量％。
所述崩解剂可以特别选自交联羧甲基纤维素钠(相当于术语交羧甲纤维)、交联聚乙烯吡咯烷酮(相当于术语交联聚维酮)，及其混合物。
以相对于压缩药芯的质量计算，所述崩解剂使用的比例可以在20质量％以下，优选为1到20质量％，更优选为5到15质量％。
所述滑润剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、延胡索酸硬脂醇酯钠、聚乙二醇、苯甲酸钠、药学可接受的油，优选二甲基硅油或液体石蜡，或其混合物。
以相对于压缩药芯的质量计算，所述滑润剂使用的比例可以在2质量％以下，优选为0.02到2％质量，更优选为0.5到1％质量。
所述抗静电剂可选自微粉化的或非微粉化的滑石、胶态二氧化硅(Aerosil200)、经处理的二氧化硅(Aerosil
Figure 2006800084725_4
R972)或沉淀硅(Syloid
Figure 2006800084725_5
FP244)，及其混合物。
相对于压缩药芯的质量计算，所述抗静电剂使用的比例可以在5质量％以下。
辅料，例如着色剂、甜味剂和/或调味剂，也可以加入到要压片的混合物中。
这些辅料与如下所述的本发明片剂的包衣中的那些辅料相同。
所述包衣包括至少一种活性物质和任选地包括一种或多种赋形剂。
所述活性物质可选自任何种类的化合物，例如胃肠道止痛剂、抗酸药、阿片样物质或非阿片样物质镇痛剂、抗炎剂、冠状血管扩张剂、外周和脑血管扩张剂、抗传染剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗癌剂、抗焦虑药、安定药、中枢神经***刺激剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗腹泻剂、放松剂、营养补充剂、免疫抑制剂、血胆固醇降低剂、激素、酶、抗痉挛药、抗绞痛剂、影响心率的医疗产品、治疗动脉高血压的医疗产品、抗偏头痛剂、止吐剂、影响凝血性能的医疗产品、抗癫痫药、肌肉松弛药、用于治疗糖尿病的医疗产品、用于治疗甲状腺功能紊乱的医疗产品、利尿剂、减退食欲药、抗哮喘剂、祛痰药、止咳药、粘液调节剂、减充血剂、***、止恶心药、造血剂、促尿酸尿药、植物提取物、造影剂或任何其他种类化合物，结合到片剂中的活性物质可以选自相同种类或不同种类。
它们可以是其药学可接受的盐形式、任何多形态形式、外消旋或对映体形式。
术语“药学可接受的盐”是指所述化合物的衍生物，其中药学活性的碱化合物用一种碱或酸转变为其盐，药学活性的盐的实例特别包括碱残基例如胺的有机和无机酸盐，酸残基例如羧酸，的碱金属衍生物或有机盐，等等。
本申请中特别优选的活性物质是根据其药代动力学特性适于口腔或舌下给药的活性物质，特别是当该活性物质在口腔中具有吸收期限，或首次通过肝脏时的值得考虑的影响而需要常规口服以外的给药途径时，或者当寻求得到非常快速的全身效应以克服疾病发作的影响时，所述发作例如心绞痛发作、焦虑发作、剧痛发作、过敏发作、哮喘发作、或例如由戒阿片样物质制剂或酒精所引起的戒瘾发作。
这种物质的实例提供于出版物“Oral Mucosal Drug Delivery”，HaoZhang et al.，Clin.Pharmacokinet.2002，41，(9)661-680。
适于舌下给药的活性物质的实例包括阿片样物质镇痛剂例如丁丙诺啡、去丁丙诺啡、芬太尼、***、利富吩、***、氢化***酮、羟***酮可待因、氧可酮、氢可酮和其药学可接受的盐。在本发明中，“芬太尼”作为活性物质，是指芬太尼及其衍生物，可以是其药学可接受的盐形式、任何多形态形式、以外消旋或对映体形式。
芬太尼的衍生物包括阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
适于舌下给药的活性物质的其他实例包括氟哌啶、阿朴***、舒马曲坦、***、去甲羟安定、氯羟去甲安定、硝基安定、三***及其他含氮衍生物、***油、烟碱、二氢麦角毒碱(甲磺酸双氢麦角毒碱)(dihydroergotoxin)、塞庚啶、迷索前列醇、噻吗洛尔、西地那非、米非司酮、卡托普利、丙胺苯丙酮、乙酰唑胺、司来吉兰、肾上腺素、阿普***、咪达***、***苯二氮(***仑)、亮丙瑞林、麦角胺、莨菪碱、***、甲基***、***、17-β-***、乙炔***、***、***、氢化麦角胺、甲苄咪唑、吡罗昔康、东茛菪碱、丙氯拉嗪、苯佐卡因、去氨加压素、免疫疗法用于过敏性鼻炎，氯丙咪嗪、伊布利特、哌唑嗪及其药学可接受的盐。
优选的活性物质是芬太尼碱、柠檬酸芬太尼、阿芬太尼、盐酸阿芬太尼、舒芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、瑞芬太尼、盐酸瑞芬太尼。
活性物质可以任何多形态形式、外消旋或对映体形式使用。
所述活性物质可以是粉末或微晶形式。
包含阿片样物质镇痛剂作为活性物质的本发明的舌下包衣片用于通过舌下给药于耐阿片样物质治疗的患者控制爆发性疼痛，特别是爆发性癌痛。爆发性疼痛是指中等到强烈的疼痛的短暂扩张，其发生在其他得到控制的疼痛背景上。认为耐阿片样物质的患者是那些一周或更长时间内，摄入至少60mg***/天、至少25μg经皮芬太尼/小时、至少30mg氧可酮/天、至少8mg口服氢化***酮/天或同等止痛剂量的其他阿片样物质的患者。
如果所述活性物质完全或部分悬浮在喷雾溶液中，粉末或微晶的粒径为0.5μm到10μm，优选4μm到6μm。
当所述活性物质易于滥用时，压缩药芯可以任选地包含用于限制或预防这种滥用的手段。
这种活性物质的实例是阿片样物质，例如***及其衍生物，或者部分阿片样物质激动剂，例如在阿片样物质依赖性的研究中指明的丁丙诺啡，其片剂可以不适当地被药瘾者用于静脉或经鼻给药。
在这个具体的实例中，所述压缩药芯可包含***受体拮抗剂，该拮抗剂不被舌下吸收，且在口服之后迅速失活，例如以其盐酸盐形式的钠洛酮，或该拮抗剂由制备方法制成口服不能吸收。
以这样的方式，当本发明的包衣片直接舌下给药时，只有所述活性物质进入体循环并发挥其作用，所述拮抗剂不被吸收。
另一方面，如果该片剂为了静脉内或经鼻给药目的而溶解或磨碎了，所述拮抗剂结合到***受体上且因此阻止活性物质起作用。
基于本发明的目的，这样一种拮抗剂不被看作是一种药学活性物质，只有当本发明包衣片不是直接舌下给药或口服给药时，它才发挥其作用。
任选存在的药学可接受的赋形剂选自粘合剂、可溶性试剂、表面活性剂、助吸收剂、生物粘合剂、抗静电剂、pH调节剂、生成泡腾的酸/碱对、甜味剂、调味剂、着色剂，及其混合物。
任选存在于包衣的粘合剂的使用比例可以在相对于包衣的干质量的95质量％以内，优选等于相对于活性层的干质量的30质量％。粘合剂的作用是在不损失原料的情况下将所述活性物质粘合到压缩药芯上，或将活性物质的粉末或微晶和其他赋形剂“粘合”起来，以得到围绕所述压缩药芯均匀分布的活性物质的均匀层。
所述粘合剂可以选自纤维素基聚合物、丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮例如聚烯吡酮和共聚维酮、聚乙烯醇、藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔胶和聚乙二醇，及其混合物。
所述粘合剂优选选自亲水的和/或在唾液pH下可溶的聚合物，以允许活性物质更快速地释放，例如聚乙烯吡咯烷酮和纤维素基聚合物、丙烯酸聚合物和聚乙二醇。
所述聚乙烯吡咯烷酮可以选自分子量为10000到50000的聚合物。
所述纤维素基聚合物选自羟基化衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酰琥珀酸酯。
优选的羟丙基甲基纤维素选自那些表观粘度(2％m/m，20℃下的水溶液，USP方法)为2.4到18cP，更优选为2.4到5cP的。
优选的聚乙二醇选自那些标明分子量为4000或6000g/mol的。
可任选地存在于包衣中的可溶性试剂的使用比例，相对于用于围绕所述压缩药芯的包衣的干质量计算，可以在90质量％以内，优选为1％到60质量％，更优选为30到60质量％。
该可溶性试剂特别用于通过加速含有活性物质的包衣的溶解而改善活性物质的溶解。该可溶性试剂可以选自糖，例如蔗糖、乳糖或葡萄糖；多羟基化合物，例如甘露醇、山梨醇或乳糖醇；或其他无机盐，例如氯化钠。
任选地存在于包衣中的表面活性剂可以选自阳离子、阴离子、非离子或两性试剂，单独或以混合物使用。
例如，所述表面活性剂可以选自化合物，如十二烷硫酸钠、聚氧乙烯脱水山梨糖醇的单油酸酯、单月桂酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯、三油酸酯、三硬脂酸酯或任何其他酯，优选Tween
Figure 2006800084725_6
20、40、60或80，聚氧乙烯脂肪酸的甘油酯，这些脂肪酸是饱和或不饱和的且由至少8个碳原子构成，泊洛沙姆如泊洛沙姆188、环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，例如Pluronic
Figure 2006800084725_7
F68或F87，卵磷脂、十八醇、鲸腊醇、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、脂肪醇聚氧乙烯醚，例如Brij
Figure 2006800084725_8
产品，以及聚氧乙烯硬脂酸酯。
有利地，相对于包衣的总干质量计算，所述表面活性剂存在比例可以在20质量％以内，优选为0.1到20％质量。
任选地存在于包衣中的助吸收剂是可以改善活性物质通过口腔壁到血流的吸收的化合物。
例如，这些化合物可以选自十二烷基硫酸钠、癸酸钠或壳聚糖，以及P-醣蛋白(P-gp)抑制剂，例如聚山梨醇酯80、Cremophor
Figure 2006800084725_9
EL(氢化蓖麻油)或Solutol
Figure 2006800084725_10
HS-15(PEG-HS或聚乙二醇-660 12-羟基硬脂酸酯)。
例如，所述生物粘合剂可以选自卡波姆、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、聚环氧乙烷(商品名Polyox
Figure 2006800084725_11
)和右旋糖苷。
任选地存在于包衣中的抗静电剂可以选自作为压缩药芯的抗静电剂的同组化合物。它可以与后者相同或不同。
相对于围绕压缩药芯应用的包衣的干质量计算，所述抗静电剂使用的比例可以在60质量％以内。
所述pH调节剂选自柠檬酸和柠檬酸钠或柠檬酸钾、氢氧化钠、单乙醇胺、二乙醇胺、碳酸氢钠或碳酸氢钾、磷酸钠、酒石酸、丙酸、乳酸、苹果酸和谷氨酸单钠。
产生泡腾的酸/碱对由碱性剂和酸性剂形成，所述碱性剂和酸性剂选自那些药学可接受的，这样，在水存在下，它们允许气体释放。
在围绕压缩药芯形成的活性层中使用泡腾混合物的优势是，促使围绕压缩药芯形成的活性层一经接触唾液就快速溶解，因此，通过药学可接受的气体的释放和口腔微pH的诱导，得到活性物质在口腔或舌粘膜下快速溶解以及改良的全身通过，同时改善感官特性以降低活性物质在口腔中的感觉，或产生一种令人愉快的微酸味。
酸性剂是一种质子供体化合物，其可以与碱性剂反应以形成气体，气体释放在液体中，引起液体泡腾。
所述酸性剂可以由任何无机或有机酸组成，所述酸为游离酸、酸酐或酸盐的形式。
所述酸特别选自酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、羟基乙酸、α-羟酸、抗坏血酸和氨基酸，以及这些酸的盐和衍生物。所述碱性剂由一种能够与给质子化合物反应生成气体的化合物组成。所生成的气体是二氧化碳、氧或任何其他种类的生物相容的气体。
所述碱性剂选自碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铵、L-赖胺酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、甘氨酸钠碳酸盐、氨基酸的碳酸钠、无水过硼酸钠、泡腾过硼酸盐、过硼酸钠一水合物、过碳酸钠、二氯异氰脲酸钠、次氯酸钠、次氯酸钙，及其混合物。
无差异地，本发明的上下文中，术语“碳酸盐”是指碳酸盐、倍半碳酸盐和碳酸氢盐。
分别调整酸性剂和碱性剂的量，以使碱性剂和由酸释放的质子之间的反应允许产生充足量的气体，以得到令人满意的泡腾。
当必须调整pH或必须生成较长时间的泡腾时，例如以便允许较高剂量的活性物质的吸收，压缩药芯本身可包含一小部分pH调节剂或泡腾对。
合适的甜味剂可以特别选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、安赛蜜钾、糖精钠、新橙皮苷二氢查尔酮、蔗糖素、甘草酸单铵，及其混合物。
合适的调味剂和着色剂是那些通常用于制药业制备片剂的。
包衣的甜味剂和调味剂可以选自与压缩药芯中所用的相同的组，但是它们可以不是相同的化合物。
本发明的舌下片包衣中甜味剂和/或调味剂的加入，在掩蔽某些活性物质例如芬太尼的苦味时是特别有利的。
所述着色剂是那些通常用于制药业的。
相对于围绕压缩药芯应用的层的干质量计算，所述着色剂的使用比例可以在1质量％以内。
根据一个具体的实施方式，根据本发明的舌下包衣片包括另一层包含调节pH的化合物的包衣层，所述层称为pH调节层。
当所述片剂处于口腔时，所述pH调节层允许提供局部碱性或酸性pH，这增强活性物质通过黏膜吸收。
调节pH的化合物的选择取决于所使用的活性物质的性质。在活性物质通过口腔黏膜的吸收在碱性条件下增加的情况下，碱性化合物将用作调节pH的化合物。在活性物质通过口腔黏膜的吸收在酸性条件下增加的情况下，酸性化合物将用作调节pH的化合物。
用于pH调节层的碱性化合物可以选自Tris碱(三羟甲基氨基甲烷)、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐，优选无水磷酸氢二钠及其混合物。
pH调节层可以任选包含与那些活性物质层中存在的相同的赋形剂。
所述层可以存在于活性物质层之上或之下。
根据另一个实施方式，pH调节化合物可以存在于包含活性物质的层内。
根据本发明的一个实施方式，可以利用包衣和/或任选的pH调节层的着色作为编码来显示活性物质的类型和剂量。事实上，无论剂量是多少，片剂的尺寸可以是相同的。为在不同的剂量之间进行区别，一种具体的颜色可以和一种具体的剂量相关联。
本发明的片剂的一个优势是包衣的快速溶解，因此，活性物质在药芯崩解之前快速释放。
有利地，除了如上所述的快速溶解，本发明的包衣片的崩解时间小于15分钟，优选为5到15分钟。
通过将包衣片置于舌下腔内进行体内崩解时间测量，使用秒表，计量从开始测量到包衣片在唾液作用下不经咀嚼完全崩解以便仅形成粘稠的浆状物的瞬间所用的时间，自始至终，患者不必利用颌的任何动作。
在本发明舌下片的一个特别有利的实施方式中，所述片剂由压缩药芯和包衣组成，所述压缩药芯不含药用活性物质并含有一种或多种稀释剂，所述包衣至少含有芬太尼作为活性物质。
在本发明中，“芬太尼”作为活性物质是指芬太尼及其衍生物，为碱形式和其药学可接受盐的形式、任何多形态形式、外消旋或对映体形式。
芬太尼的衍生物包括阿芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼。
术语“药学可接受的盐”是指所述化合物的衍生物，其中药学活性的碱化合物用一种碱或酸转变为其盐，药学活性的盐的实例特别包括碱渣的有机和无机酸盐，例如胺，酸渣的碱金属衍生物或有机盐，例如羧酸，等等。
芬太尼的药学可接受盐的实例包括柠檬酸芬太尼和盐酸芬太尼。芬太尼和其药学可接受盐的衍生物的实例包括阿芬太尼、盐酸阿芬太尼、舒芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、瑞芬太尼、盐酸瑞芬太尼。
本发明包含芬太尼碱或其药学可接受盐的片剂，通常包含0.2到1.6mg的芬太尼碱，例如0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2或1.6mg。在一个优选的实施方式中，所述片剂包含0.4mg的芬太尼碱。
在芬太尼作为活性物质的情况下，任选的调节pH的包衣层是包含碱性化合物的碱性包衣层。
当片剂置于口腔中时，所述碱性层允许提供局部的碱性pH，这增强芬太尼通过黏膜吸收。
所述碱性包衣层可以任选包括与芬太尼层中的相同的赋形剂。
所述包衣层可以存在于芬太尼层之上或之下。
根据另一个实施方式，所述碱性化合物可以存在于芬太尼层中。
有利地所述碱性化合物选自Ttris碱、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐，优选无水的磷酸氢二钠及其混合物。
有利地，本发明的芬太尼片包含甜味剂和/或调味剂以掩蔽芬太尼的苦味。
合适的甜味剂可以特别选自天冬酰苯丙氨酸甲酯、安赛蜜钾、糖精钠、新橙皮苷二氢查尔酮、蔗糖素、甘草酸单铵，及其混合物。
合适的调味剂和着色剂是那些通常用于制药业制备片剂的。
包衣的甜味剂和调味剂可以选自用于压缩药芯的相同的一组化合物，但是它们可以不是相同的化合物。
根据本发明的一个实施方式，可以利用包衣和/或任选的碱性层的着色作为编码来显示芬太尼的剂量。事实上，无论剂量是多少，片剂的尺寸可以是相同的。为在不同的剂量之间进行区别，一种具体的颜色可以和一种具体的剂量相关联。
本发明的芬太尼片剂的一个优势是包衣的快速溶解，因此，芬太尼在药芯崩解之前快速释放。
有利地，除了如上所述的快速溶解，本发明的包衣片的崩解时间小于15分钟，优选为5到15分钟。
将包衣片置于舌下腔内测量体内崩解时间，使用秒表，计量从开始测量到包衣片在唾液作用下不经咀嚼完全崩解的瞬间以便仅形成粘稠的浆状物所用的时间，自始至终，患者不必利用颌的任何动作。
本发明的芬太尼包衣片通过舌下给药于耐阿片样物质治疗的患者，用于控制爆发性疼痛，特别是爆发性癌痛。爆发性疼痛是指发生在其他被控制的疼痛背景下的中等到强烈的疼痛的短暂扩张。认为耐阿片样物质的患者是那些一周或更长时间内，摄入至少60mg***/天、至少25μg经皮芬太尼/小时、至少30mg氧可酮/天、至少8mg口服氢化***酮/天或同等止痛剂量的其他阿片样物质的。
本发明的固体药物组合物可以通过包括至少以下步骤的方法制备：
1.压缩稀释剂或包含至少一种稀释剂的赋形剂混合物；
2.将包含活性物质和任选地包含至少一种药学可接受赋形剂的溶液或悬浮液喷雾到前述步骤形成的压缩药芯上；以及
3.任选地喷雾包含pH调节化合物和任选地包含至少一种药学可接受的赋形剂的溶液或悬浮液，步骤3在步骤2之前、之后或者同时进行。
可以在交替或旋转压片机上进行赋形剂或赋形剂混合物的压缩以得到压缩药芯。
所述压缩步骤可以任选地在包括混合需要压缩的赋形剂的步骤之后，特别地以允许添加滑润剂。
当所述压缩药芯仅由球状中性微粒形成时，除添加滑润剂以外，直接进行压缩，而不需要任何预先的混合步骤。
必要时，所述滑润剂可以喷雾到压片机的模具和冲床壁的外表面上，以使所形成的片剂容易排出。
在压缩步骤中施加的压力可以为5kN到50kN的范围，并调整该压力，以使得到根据欧洲药典(2.9.8)的方法测定的片剂的硬度优选为10到180N，更优选为15到100N。
优选地，调整片剂的硬度，以使得到根据欧洲药典的方法测定的易碎性小于1％。
包衣片的直径可以为2到14mm并具有圆的、椭圆的、长方形的或其他形状，包衣片可具有平坦的、凸出的或其他表面，并可以任选地具有雕版图。
优选地，所述包衣片具有圆的双凸的形状，这种形状对于包衣工艺以及当所述片剂置于口腔时其与唾液的接触均有利。如上文所述，可以容易地调整压缩药芯的尺寸以得到根据不同的标准的最佳平衡，即活性物质的单位剂量、活性物质的溶解度、最低剂量与最高剂量的比例以及片剂的最终尺寸。
因此，可以调整包衣层的厚度，这样，后者将尽可能快速地溶解以便允许全身通过，这种全身通过在不同单位剂量之间是迅速和一致的，且不受片剂本身的崩解速度的影响。
然而，尽管片剂的崩解时间不影响活性物质的释放速率，为了患者的舒适，优选地，崩解时间小于15分钟，优选小于10分钟，更优选小于5分钟。
然而，为避免所述片剂和包衣层同时破碎，优选地，崩解时间大于1分钟，优选大于2分钟。
将包衣片置于舌下腔内测量体内崩解时间，使用秒表，计量从开始测量到包衣片在唾液作用下不经咀嚼完全崩解以便仅形成粘稠的浆状物所用的时间，自始至终，患者不必利用颌的任何动作。
在糖衣盘、穿孔滚筒或在流化床中进行形成包衣的层的喷雾。
设备的选择使得可以控制压缩药芯的包衣的应用并阻止任何与活性成分和包衣组合物的赋形剂的性质有关，以及与方法的不同参数(温度、气压，例如溶液流速)有关的粘合现象。
形成包衣的包含活性物质的层在压缩药芯的表面上均匀分布。调整包衣层的组分，以使当片剂崩解时包衣完全溶解。
特别地，对于水不溶性物质，可以形成活性物质是固态分散体形式的包衣层，所述固态分散体由活性物质与亲水聚合物一起沉淀而得到。
在一个优选的实施方式中，在穿孔滚筒，特别是具有三角形部件的穿孔滚筒中将包衣喷雾到压缩药芯上，所述部件彼此平行并定义了它们之间的孔，例如那些专利申请EP 1044064中所描述的。
与流化空气床相比较，所述糖衣盘或穿孔滚筒可以通过减少压缩药芯之间的碰撞保持压缩药芯在喷雾过程中的完整性。
包衣组合物以溶液、有机或水性溶剂或其混合物中的悬浮液或胶态分散体的形式喷雾，然后干燥。
所述有机溶剂可以选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
如果包衣不含泡腾试剂，纯水是优选使用的溶剂；另一方面，当喷雾组合物包含泡腾的酸/碱对时，则必须使用有机溶剂。
包含pH调节化合物的任选的层的喷雾通常在糖衣盘、穿孔滚筒或流化床中进行。
所述步骤可以直接在压缩药芯上进行，或与包含活性物质的包衣的喷雾同时进行，或在包含活性物质的包衣层上进行。
优选将所述步骤作为表面包衣来进行，即，所述步骤在包含活性物质的包衣层上进行。
设备的选择使其可以控制压缩药芯的pH调节包衣的应用并阻止任何与活性成分和pH调节包衣组合物的赋形剂的性质有关的，以及与方法的不同参数(温度、气压，例如溶液流速)有关的粘合现象。
pH调节化合物均匀分布在压缩药芯的表面上或包含活性物质的包衣层上。
pH调节化合物的碱性或酸性由根据常用的电位滴定法测定的pH值确定，如在欧洲药典5.0，2.2.3中所描述的。在这点上，pH测量在pH调节化合物的水溶液上完成，其中选择的溶液体积基本上等于口腔中的唾液体积(≈5ml)。
调整pH调节包衣层组合物，所述层中包含一定量pH调节剂，使得当片剂与唾液接触以在放置片剂的口腔区附近提供局部的碱性pH(pH≥7)或酸性pH(pH＜7)时，所述层完全溶解。
用于涂包含活性物质的包衣的同样的装置可用于涂pH调节包衣。
通过喷雾含有pH调节化合物的有机或水性溶剂或其混合物中的溶液、悬浮液或胶态分散体来应用pH调节包衣组合物，然后干燥。
所述有机溶剂可以选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
如果包衣不含泡腾试剂，纯水是优选使用的溶剂；另一方面，当喷雾组合物包含泡腾的酸/碱对时，则必须使用有机溶剂。
就安全而言，本发明的方法也是有利的，因为它避免处理如制粒和/或压片步骤中粉状混合物形式的活性物质，允许通过使用喷雾溶液或悬浮液形式的活性物质来包含该物质。
特别是就高毒性的活性物质而言，将理解，本发明方法避免处理如传统的制粒和/或压片步骤中的粉状混合物形式的这些活性物质，允许通过使用喷雾溶液或悬浮液形式的活性物质来包含高毒性的活性物质。
在一个特别有利的实施方式中，用于制备本发明的包衣舌下片剂的方法包括至少以下步骤：
1.压缩稀释剂或至少包含一种稀释剂的赋形剂混合物；
2.将包含活性物质和任选至少一种药学可接受赋形剂的溶液或悬浮液喷雾到前述步骤形成的压缩药芯上；以及
3.任选地，将包含碱性化合物作为pH调节化合物和任选地包含至少一种药学可接受的赋形剂的溶液或悬浮液喷雾，步骤3在步骤2之前、之后或者同时进行。
其中术语“芬太尼”如上文所定义。
该实施方式的步骤1和2的条件和细节与上文所述的关于用于制备本发明舌下包衣片的通常方法一样。
包含碱性物质的层的喷雾通常在糖衣盘、穿孔滚筒或流化床中进行。
所述步骤可以直接在压缩药芯上进行，或与包含活性物质的包衣的喷雾同时进行，或在包含活性物质的包衣层上进行。
优选将所述步骤作为表面包衣来进行，即，所述步骤在包含活性物质的包衣层上进行。
设备的选择使其可以控制压缩药芯的碱性包衣的应用并阻止任何与活性成分及碱性包衣组合物的赋形剂的性质有关的，以及与方法的不同参数(温度、气压，例如溶液流速)有关的粘合现象。
碱性化合物均匀分布在压缩药芯的表面上或在包含芬太尼的包衣层上。
调整碱性包衣层组合物，使得当片剂与唾液接触以在放置片剂的口腔区附近提供局部的碱性pH时，所述层完全溶解。
用于进行芬太尼包衣的相同的装置可用于进行碱性包衣。
碱性包衣组合物以有机或水性溶剂或其混合物中的溶液、悬浮液或胶态分散体形式喷雾，然后干燥。
所述有机溶剂可以选自乙醇、异丙醇、四氢呋喃、异丙醚、丙酮、甲乙酮、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
如果包衣不含泡腾试剂，纯水是优选使用的溶剂；另一方面，当喷雾组合物包含泡腾的酸/碱对时，则必须使用有机溶剂。
本发明方法的上述特别有利的实施方式的一个重要的优势是，它是非常安全的，因为它避免处理如在制粒和/或压片步骤中的粉状混合物形式的芬太尼，允许通过使用喷雾溶液或悬浮液形式的活性物质来包含芬太尼。
本发明还涉及治疗疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明舌下包衣片引入患者口腔，其中所述活性物质选自适于舌下给药的阿片样物质镇痛剂，例如丁丙诺啡、去丁丙诺啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、***、利富吩、***、氢化***酮、羟氢***酮可待因、氧可酮、氢可酮和其药用可接受的盐。
根据本发明，多形态形式、外消旋或对映体形式、碱形式或药用可接受盐形式的芬太尼及其衍生物是优选的用于治疗疼痛的方法的活性物质。特别优选的活性物质是芬太尼、柠檬酸芬太尼、阿芬太尼、盐酸阿芬太尼、舒芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、瑞芬太尼、盐酸瑞芬太尼。
活性物质可以任何多形态形式、外消旋或对映体形式使用。
根据本发明，治疗疼痛的方法尤其对治疗爆发性疼痛，特别是爆发性癌痛有用。它特别适于治疗已经因为他们潜在的持久疼痛而接受阿片样物质治疗并耐阿片样物质治疗的患者。
耐阿片样物质的患者是那些一周或更长时间内，摄入至少60mg***/天、至少25μg经皮芬太尼/小时、至少30mg氧可酮/天、至少8mg口服氢化***酮/天或同等止痛剂量的其他阿片样物质类的。
在一个特别有利的实施方式中，本发明的治疗疼痛的方法包括将治疗的有效量舌下包衣片引入患者口腔中，所述包衣片由压缩药芯和包衣组成。所述药芯不含药用活性物质并包含一种或多种稀释剂，所述包衣至少包含芬太尼作为活性物质，其中术语“芬太尼”如上文所定义。
该实施方式对处理爆发性癌痛特别有用，特别适于已经因为他们的潜在的持久癌痛而接受阿片样物质治疗并耐阿片样物质治疗的恶性肿瘤患者。
本发明还涉及适于舌下给药的阿片样物质镇痛剂在制备本发明的舌下包衣片中的用途，所述阿片样物质镇痛剂例如丁丙诺啡、去丁丙诺啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、***、利富吩、***、氢化***酮、羟氢***酮可待因、氧可酮、氢可酮及其药用可接受盐。
多形态形式、外消旋或对映体形式、碱形式或药用可接受盐形式的芬太尼及其衍生物是优选的用于治疗疼痛的方法的活性物质。特别优选的活性物质是芬太尼、柠檬酸芬太尼、阿芬太尼、盐酸阿芬太尼、舒芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、瑞芬太尼、盐酸瑞芬太尼。
如此得到的舌下包衣片尤其对治疗爆发性疼痛，特别是爆发性癌痛有用。它特别适于治疗已经因为他们潜在的持久疼痛而接受阿片样物质治疗并耐阿片样物质治疗的患者。
从以下非限制性实施例将更好地理解本发明。
具体实施方式
在以下实施例中，使用下面的产品：
商标为Parteck M300的颗粒状甘露醇
商标为Avicel
Figure 2006800084725_12
PH200的微晶纤维素
商品名为Emcompress的磷酸氢钙二水合物
给出的百分比为重量百分比。
实施例1
1-压缩药芯的制备：
赋形剂混合物的配方：
-Parteck M300(颗粒状甘露醇)：49.75％
-Avicel(R)PH200(微晶纤维素)：49.75％
-硬脂酸镁：0.50％
在旋转压片机上混合并压缩赋形剂。
所述压缩药芯具有以下特性：
-形状和尺寸：圆形、倒角的片剂，直径为6mm，
-质量为70mg，
-硬度：根据欧洲药典第5版Ed.(2.9.8)的方法测定为150N。
2-压缩药芯的包衣：
包衣溶液的配方：
-柠檬酸芬太尼：6.3g
-Opadry white 85F28751(包含约60％的HPMC，相对于干质量计算)：10.6g
-水：300g
在穿孔滚筒中，将包衣溶液喷雾到700g的压缩药芯上，该质量相当于约10000片。
得到的包衣片的单位剂量为0.63mg的柠檬酸芬太尼，即0.4mg的芬太尼碱。
实施例2
1-压缩药芯的制备
用表1所示量的赋形剂来制备压缩药芯。
表1
原料 批配方(g) 单配方(mg/tablet)
Emcompress 1200.0 56.0
Avicel PH200 292.5 13.7
硬脂酸镁 7.5 0.3
总计 1500.0 70.0
以40rpm的速度在立方体搅拌机中混合10分钟来制备Emcompress和Avicel的预混合物。以40rpm的速度在立方体搅拌机中使所述预混合物与硬脂酸镁混合1分钟使其润滑。
使用配备有直径为5.5mm冲头的压片机PR12来执行压片。
压缩药芯具有圆形双凸形状。
压缩药芯的特性见表2。
表2
平均硬度(N) 41.8N
厚度(mm) 1.55mm
平均压片力 2000kg
1.1.将芬太尼随后碱性剂喷雾到压缩药芯上
包衣片的配方见表3。
在钻盘Trislot中，将柠檬酸芬太尼和Opadry II黄的水悬浮液喷雾到前面步骤得到的压缩药芯上。在第二步骤中，使用与前面步骤的柠檬酸芬太尼和Opadry所用的相同的设备，将磷酸二钠和PEG6000喷雾到刚才得到的包衣芬太尼片上。
表3
原料 批配方(g) ％配方
压缩药芯 1003.00 94.41
柠檬酸芬太尼 9.00 0.85
Opadry II黄 21.56 2.03
无水磷酸氢二钠 14.37 1.35
PEG6000 14.40 1.36
纯水 718.00 -
总干重 1062.33 100.0
所得片剂的特性见表4和表5。
表4
颜色 深米色
形状 圆形双凸
直径 5.6mm
厚度 1.8mm
理论干重 1062.3g
理论芬太尼含量 0.40mg/g
重量产量 100.1％
表5
测定 方法 规格 结论
芬太尼含量(以碱表示) HPLC 0.40mg/片±10％(0.36-0.44mg/片) 0.38mg/片
实施例3
根据实施例2制得的片剂与Actiq
Figure 2006800084725_13
0.4mg在禁食状态下的健康男性志愿者上进行交叉单剂量生物利用度比较研究。
该探索性研究的目的是评估两种制剂在禁食状态下的健康男性志愿者中的单剂量相对生物利用度。
根据实施例2制备的片剂和对照产品各自给药于10位患者，测定Cmax、Tmax和AUC。
对照产品是一种设计成能促进透粘膜吸收的柠檬酸芬太尼制剂(手柄上的固体药物基质)，以商标Actiq在世界范围内销售。
本发明和对照产品包含柠檬酸芬太尼的量均相当于0.4mg的芬太尼碱。
采血点：在剂量给药以前以及在给药后的如下各时间：5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、75、90分钟和剂量给药后2、3、4、6、8、12和24小时。
计算血浆中芬太尼的AUC 0-t、AUC∞、Cmax、tmax药代动力学参数。
几何平均值见表6：
表6
参数(CV％) 本发明(n＝10) Actiq
Figure 2006800084725_15
0.4mg(n＝10)
AUC 0-t(pg·h/mL) 4587.52(24.6％) 3059.25(33.1％)
AUC∞(pg·h/mL) 5204.72(30.2％) 3473.98(37.0％)
Cmax(pg/mL) 678.895(28.1％) 406.614(27.1％)
tmax*(h) 1.5[0.4-3.00] 2.0[1.0-3.0]
*中值[范围]
本发明与Actiq
Figure 2006800084725_16
的平均比值计算在下表7中。
参数 本发明vs.Actiq
AUC 0-t 146.4％
AUC∞ 146.2％
Cmax 160.4％
tmax(h)* -0.75
图1也显示了该结果。
与对照产品(Actiq
Figure 2006800084725_18
)相比，本发明的芬太尼制剂在初期tmax显示改良的药代动力学以及高度增强生物利用度。

Claims (28)

1.舌下包衣片，由压缩药芯和包衣组成，所述药芯不含药用活性物质且包含一种或多种稀释剂，所述包衣包含至少一种用于舌下给药的阿片样物质镇痛剂。
2.如权利要求1所述的舌下包衣片，其中所述阿片样物质镇痛剂选自丁丙诺啡、去丁丙诺啡、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、***、利富吩、***、氢化***酮、羟氢***酮可待因、氧可酮、氢可酮及其药用可接受盐，以任何多形态形式、外消旋或对映体形式。
3.如权利要求2所述的舌下包衣片，其中所述活性物质选自芬太尼碱、柠檬酸芬太尼、盐酸阿芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、盐酸瑞芬太尼。
4.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其特征在于，所述压缩药芯还包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂选自粘合剂、溶胀剂、崩解剂、滑润剂、抗静电剂和辅料，及其混合物。
5.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其特征在于，所述稀释剂由中性微粒组成。
6.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其特征在于，所述压缩药芯由中性微粒和滑润剂组成。
7.如权利要求6所述的舌下包衣片，其特征在于，所述压缩药芯由甘露醇、微晶纤维素和滑润剂组成。
8.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其特征在于，所述包衣包含一种或多种赋形剂。
9.如权利要求8所述的舌下包衣片，其特征在于，所述一种或多种赋形剂选自粘合剂、可溶性试剂、表面活性剂、助吸收剂、抗静电剂、pH调节剂、生成泡腾的酸/碱对、甜味剂、调味剂和着色剂，及其混合物。
10.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其特征在于，所述压缩药芯包含***受体拮抗剂，其不被舌下吸收且在口服后迅速失活，或其由制备方法制备成口服不能吸收。
11.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其还包括一层包含pH调节化合物的包衣。 
12.如权利要求11所述的舌下包衣片，其特征在于，所述活性物质是芬太尼，且所述pH调节化合物是碱性化合物。
13.如权利要求12所述的舌下包衣片，其特征在于，所述碱性化合物为Tris碱、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐及其混合物。
14.如权利要求12所述的舌下包衣片，其特征在于，所述碱性化合物为无水磷酸氢二钠。
15.如权利要求1到3任一所述的舌下包衣片，其中所述包衣在所述药芯崩解之前溶解。
16.如权利要求15所述的舌下包衣片，其中所述片剂的崩解时间小于15分钟。
17.如权利要求15所述的舌下包衣片，其中所述片剂的崩解时间为5到15分钟。
18.用于制备权利要求1到17的舌下包衣片的方法，包括以下步骤：
1)压缩稀释剂或包括至少一种稀释剂的赋形剂混合物，
2)将含有活性物质的溶液或悬浮液喷雾到前述步骤形成的压缩药芯上。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，步骤2的溶液或悬浮液包含芬太尼作为活性物质。
20.如权利要求18或19所述的方法，其包括将含有pH调节化合物和任选地至少一种药学可接受赋形剂的溶液或悬浮液喷雾的步骤3，所述步骤在步骤2之前、之后或同时进行，条件是当所述活性物质是芬太尼时，pH调节化合物是碱性化合物。
21.如权利要求18到19任一所述的方法，其特征在于，步骤2的所述溶液或悬浮液包含至少一种赋形剂。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，步骤3的所述溶液或悬浮液包含至少一种赋形剂。
23.如权利要求18到19任一所述的方法，其特征在于，步骤2的所述溶液或悬浮液是水性溶液或悬浮液。
24.如权利要求2或3所述的舌下包衣片的应用，用于制备治疗疼痛的药物。 
25.如权利要求4所述的舌下包衣片的应用，用于制备治疗疼痛的药物。
26.如权利要求24或25所述的应用，其中所述疼痛为爆发性疼痛。
27.如权利要求26所述的应用，其中所述爆发性疼痛为爆发性癌痛。
28.如权利要求24到27任一所述的应用，其中所述药物用于已处于阿片样物质治疗下的患者。 
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ548215A (en) * 2003-12-31 2009-08-28 Cima Labs Inc Effervescent oral opiate dosage form
FR2883179B1 (fr) * 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8252328B2 (en) * 2006-01-06 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US9066847B2 (en) 2007-01-05 2015-06-30 Aceirx Pharmaceuticals, Inc. Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms
US8753308B2 (en) 2006-01-06 2014-06-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
CN101495080B (zh) * 2006-01-06 2013-10-23 阿塞尔Rx制药有限公司 药物存储及发放装置以及包括该装置的***
US8357114B2 (en) 2006-01-06 2013-01-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Drug dispensing device with flexible push rod
US9289583B2 (en) 2006-01-06 2016-03-22 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8865743B2 (en) 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) * 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
US20100233257A1 (en) * 2006-06-09 2010-09-16 Ethypharm Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process
US20070286900A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Catherine Herry Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process
DE102006054638B4 (de) * 2006-11-16 2014-12-04 Laburnum Gmbh Pharmazeutische Einzeldosisform
KR101445891B1 (ko) * 2007-01-05 2014-10-02 아셀알엑스 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 경구 경점막 제형의 투여를 위한 저장 및 분배 장치
JP2010518086A (ja) * 2007-02-09 2010-05-27 デュレクト コーポレーション スフェンタニルおよびナロキソンを含む経口腔投与製剤
US20090048237A1 (en) * 2007-08-07 2009-02-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for procedural sedation and analgesia using oral transmucosal dosage forms
FR2920308B1 (fr) * 2007-09-05 2011-02-25 Unither Dev Forme pharmaceutique pour l'administration par voie orale de principes actifs.
WO2009079521A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20090263476A1 (en) * 2008-04-16 2009-10-22 Jobdevairakkam Christopher N Composition of Rapid Disintegrating Direct Compression Buccal Tablet
US8945592B2 (en) * 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
EP2440210A4 (en) 2009-06-12 2014-01-29 Meritage Pharma Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF STOMACH DARM DISEASES
JP5760295B2 (ja) * 2009-06-12 2015-08-05 シナプサス セラピューティクス，インコーポレーテッド 舌下用アポモルフィン
US20110091544A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for Mild Sedation, Anxiolysis and Analgesia in the Procedural Setting
US20110288128A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Oral Transmucosal Administration of Sufentanil
EP2455069A1 (de) * 2010-11-11 2012-05-23 Laburnum GMBH Wirkstofffreie Darreichungsform, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung
KR20140075807A (ko) * 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
WO2012158030A2 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Emotional Brain B.V. Drug delivery system
EP3939569A1 (en) 2011-09-19 2022-01-19 Orexo AB New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence
DK3150199T3 (en) 2012-05-02 2018-11-12 Orexo Ab NEW ALFENTANIL COMPOSITION FOR TREATMENT OF ACUTE PAIN
CN102755322B (zh) * 2012-07-24 2013-12-11 兆科药业（广州）有限公司 一种乐卡地平和阿托伐他汀复方制剂
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
EP2886103A1 (en) * 2013-12-23 2015-06-24 Hexal AG Pharmaceutical orodispersible film comprising buprenorphine particles with a particular size
US9707184B2 (en) 2014-07-17 2017-07-18 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
EP3578164A1 (en) 2018-06-05 2019-12-11 Bio-Gate AG Thixotropic composition
CN209673136U (zh) 2019-05-07 2019-11-22 深圳市华普森电子有限公司 高清智能一体化管道探测器

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671953A (en) * 1985-05-01 1987-06-09 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
EP0803250B1 (en) * 1996-04-24 2002-06-05 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL282752A (zh) * 1961-09-10
US5288498A (en) * 1985-05-01 1994-02-22 University Of Utah Research Foundation Compositions of oral nondissolvable matrixes for transmucosal administration of medicaments
JPS6327424A (ja) * 1986-07-17 1988-02-05 Shionogi & Co Ltd 徐放性製剤およびその製造法
FR2621483B1 (fr) * 1987-10-08 1991-09-20 Medibrevex Nouvelles formes galeniques de corticoides pour administration par voie per- et sublinguale et leur procede de preparation
US5202128A (en) * 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
CA2147862A1 (en) * 1992-11-05 1994-05-11 Robert E. Dempski Drug delivery device
US5411745A (en) * 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5744164A (en) 1994-12-16 1998-04-28 Nestec S.A. Sustained release microparticulate caffeine formulation
FR2771291B1 (fr) * 1997-11-21 2000-02-25 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
FR2769524B1 (fr) * 1998-01-06 1999-12-31 Ethypharm Lab Prod Ethiques Dispositif d'enrobage pour granules a absorber par voie orale
FR2774910B1 (fr) 1998-02-16 2001-09-07 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de fabrication et preparations pharmaceutiques
US6200604B1 (en) * 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
ES2157731B1 (es) 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
SE9803239D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab Composition for the treatment of acute pain
SE9803240D0 (sv) 1998-09-24 1998-09-24 Diabact Ab A pharmaceutical composition having a rapid action
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20010016593A1 (en) * 1999-04-14 2001-08-23 Wilhelmsen Paul C. Element giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
FR2794646B1 (fr) 1999-06-09 2001-09-21 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant
FR2796840B1 (fr) 1999-07-26 2003-06-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes faiblement doses et procede de preparation
US6602518B2 (en) * 2001-06-28 2003-08-05 Wm. Wrigley Jr. Company Chewable product including active ingredient
EP1414418A1 (en) 2001-08-06 2004-05-06 Euro-Celtique S.A. Compositions and methods to prevent abuse of opioids
US20030191147A1 (en) * 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
EP1587514B3 (en) * 2003-01-31 2011-06-22 Orexo AB A rapid-acting pharmaceutical composition
FR2855756B1 (fr) * 2003-06-06 2005-08-26 Ethypharm Sa Comprime orodispersible multicouche
FR2883179B1 (fr) 2005-03-18 2009-04-17 Ethypharm Sa Comprime enrobe

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4671953A (en) * 1985-05-01 1987-06-09 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for noninvasive administration of sedatives, analgesics, and anesthetics
EP0803250B1 (en) * 1996-04-24 2002-06-05 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration

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AU2006224690B2 (en) 2011-09-29
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UA88509C2 (ru) 2009-10-26
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