CN101137647A - Himbacine类似物的合成 - Google Patents

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CN101137647A CNA2006800080207A CN200680008020A CN101137647A CN 101137647 A CN101137647 A CN 101137647A CN A2006800080207 A CNA2006800080207 A CN A2006800080207A CN 200680008020 A CN200680008020 A CN 200680008020A CN 101137647 A CN101137647 A CN 101137647A
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Abstract

本发明涉及制备himbacine类似物的改进方法。这些化合物可用作凝血酶受体拮抗剂。该改进方法可允许至少一个更容易的结晶纯化、更容易的可量测性，并且改进方法得到需要的对映体。合成这种himbacine类似物的步骤实例如下：式(I)。

Description

HIMBACINE类似物的合成
发明领域
本申请公开制备himbacine类似物的新方法，这些类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。本文中公开的发明与对应于美国专利临时申请序号60/643,927；60/644,464；和60/644,428的共同待审专利申请中公开的那些有关，所有四件申请在同一天提交。
发明背景
已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种活性，且已知凝血酶受体存在于此类细胞类型例如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞中。凝血酶受体拮抗剂可用于治疗血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生性疾病；和其中凝血酶及其受体起病理作用的其它病症。参见例如美国专利6,063,847，其公开内容通过引用结合到本文中。
一种凝血酶受体拮抗剂是化合物A及其盐：
Figure A20068000802000111
该化合物是由himbacine衍生的可口服生物利用的凝血酶受体拮抗剂。化合物A可由化合物2A合成：
Figure A20068000802000121
其中R2选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，且R3、R4和R5各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5元-7元环，该环具有0-3个杂原子环成员。
合成相似himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的方法在美国专利号6,063,847和美国专利申请号10/412,982中公开，合成具体himbacine类似物的酸式硫酸盐的方法在美国专利申请号10/755,066中公开，它们的公开内容通过引用结合到本文中。
发明概述
本申请提供由化合物2A制备himbacine类似物的改进方法。该改进方法可允许至少一个更容易的结晶纯化、更容易的可量测性，且改进方法产生需要的对映体。
本发明的一个方面是制备化合物1的方法：
Figure A20068000802000122
其中R1和R2各自独立选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；且R8选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR9，其中R9选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基，所述方法包括：
(a)将化合物2A还原：
Figure A20068000802000131
其中R2定义同上，且R3为H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基；R4和R5各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5元-7元环，该环具有0-3个杂原子环成员，形成2B：
然后将2B水解，得到式3化合物：
Figure A20068000802000133
其中R2定义同上；
(b)使化合物3胺化，得到化合物4：
Figure A20068000802000141
其中R2定义同上，且R6和R7各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
(c)将化合物4转化为化合物5：
Figure A20068000802000142
其中R1和R2定义同上；
(d)将化合物5转化为化合物6：
其中R1和R2定义同上；和
(e)使化合物6与化合物7反应：
Figure A20068000802000151
制备化合物1。在某些实施方案中，将化合物7用碱处理，然后使负碳离子产物与化合物6反应。优选，碱是有机金属化合物。更优选，碱是有机锂化合物。还更优选，碱是LDA。
在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为乙基。在某些实施方案中，R8为3-氟。在某些实施方案中，R2为烷基。在某些实施方案中，化合物7具有7A结构：
Figure A20068000802000152
其中通过用磷酸酯将化合物8酯化，得到化合物7A，制备所述化合物7A：
Figure A20068000802000153
在某些实施方案中，所述磷酸酯是卤代磷酸二烷基酯。在某些实施方案中，卤代磷酸二烷基酯是氯代磷酸二乙酯。在某些实施方案中，通过使3-溴-5-甲基吡啶与3-氟苯基硼酸反应，制备化合物8。
在某些实施方案中，R2为甲基。在某些实施方案中，R3选自氢、烷基和芳基烷基。在某些实施方案中，R3为芳基烷基。在某些实施方案中，R3为苄基。在某些实施方案中，R4和R5与它们连接的碳一起形成5元杂环。在某些实施方案中，5元杂环含有3个碳原子和2个氧原子。在某些实施方案中，R6和R7各自为H。
在某些实施方案中，在贵金属催化剂的存在下，将化合物2A用氢气还原。
在某些实施方案中，在贵金属催化剂的存在下，将化合物3用铵盐胺化。在某些实施方案中，铵盐是甲酸铵。在某些实施方案中，贵金属催化剂是披钯碳。
在某些实施方案中，通过使化合物4与卤代甲酸烷基酯反应，将化合物4转化为化合物5。在某些实施方案中，卤代甲酸烷基酯是氯代甲酸烷基酯。在某些实施方案中，氯代甲酸烷基酯是氯代甲酸乙酯。
在某些实施方案中，通过在DMF的存在下，使化合物5与草酰氯反应，然后还原，将化合物5转化为化合物6。
在某些实施方案中，通过使化合物9环合，制备化合物2A：
其中R2、R3、R4和R5定义同上。在某些实施方案中，R4和R5与它们连接的氢一起形成5元杂环。R3为芳基烷基。在某些实施方案中，R3为苄基。
在某些实施方案中，本发明包括制备化合物A的方法：
Figure A20068000802000171
所述方法包括：
(a)将化合物2B水解：
Figure A20068000802000172
得到化合物3：
Figure A20068000802000173
(b)将化合物3胺化，得到化合物4：
Figure A20068000802000181
(c)将化合物4转化为化合物5：
Figure A20068000802000182
(d)将化合物5转化为化合物6：
Figure A20068000802000183
和，
(e)将化合物6转化为化合物A：
Figure A20068000802000191
在某些实施方案中，使化合物6与化合物7A反应：
Figure A20068000802000192
得到化合物A。在某些实施方案中，将化合物7A用碱处理，然后使负碳离子产物与化合物6反应。在某些实施方案中，碱是有机金属化合物。在某些实施方案中，有机金属化合物是有机锂化合物。在某些实施方案中，有机锂化合物是LDA。在某些实施方案中，通过用磷酸酯使化合物8酯化，得到化合物7A，制备化合物7A：
Figure A20068000802000193
在某些实施方案中，磷酸酯是卤代磷酸二烷基酯。在某些实施方案中，卤代磷酸二烷基酯是氯代磷酸二乙酯。在某些实施方案中，在碱的存在下进行酯化反应。在某些实施方案中，碱是二烷基氨基化锂。在某些实施方案中，二烷基氨基化锂是二异丙基氨基化锂。在某些实施方案中，通过使3-溴-5-甲基吡啶与3-氟苯基硼酸反应，制备化合物8。在某些实施方案中，R1为烷基。在某些实施方案中，R1为乙基。在某些实施方案中，用无机酸将化合物2B水解。在某些实施方案中，在贵金属催化剂的存在下，用铵盐将化合物3胺化。在某些实施方案中，铵盐是甲酸铵。在某些实施方案中，贵金属催化剂是披钯碳。在某些实施方案中，通过使化合物4与卤代甲酸烷基酯反应，将化合物4转化为化合物5。在某些实施方案中，卤代甲酸烷基酯是氯代甲酸烷基酯。在某些实施方案中，氯代甲酸烷基酯是氯代甲酸乙酯。在某些实施方案中，通过在DMF的存在下，使化合物5与草酰氯反应，然后在叔胺的存在下氢化，将化合物5转化为化合物6。在某些实施方案中，通过使化合物9环合，制备化合物2B：
Figure A20068000802000201
其中R3定义同上。在某些实施方案中，R3为芳基烷基。在某些实施方案中，R3为苄基。
在某些实施方案中，使化合物1进一步与有机或无机酸反应，形成药学上可接受的盐。在某些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。在某些实施方案中，药学上可接受的盐是酸式硫酸盐。
本发明的另一方面是新的化合物3：
Figure A20068000802000211
其中R2选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
本发明的另一方面是新的化合物4：
Figure A20068000802000212
其中R2选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，
且R6和R7各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
本发明的又另一方面是新的下式化合物：
Figure A20068000802000213
其中R1和R2各自独立选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，且R1选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
在某些实施方案中，本发明包括任一以下化合物：
Figure A20068000802000221
通过以下发明详述，可进一步理解本发明。
发明详述
以下定义和术语在本文中使用，或者它们对熟练的技术人员而言是已知的。除另有说明外，定义适用于本说明书和权利要求书。化学名、通用名和化学结构可互换使用，描述同一结构。除另有说明外，无论术语本身使用或与其它术语联用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”和“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
除另外已知、说明或明显相反的情况外，多个术语取代基(两个或多个术语联合鉴别单个部分)与主题结构的连接点完成了多个术语取代基的最后命名的术语。例如，环烷基烷基取代基通过取代基的后一个“烷基”部分与目标结构连接(例如结构-烷基-环烷基)。
除另有说明外，在式中出现一次以上的每个变量的特性可独立选自该变量的定义。
除另外已知、说明或明显相反的情况外，共价化合物的化学式中所示的所有原子具有常价。因此，氢原子、双键、三键和环结构不必在化学通式中绘出。
在适当情况下，化学式中的双键可由围绕原子存在圆括号代表。例如化学式中的羰基官能团-CO-也可由-C(O)-或-C(＝O)-代表。本领域技术人员能够确定共价结合的分子中是否存在双键(和三键)。例如，可容易地认识到羧基官能团可由-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H代表。
本文中使用的术语“杂原子”表示氮、硫或氧原子。同一基团中的多个杂原子可相同或不同。
本文中使用的术语“烷基”表示可为直链或支链的脂族烃基，链中含有1-约24个碳原子。优选的烷基链中含有1-约15个碳原子。更优选的烷基链中含有1-约6个碳原子。“支链”表示与直链烷基链连接的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。烷基可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(这些烷基可相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”表示链中含一个或多个双键的脂族烃基(直链或支链碳链)，且其可共轭或非共轭。有用的烯基链中可含有2-约15个碳原子，优选链中2-约12个碳原子，更优选链中2-约6个碳原子。烯基可被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。合适的烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
当烷基或烯基链与两个其它变量连接且因此变为二价时，分别使用术语亚烷基和亚烯基。
“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基定义同前述。有用的烷氧基可含有1-约12个碳原子，优选1-约6个碳原子。合适的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧与相邻部分连接。
本文中使用的术语“环烷基”表示未取代的或取代的饱和、稳定、非芳族、化学上可存在的碳环，优选具有3-15个碳原子，更优选3-8个碳原子。环烷基碳环基团是饱和的并可稠合，例如与1-2个环烷基苯并稠合的芳环、杂环或杂芳环。环烷基可与任何桥环碳原子连接，形成稳定结构。优选的碳环具有5-6个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，它可为直链或支链，并且链中含有约2-约15个碳原子。优选的炔基链中具有约2-约10个碳原子；更优选链中约2-约6个碳原子。支链表示与直链炔基链连接的一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基。合适的炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可被一个或多个取代基取代，所述取代基可相同或不同，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
本文中使用的术语“芳基”表示具有1-2个芳环的取代的或未取代的化学上存在的芳族单环或双环碳环***。芳基部分通常具有6-14个碳原子，芳基部分中所有可取代的碳原子将均为可能的连接点。代表性实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。如果需要，碳环部分可被1-5个，优选1-3个部分取代，这些部分例如为单-至全-卤基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等。
“杂芳基”表示具有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的单环或多环芳环***，其中环***中的一个或多个原子是非碳原子，例如氮、氧或硫。单环和多环(例如双环)杂芳基可未被取代或被多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1、2或3个取代基取代(例如单-至全-卤基、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基等)。通常，杂芳基代表化学上可存在的5或6个原子的环状基团，或化学上可存在的9或10个原子的双环基团，其中至少一个是碳，且具有至少一个***碳环的氧、硫或氮原子，碳环具有足够数目的pi(π)电子，以提供芳族特性。代表性的杂芳基(杂芳族基团)是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、***基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
本文中使用的术语“杂环环”或“杂环”表示未取代或取代的饱和、未饱和的或芳族化学上存在的环，它由碳原子和一个或多个环杂原子组成。杂环可以为单环或多环。单环优选环结构中含有3-8个原子，更优选5-7个原子。由两个环组成的多环环***优选含有6-16个原子，最优选10-12个原子。由三个环组成的多环环***优选含有13-17个原子，更优选14或15个原子。每个杂环含有至少1个杂原子。除另有说明外，杂原子可各自独立选自氮、硫和氧原子。
本文中使用的术语″Hal″、“卤基”、“卤素”和“卤化物”表示氯、溴、氟或碘原子基团。氯化物、溴化物和氟化物为优选的卤化物。
以下缩写定义如下：
LDA为    二异丙基氨基化锂；
EtOH为   乙醇；
Me为     甲基；
Et为     乙基；
Bu为     丁基；
n-Bu为   正丁基；
t-Bu为   叔丁基；
OAc为    乙酸酯基；
KOt-Bu为 叔丁醇钾；
NBS为    N-溴代琥珀酰亚胺；
NMP为    1-甲基-2-吡咯烷酮；
DMA为    N，N-二甲基乙酰胺；
n-Bu4NBr    为溴化四丁基铵；
n-Bu4NOH    为氢氧化四丁基铵；
n-Bu4NHSO4  为四丁基硫酸氢铵；和
equiv.为    当量。
通用合成
以下流程举例说明由化合物2B制备化合物1的方法：
Figure A20068000802000261
步骤1：可按照美国专利6,063,847中所述方法，由化合物2A制备化合物2B。可通过与酸在溶剂中反应，将化合物2B转化为化合物3。合适的酸包括强酸例如盐酸和硫酸。优选盐酸。溶剂可以是任何不影响反应的有机溶剂。丙酮是尤其优选的溶剂。按照本发明的一方面，可通过与1N盐酸在丙酮溶剂中反应，将化合物2B转化为化合物3。
步骤2：然后在合适的胺化条件下，将化合物3胺化，得到化合物4。可用胺化剂进行胺化。按照本发明的一方面，胺化剂是铵盐例如甲酸铵。优选胺化在溶剂中进行，优选溶剂为醇例如低级烷醇。优选乙醇。加入胺化剂后，将反应混合物与贵金属催化剂混合。各种贵金属催化剂例如在各种类型载体上的钯或铂均合适。可使用一种以上的贵金属作催化剂。优选的催化剂是在活性碳载体上的钯。
步骤3：然后将化合物4的胺部分转化为相应的氨基甲酸酯5。可用卤代甲酸烷基酯进行该转化。优选氯代甲酸乙酯。最好可在碱例如强碱水溶液的存在下，进行该反应。适当的碱的合适的非限定性实例包括碱金属氢氧化物。优选氢氧化钠。反应结束后，可通过结晶将化合物5分离。
步骤4：然后将氨基甲酸酯酸5转化为氨基甲酸酯醛6。这可在溶剂的存在下，例如用草酰氯完成。可使用催化量的DMF。合适的溶剂包括有机溶剂例如THF。然后将过量的草酰氯除去，使反应混合物经受还原条件。优选氢化条件。合适的氢化条件包括在50-200psi例如100psi压力下提供氢气。最好在氢化催化剂和叔胺例如二甲基吡啶的存在下进行氢化。此类催化剂对本领域技术人员而言是已知的，包括例如在载体上的贵金属。优选的氢化催化剂是钯/活性碳。
步骤5：然后如下使化合物6上的醛官能团与磷酸酯7反应，得到化合物1：
以上反应优选在溶剂中进行，并在化合物7与化合物6反应前用碱处理化合物7。合适的溶剂包括有机溶剂例如四氢呋喃。优选的碱包括有机金属化合物，其实例包括烷基锂化合物、六甲基二硅烷基氨基化锂、六甲基二硅烷基氨基化钠、二异丙基氨基化锂、正丁基锂等。优选的碱是LDA。
按照本发明的一方面，优选的磷酸酯是以下化合物7A：
Figure A20068000802000282
可以化合物8为原料，通过用氯代磷酸二乙酯处理化合物8，制备化合物7A：
Figure A20068000802000283
可按照Kyoku，Kagehira等在″Preparation of(haloaryl)ypridines，″((卤代芳基)吡啶的制备)(API Corporation，Japan).Jpn.Kokai TokkyoKoho(2004).13pp.CODEN：JKXXAFJP2004182713 A2 20040702中所述方法，得到化合物8。然后使化合物8与磷酸酯例如卤代磷酸二烷基酯反应，得到化合物7A。优选氯代磷酸二乙酯。优选在碱例如二烷基氨基化锂例如二异丙基氨基化锂的存在下，进行反应。
可使化合物1进一步与有机酸反应，形成药学上可接受的盐。合适的酸包括但不限于例如盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。一般而言，能够与化合物1形成药学上可接受的盐的任何酸可合适。
具体合成
实施例1-制备化合物3
Figure A20068000802000291
向安装搅拌器、温度计和氮气的反应器中加入约10.5kg2B、68L丙酮和68L1N盐酸水溶液。将混合物加热至50-60℃，搅拌约1小时，然后冷却至室温。判断反应完成后，将溶液减压浓缩至约42L，然后冷却至0-5℃。再将冷混合物搅拌1小时。将产物3过滤，用冷水洗涤，干燥，得到灰白色固体(6.9kg，收率76％)。
                                                     m.p.251℃.1H NMR(DMSO)δ12.8(s，1H)，4.72(m，J＝5.90Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.40(m，J＝6.03Hz，2H)，2.21(dd，J＝19.0，12.8Hz，3H)，2.05(m，1H)，1.87(q，J＝8.92Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.55(m，1H)，1.35(q，J＝12.6Hz，1H)，1.27(d，J＝5.88Hz，3H).
MS(ESI)M+1m/z理论值267，实测值267。
实施例2-制备化合物4：
Figure A20068000802000301
在15-25℃下，将7.4kg甲酸铵溶于9L水，然后冷却至0-10℃。在0-15℃下，加入8.9kg化合物3，然后加入89L 2B乙醇溶液。将该批混合物冷却至0-5℃。加入0.9kg10％披钯碳(50％湿重)和9L水。然后将该批混合物升温至18-28℃，搅拌5小时，同时保持温度在18-28℃。判断反应完成后，加入71L水。将该批混合物过滤，然后将湿的催化剂滤饼用80L水洗涤。用4N盐酸水溶液将滤液的pH调至1-2。该溶液用于下一步骤时无需进一步分离。通常可得到定量的收率。m.p.216.4℃.1H NMR(D2O+1滴HCL)δ3.15(m，1H)，2.76(m，1H)，2.62(m，1H)，2.48(dd，J-5.75Hz，1H)，1.94(m，2H)，1.78(m，2H)，1.38(m，2H)，1.20(m，6H)，1.18(m，1H)，0.98(q，J＝2.99Hz，1H).
实施例3-制备化合物5：
Figure A20068000802000311
向安装搅拌器、温度计和氮气插管的三颈圆底烧瓶中加入化合物4的含水乙醇溶液中(100g化合物溶于2870ml含水乙醇)。在35℃-40℃下，将溶液减压浓缩至约700ml，除去乙醇。将得到的均相混合物冷却至20℃-30℃，用250ml25％氢氧化钠溶液将其pH调至12-13，同时保持温度在20-30℃。然后在1小时内，将82ml氯代甲酸乙酯缓慢加入该批混合物中，同时保持该批混合物温度在20℃-30℃，再陈化30分钟。判断反应完成后，用10ml浓盐酸(37％)和750ml乙酸乙酯将该批混合物酸化至pH7-8。再用35％盐酸水溶液将反应混合物的pH调至pH2-3。将有机层分离，将水层再用750ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水(200ml)洗涤两次。通过在约70℃-80℃下，在乙酸乙酯和庚烷的混合物(1∶1的混合物，1500ml)中结晶，将化合物5与有机层分离。在50℃-60℃下，将固体过滤，用庚烷洗涤，然后干燥，得到灰白色固体(收率50％)。m.p.197.7℃。
        1HNMR(CD3CN)δ5.31(brs，1H)，4.67(dt，J＝16.1，5.9Hz，1H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.41(m，1H)，2.55-2.70(m，2H)，1.87-1.92(m，1H)，1.32-1.42(m，1H)，1.30(d，J＝5.92Hz，3H)，1.30-1.25(m，6H)，0.98(qt，J＝15.7，3.18Hz，2H).
MS(ESI)M+1m/z理论值340，实测值340。
实施例4-制备化合物7A
Figure A20068000802000321
向安装搅拌器、温度计和氮气插管的10L三颈园底烧瓶中加入200g化合物8(1.07mol，得自Synergetica，Philadelphia，Pennsylvania)。加入THF(1000mL)，溶解化合物8。将溶液冷却至-80℃至-50℃，加入2.0M LDA的己烷/THF溶液(1175mL，2.2当量)，同时保持该批混合物温度低于-50℃。在-80℃至-50℃下搅拌约15分钟后，加入氯代磷酸二乙酯(185mL，1.2当量)，同时保持温度低于-50℃。将混合物在-80℃至-50℃下搅拌约15分钟，用正庚烷(1000mL)稀释。将混合物升温最高至约-35℃，在-10℃以下，用氯化铵水溶液(400g溶于1400mL水)淬灭。将该混合物在-15℃至-10℃下搅拌约15分钟，然后在15℃-25℃下搅拌约15分钟。将水层分离，用甲苯(400mL)萃取。将合并的有机层用2N盐酸(700mL)萃取两次。将含产物的盐酸层合并，在30℃以下，将其缓慢加入甲苯(1200mL)和碳酸钾水溶液(300g溶于800mL水)的混合物中。将水层用甲苯(1200mL)萃取。将有机层合并，真空浓缩至约600ml，过滤除去无机盐。在约55℃下，向滤液中加入正庚烷(1000ml)。将混合物缓慢冷却至40℃，加入晶种，再缓慢冷却至-10℃。将得到的浆状物在约-10℃下陈化1h，过滤，用正庚烷洗涤，真空干燥，得到浅棕色固体(294g，85％收率)，m.p.52℃(DSC起始点)。
                                 1H NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.85(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.49(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.08(dt，J1＝8.3Hz，J2＝2.3Hz，1H)，4，09(m，4H)，3.48(d，J＝22.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H).
MS(ESI)M+H理论值324，实测值324。
实施例5-制备化合物6
向安装搅拌器、温度计和氮气插管的三颈烧瓶中加入化合物5的粗产物溶液(在300mL溶液中含约31g化合物5)和无水DMF(0.05mL)。将混合物搅拌5分钟后，缓慢加入草酰氯(12.2mL)，同时保持该批混合物温度在15-25℃。加入后，将反应混合物搅拌约1小时，通过MR检查反应是否完成。判断反应完成后，将混合物真空浓缩至135mL，同时保持反应混合物温度低于30℃。通过在50℃以下，两个真空浓缩循环，每次补充甲苯(315mL)，将过量草酰氯完全除去，得到终体积68mL。然后将反应混合物冷却至15-25℃，然后加入THF(160mL)和2，6-二甲基吡啶(22mL)。在20-25℃下，在100psi氢气下，在干燥5％Pd/C(9.0g)存在下，将混合物搅拌16小时。判断反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，除去催化剂。再加入THF冲洗氢化器和催化剂，将反应混合物再通过硅藻土过滤。在25℃以下，将合并的滤液真空浓缩至315mL。在10℃下，加入MTBE(158mL)和10％磷酸水溶液(158mL)，以充分萃取，除去2，6-二甲基吡啶。然后通过用极稀碳酸氢钠水溶液(约2％)萃取有机层，然后用稀盐水洗涤，将磷酸除去。在常压下，将有机溶液浓缩至90mL体积，以进行溶剂替换。将IPA(315mL)加入至浓缩的粗产物溶液中。通过重复真空浓缩浓缩至68mL，每次浓缩前补充IPA(315mL)，将残留溶剂除去至≤0.5％THF(通过GC)。将浓缩的(68mL)IPA溶液加热至50℃，开始结晶。向该混合物极缓慢地加入正庚烷(68mL)，同时保持该批混合物温度为50℃。在2.5小时内，将结晶混合物极缓慢地冷却至25℃。在25℃下，再将正庚烷(34mL)极缓慢地加入悬浮混合物中。将混合物再冷却至20℃，在该温度下陈化约20小时。将固体过滤，用25％IPA/正庚烷的溶剂混合物洗涤，然后干燥，得到19.5g化合物6，为淡棕色固体。(收率：66％)
                                                   m.p.169.3℃.
1H NMR(CD3CN)δ9.74(d，J＝3.03Hz，1H)，5.42(br，1H)，4.69(m，1H)，4.03(q，J＝7.02Hz，2H)，3.43(qt，J＝3.80，7.84Hz，1H)，2.67(m，2H)，2.50(dt，J＝3.00，8.52Hz，1H)，1.93(d，J＝12.0Hz，2H)，1.82(dt，J＝3.28，9.75Hz，2H)，1.54(qd，J＝3.00，10.5Hz，1H)，1.27(d，J＝5.97Hz，3H)，1.20(m，6H)，1.03-0.92(m，2H).
MS(ESI)m/z(M++1)：理论值324，实测值324。
实施例6-制备化合物A
Figure A20068000802000351
向安装搅拌器、温度计和氮气插管的三颈烧瓶中加入7A(13.0g)、THF(30mL)。将混合物冷却至-20℃以下，然后缓慢加入二异丙基氨基化锂(2M，20mL)。再将反应混合物搅拌1小时(溶液A)。向另一烧瓶中加入6(10.0g)和THF(75mL)。将混合物搅拌约30分钟，然后缓慢转移至溶液A中，同时保持温度低于-20℃。再将混合物在-20℃以下搅拌1小时，然后加入20mL水淬灭反应。将反应混合物升温至0℃，通过加入25％H2SO4(11mL)，将pH调至约7。将混合物再升温至20℃，然后用100mL乙酸乙酯和70mL水稀释。将形成的两相分离，将水层用50mL乙酸乙酯萃取。然后用乙醇替换THF和乙酸乙酯溶剂，在35-40℃下，加入晶种，化合物A在乙醇中沉淀析出晶状固体。冷却至0℃后，再将悬浮液搅拌1小时，然后将产物过滤，用冷乙醇洗涤。将产物在50-60℃下真空干燥，得到灰白色固体。产量：12.7g(90％)。m.p.104.9℃(DSC起始点)。
                                                        1HNMR(CDCl3)δ8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.64(1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(m，J＝8.2，6.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dt，J＝9.0，2.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝15.4，9.4Hz，1H)，6.58(d，J＝9.6Hz，1H)，4.85(dd，J＝14.2，7.2Hz，1H)，3.95(dd，J＝14.2，7.1Hz，2H)，3.29(m，1H)，2.66(m，J＝12.0，6.4Hz，1H)，2.33(m，2H)，1.76(m，4H)，1.30(d，J＝5.6Hz，3H)，1.19(m，4H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，0.98(m，1H)，0.84(m，1H).
MS(EI)m/z：理论值492，实测值492。
实施例7-制备化合物A的酸式盐(酸式硫酸盐)：
Figure A20068000802000361
将化合物1A(5g)溶于约25mL乙腈。将溶液搅拌约10分钟，然后加热至约50℃。将约6mL 2M硫酸的乙腈溶液加入加热的反应混合物中。在加入硫酸的乙腈溶液期间，化合物A的固体盐沉淀析出。加入硫酸溶液后，将反应混合物搅拌1小时，然后冷却至室温。将固体沉淀过滤，用约30mL乙腈洗涤。将湿固体在室温下真空干燥1小时，再在80℃下干燥约12小时，得到约5g白色固体(收率85％)。
                                              m.p.217.0℃.1HNMR(DMSO)9.04(s，1H)，8.60(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(d，J＝10.4，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.34(dd，8.4，1.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.69(d，J＝15.8Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.94(dd，J＝14.0，7.0Hz，2H)，3.35(brs，1H)，2.68(m，1H)，2.38(m，2H)，1.80-1.70(m，4H)，1.27(d，J＝5.8Hz，3H)，1.21(m，2H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，0.95(m，1H，0.85(m，1H).
MS(EI)m/z理论值590，实测值492。
虽然结合上述具体实施方案描述了本发明，但其许多替代、改进和变化对本领域普通技术人员而言是显而易见的。所有此类替代、改进和变化均将落在本发明宗旨和范围内。

Claims (25)

1.一种制备化合物1的方法：
Figure A2006800080200002C1
其中R1和R2各自独立选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基；且R8选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR9，其中R9选自H、C1-C6烷基、苯基和苄基，
所述方法包括：
(a)将化合物2A还原：
其中R2定义同上，且R3为H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基；R4和R5各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；或R4和R5与它们连接的碳原子一起形成5元-7元环，该环具有0-3个杂原子环成员，
形成2B：
Figure A2006800080200003C1
然后将2B水解，得到式3化合物：
Figure A2006800080200003C2
其中R2定义同上；
(b)使化合物3胺化，得到化合物4：
Figure A2006800080200003C3
其中R2定义同上，且R6和R7各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基；
(c)将化合物4转化为化合物5：
Figure A2006800080200003C4
其中R1和R2定义同上；
(d)将化合物5转化为化合物6：
Figure A2006800080200004C1
其中R1和R2定义同上；和
(e)将化合物6转化为化合物1：
Figure A2006800080200004C2
2.权利要求1的方法，所述方法还包括使化合物1与有机或无机酸反应，形成药学上可接受的盐。
3.权利要求2的方法，其中所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸和甲磺酸。
4.权利要求2的方法，其中所述药学上可接受的盐是酸式硫酸盐。
5.权利要求4的方法，其中通过使所述化合物与硫酸反应，将化合物1转化为其酸式硫酸盐。
6.权利要求1的方法，其中使化合物6与化合物7反应：
Figure A2006800080200005C1
其中R1和R8定义同上，得到化合物1。
7.权利要求6的方法，其中化合物7具有7A结构：
Figure A2006800080200005C2
其中通过用磷酸酯将化合物8酯化得到化合物7A，制备所述化合物7A：
Figure A2006800080200005C3
8.权利要求7的方法，其中通过使3-溴-5-甲基吡啶与3-氟苯基硼酸反应，制备化合物8。
9.权利要求1的方法，其中通过使化合物4与卤代甲酸烷基酯反应，将化合物4转化为化合物5。
10.权利要求1的方法，其中通过在DMF的存在下，使化合物5与草酰氯反应，然后还原，将化合物5转化为化合物6。
11.权利要求1的方法，其中化合物2A通过将化合物9环合制备：
Figure A2006800080200006C1
其中R2、R3、R4和R5定义同上。
12.一种制备化合物A的方法：
Figure A2006800080200006C2
所述方法包括：
(a)将化合物2B水解：
Figure A2006800080200006C3
得到化合物3：
Figure A2006800080200006C4
(b)将化合物3胺化，得到化合物4：
(c)将化合物4转化为化合物5：
Figure A2006800080200007C2
(d)将化合物5转化为化合物6：
Figure A2006800080200007C3
和，
(e)将化合物6转化为化合物A：
13.权利要求12的方法，所述方法还包括使化合物A与有机或无机酸反应，形成药学上可接受的盐。
14.权利要求13的方法，其中所述药学上可接受的盐是酸式硫酸盐。
15.权利要求12的方法，其中使化合物6与化合物7A反应：
Figure A2006800080200008C1
得到化合物1。
16.权利要求15的方法，其中将化合物7A用碱处理，形成负碳离子，然后用所述负碳离子处理化合物6。
17.权利要求16的方法，其中所述碱选自有机锂碱和金属氢化物碱。
18.权利要求15的方法，其中所述碱是LDA。
19.权利要求15的方法，其中通过用磷酸酯将化合物8酯化得到化合物7A，制备化合物7A：
Figure A2006800080200008C2
20.权利要求18的方法，其中通过使3-溴-5-甲基吡啶与3-氟苯基硼酸反应，制备化合物8。
21.权利要求12的方法，其中通过使化合物4与卤代甲酸烷基酯反应，将化合物4转化为化合物5。
22.权利要求12的方法，其中通过在DMF的存在下使化合物5与草酰氯反应，然后在叔胺的存在下氢化，将化合物5转化为化合物6。
23.权利要求12的方法，其中化合物2B通过使化合物9环合制备：
其中R3为H。
24.一种化合物，所述化合物为下式中的任一化合物：
Figure A2006800080200009C2
Figure A2006800080200009C3
和
Figure A2006800080200009C4
其中R1选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，R2选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基，且R6和R7各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
25.一种化合物，所述化合物选自：
Figure A2006800080200010C2
和
Figure A2006800080200010C3
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