CN101115501A - 涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 - Google Patents
涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101115501A CN101115501A CNA2005800294697A CN200580029469A CN101115501A CN 101115501 A CN101115501 A CN 101115501A CN A2005800294697 A CNA2005800294697 A CN A2005800294697A CN 200580029469 A CN200580029469 A CN 200580029469A CN 101115501 A CN101115501 A CN 101115501A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- omv
- meningococcus
- blood serum
- compositions
- vaccine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000012528 membrane Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 206010027249 Meningitis meningococcal Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010924 Meningococcal meningitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 149
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 96
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 74
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 19
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 15
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 13
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims description 3
- 206010058858 Meningococcal bacteraemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001948 anti-meningococcal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000022089 meningococcemia Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 241000040340 Oat mosaic virus Species 0.000 abstract 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 51
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 51
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 51
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 16
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 15
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 15
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 15
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 15
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 15
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 12
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 11
- DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-[[(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8r,8ar,12as,14ar,14br)-8a-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-[(3s,5s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@H]5CC(C)(C)CC[C@@]5([C@@H](C[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)O)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H]([C@@H]([C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@](O)(CO)CO3)O)[C@H](O)CO2)O)[C@H](C)O1)O)O)OC(=O)C[C@@H](O)C[C@H](OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](CO)O1)O)[C@@H](C)CC)C(O)=O)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O DRHZYJAUECRAJM-DWSYSWFDSA-N 0.000 description 10
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 8
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 7
- -1 phosphoric acid radical ion Chemical class 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 6
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 6
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 6
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 description 6
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 4
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 4
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710125089 Bindin Proteins 0.000 description 3
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 3
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 3
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 3
- 241000219287 Saponaria Species 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 3
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003364 biologic glue Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 3
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 3
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 3
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 3
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 235000008981 Smilax officinalis Nutrition 0.000 description 2
- 240000002493 Smilax officinalis Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002605 anti-dotal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 2
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 101150117300 ctrC gene Proteins 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 229930186900 holotoxin Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-h]quinolin-2-one Chemical class C1=CN=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=C1 HOPZBJPSUKPLDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000001446 muramyl group Chemical group N[C@@H](C=O)[C@@H](O[C@@H](C(=O)*)C)[C@H](O)[C@H](O)CO 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 229950004053 octoxinol Drugs 0.000 description 2
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- AZXKALLRCOCGBV-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-(propan-2-ylamino)hexan-1-one Chemical compound CCCCC(NC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 AZXKALLRCOCGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710122462 65 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241001439211 Almeida Species 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- MQVRGDZCYDEQML-UHFFFAOYSA-N Astragalin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MQVRGDZCYDEQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- 101100039010 Caenorhabditis elegans dis-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N DDT Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(Cl)(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 YVGGHNCTFXOJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003421 Dianthus chinensis Species 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001092142 Molina Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 101100368144 Mus musculus Synb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001644525 Nastus productus Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101150093941 PORA gene Proteins 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010013381 Porins Proteins 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 229940124875 RabAvert Drugs 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 101710182532 Toxin a Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000680 avirulence Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 101150046339 fur gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- 150000008271 glucosaminides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 108010037896 heparin-binding hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000057593 human F8 Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- JPUKWEQWGBDDQB-QSOFNFLRSA-N kaempferol 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=CC(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O JPUKWEQWGBDDQB-QSOFNFLRSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940062711 laureth-9 Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- MPNNOLHYOHFJKL-UHFFFAOYSA-N peroxyphosphoric acid Chemical compound OOP(O)(O)=O MPNNOLHYOHFJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N polidocanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO ONJQDTZCDSESIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 102000007739 porin activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003725 proteoliposome Substances 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940047431 recombinate Drugs 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 101150024840 rmpM gene Proteins 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-WUOFIQDXSA-N sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC)C1OCC(O)C1OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-WUOFIQDXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N ursocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UTLSPDKDSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
靶向抗特定流行性菌株的OMV对于控制疾病地方性爆发高度有效。联用大规模并可再现的制备技术可在疾病爆发后迅速制备疫苗。本发明提供了制备脑膜炎球菌外膜囊泡(OMV)疫苗的方法,该方法包括以下步骤:(i)鉴定与脑膜炎球菌性脑膜炎爆发有关的脑膜炎球菌菌株的血清亚型;(ii)从具有步骤(i)所鉴定的血清亚型的脑膜炎球菌菌株制备OMV以用于制备疫苗。该方法可包括以下一个或两个额外步骤:(iii)将所述OMV配制成疫苗;和(iv)在被或者可能被所述疾病爆发影响的地理区域分销所述疫苗。所述脑膜炎球菌菌株通常为血清群B,但也可以是血清群A、C、W135、Y等。
Description
文中引用所有文献全文纳入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用于免疫目的的脑膜炎球菌外膜囊泡领域。
背景技术
赋予抗脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)(脑膜炎球菌)感染的免疫力的各种方法之一是使用外膜囊泡(OMV)。挪威国立公众健康研究所(Norwegian NationalInstitute of Public Health)已经制造了抗血清群B的有效OMV疫苗[‘MenBvacTM’;例如,参考文献1],尽管这种疫苗是安全的并能预防MenB疾病,但其功效仅限于用来制备疫苗的同源血清型。
‘RIVM’疫苗基于含有六种不同PorA亚型的OMV。它已在II期临床试验中在儿童中显示出免疫原性[2]。
参考文献3公开了抗血清群B脑膜炎球菌不同致病血清型的疫苗,该疫苗基于保留了65kDa蛋白复合体的OMV。参考文献4公开了含有遗传工程改造的脑膜炎球菌菌株OMV的疫苗,所述OMV包含至少一种1类外膜蛋白(OMP)但不含2/3类OMP。参考文献5公开了含有在其表面环中有突变的OMP的OMV以及含有脑膜炎球菌脂多糖(LPS)衍生物的OMV。参考文献6公开了制备基于OMV的血清群A脑膜炎球菌疫苗的方法。
已有多种提高OMV功效的建议。参考文献7公开了添加有运铁蛋白结合蛋白(例如,TbpA和TbpB)和/或Cu,Zn-超氧化物歧化酶的含有OMV的组合物。参考文献8公开了添加有各种蛋白质的含有OMV的组合物。参考文献9公开了从具有修饰的fur基因的脑膜炎奈瑟球菌(N.meningitidis)获得的膜囊泡制品。参考文献26称,同时敲除porA和cps可上调nspA的表达。为制备OMV的脑膜炎奈瑟球菌的其它敲除突变体公开于参考文献26-28。与这些通过改变表达模式而改进OMV的尝试不同,参考文献29将注意力集中在改变OMV的制备方法,并称,通过避免使用诸如脱氧胆酸盐之类的去污剂可以在提取囊泡时保留诸如NspA的抗原。
脑膜炎球菌OMV不能引起抗非同源血清型的交叉保护限制了它们作为通用疫苗的用途,但它们对于已经基本上克隆出致病菌株的流行性疾病非常有效。因此,FinlayInstitute的疫苗(VA-MENGOC-BCTM)已经被用于拉丁美洲,该处的血清群B疾病主要是P1.19,15血清型,但这种疫苗在其它地方无效[10]。类似地,Chiron的MeNZBTM疫苗的靶标是自1991年以来在新西兰流行的流行性菌株(P1.7b,4,最新的命名法又称为P1.7-2,4)。
参考文献11公开了含有多价脑膜炎球菌细胞泡(bleb)组合物的疫苗,包括衍生自脑膜炎球菌菌株的第一细胞泡,该菌株具有在使用国流行的血清亚型和衍生自脑膜炎球菌菌株的第二细胞泡,该菌株无需具有在使用国流行的血清亚型。
本发明的目的是提供其它和改进的脑膜炎球菌OMV制品。
发明内容
使用MeNZBTM的经验显示,抗特定流行性菌株的OMV对于控制疾病地方性爆发非常有效。联用大规模并可再现的制备技术可在疾病爆发后迅速制备疫苗。因此,本发明提供了制造脑膜炎球菌外膜囊泡(OMV)疫苗的方法,该方法包括以下步骤:(i)鉴定与脑膜炎球菌性脑膜炎爆发有关的脑膜炎球菌菌株的血清亚型;(ii)从具有步骤(i)中鉴定的血清亚型的脑膜炎球菌菌株制备OMV用于制备疫苗。该方法可包括以下一个或两个额外步骤:(iii)将所述OMV配制成疫苗;和(iv)在被或者可能被所述疾病爆发影响的地理区域分销所述疫苗。就已经鉴定出相关血清亚型的情况而言,本发明还提供了相同但省略了步骤(i)的方法。所述脑膜炎球菌菌株将通常为血清群B,当也可以是血清群A、C、W135、Y等。
使用MeNZBTM的经验还提示发明人,OMV可单独或组合用于赋予抗脑膜炎球菌血清群A、C、W135和Y的免疫力,因此其制备成本可能低于目前的缀合(conjugate)疫苗。因此,本发明提供了:(a)含有脑膜炎球菌血清群C菌株的外膜囊泡的组合物;(b)含有脑膜炎球菌血清群W135菌株的外膜囊泡的组合物;(c)含有脑膜炎球菌血清群Y菌株的外膜囊泡的组合物;和(d)含有脑膜炎球菌血清群A、B、C、W135和Y中两种或多种的外膜囊泡的组合物。在(d)中,优选的组合物包含以下血清群的混合物:A+B;A+C;A+W135;A+Y;B+C;B+W135;B+Y;C+W135;C+Y;W135+Y;A+B+C;A+B+W135;A+B+Y;A+C+W135;A+C+Y;A+W135+Y;B+C+W135;B+C+Y;C+W135+Y;A+B+C+W135;A+B+C+Y;B+C+W135+Y;和A+B+C+W135+Y。
由于血清群间共有亚荚膜(sub-capsular)抗原,因此OMV(和OMV混合物)能保护抵抗除制备它们的血清群之外的血清群。例如,在萨哈拉沙漠以南非洲发现的血清群A和W135菌株与在世界其它地方发现的血清群C和Y菌株共有亚荚膜抗原。因此,本发明提供了第一血清群脑膜炎球菌菌株的OMV在保护抵抗一种或多种第二血清群脑膜炎球菌菌株中的应用,其中所述第一和第二血清群不同。即便所述菌株具有不同血清型,但它们可能共有亚荚膜抗原,并且可能具有相同亚型、血清亚型和/或免疫型。优选血清群A和W135的OMV混合物,也优选血清群C和Y的OMV混合物。
使用MeNZBTM的经验还提示发明人,新西兰OMV、挪威OMV和古巴OMV所用菌株的OMV混合物有效。因此,本发明提供了含有以下两种或三种外膜囊泡的组合物:(i)血清亚型P1.7b,4脑膜炎球菌;(ii)血清亚型P1.7,16脑膜炎球菌;和(iii)血清亚型P1.9,15脑膜炎球菌。优选掺合不同的OMV,但也可以装在试剂盒内的不同容器内。
发明人发现通过混合不同血清亚型的OMV可降低各种血清亚型的剂量而不会降低功效。以总蛋白质计,VA-MENGOC-BTM含有50μgOMV(0.5ml体积)、HexaMenTM含有约1mg OMV(0.3ml体积),而MenBVacTM和MeNZBTM含有25μgOMV(0.5ml体积),因此发明人发现使用混合物可以降低各OMV的剂量而不会降低各自的功效。因此,本发明提供了含有第一脑膜炎球菌血清亚型和第二脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡的组合物,其中,第一血清亚型的OMV的浓度小于45μg/ml,第二血清亚型的OMV的浓度小于45μg/ml。本发明还提供了含有至少两种脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡的组合物,其中所述OMV的组合浓度小于90μg/ml。本发明还提供了含有n种不同脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡的组合物,其中,n种血清亚型中各自的OMV浓度小于45μg/ml(即OMV的总剂量小于45nμg/ml)。n的值可以是1、2、3、4、5、6等。
本发明还提供了含有从n种不同血清亚型制备的OMV的试剂盒。所述囊泡可单独保存或储存在试剂盒中直到需要同时使用,例如作为掺合物,或者以供同时单独或依次使用。类似地,本发明提供了一种方法,该方法包括:制备n组OMV,每一组来自n种不同血清亚型的每一种;和混合所述n组囊泡。所述不同的组可混合入试剂盒中或为掺合物。
本发明还提供了含有从具有P1.7b,4血清亚型的血清群B脑膜炎球菌菌株制备的OMV的组合物,其中,所述组合物中OMV的浓度约为50μg/ml。所述组合物优选含有氢氧化铝佐剂和组氨酸缓冲剂。所述组合物的剂量体积约为0.5ml。
囊泡
本发明基于从脑膜炎奈瑟球菌制备的外膜囊泡(OMV)。术语“OMV”包括通过破裂细菌外膜从而形成含有外膜蛋白质组分的外膜囊泡而获得的任何脂蛋白体囊泡。OMV从细菌人工制备(例如,通过去污剂处理或者通过非去污剂方法[29])。该术语也包括细胞泡、微泡(MV,[12])和‘天然OMV’(‘NOMV’,[13]),天然OMV是在细菌生长过程中自发形成并释放到培养基中的天然形成的膜囊泡。可在肉汤培养基中培养奈瑟菌属,将全细胞与肉汤培养基中较小的MV分离(例如通过过滤或低速离心以便仅沉淀细胞而不沉淀较小囊泡),然后从除去细胞的培养基中收集MV(例如通过过滤、通过差速沉降或聚集MV、通过高速离心以沉淀MV),从而获得MV。通常根据基于培养中MV的产量来选择用于制备MV的菌株,例如,参考文献14和15公开了具有高MV产量的奈瑟菌属。
OMV可用各种方法制备。适合制备的方法描述于,例如,这里引用的参考文献。形成OMV的技术包括在足够高而不沉淀去污剂的pH下用胆酸盐去污剂(例如,石胆酸盐、鹅脱氧胆酸、熊脱氧胆酸、脱氧胆酸、胆酸、熊胆酸(ursocholic acid)等,优选用脱氧胆酸钠[16和17]处理奈瑟菌属)处理细菌[6]。也可在基本上不含去污剂时采用其它技术[29],使用诸如超声、均质化(homogenisation)、微流体化、空泡形成、渗透压休克、研磨、弗氏破碎、混合等。
优选的制备OMV的方法包括超滤[18]而不是对粗制OMV进行高速离心。这样可以在更短的时间内处理更大量的含OMV的上清液(通常4小时后内处理15升以上,而高速离心10小时内只能处理不到1.5升),并且无需在离心后再分散OMV。超速离心能够更加方便地制备大量OMV,并能够从选择的菌株迅速制备OMV以用于疫苗制备。
用于制备疫苗的脑膜炎球菌菌株
可采用标准技术根据I类孔蛋白外膜蛋白(PorA)鉴定感兴趣的脑膜炎球菌的血清亚型。一旦测定了血清亚型则可常规寻找具有相同血清亚型的其它已知菌株。所述其它菌株可共有第一菌株的血清群和/或血清型(PorB),但这不是必需的。然而通常优选血清群和血清亚型均匹配。
用于本发明的脑膜炎球菌菌株通常是以下血清群之一:A、B、C、W135或Y。
用于本发明的脑膜炎球菌菌株通常不是表达多种血清亚型(即多PorA等位基因)的菌株。因此,优选的用于本发明的菌株将表达单一PorA序列,即它们将具有一种血清亚型。
也能使用PorA已经下调的菌株,例如,与野生型的水平相比(例如,如参考文献11所述,与菌株H44/76相比),已将PorA的量降低至少20%(例如,≥30%、≥40%、≥50%、≥60%、≥70%、≥80%、≥90%、≥95%等),或者甚至敲除。
用于本发明的脑膜炎球菌可以是任何血清型(例如,1、2a、2b、4、14、15、16等)和/或任何免疫型(例如,L1;L3,3,7;L10等)。所述脑膜炎球菌可以来自任何合适的谱系,包括超侵袭性(hyperinvasive)和超毒性(hypervirulent)谱系,例如,以下7种超毒性谱系中的任何一种:亚群I;亚群III;亚群IV-I;ET-5复合体;ET-37复合体;A4群体(cluster);谱系3。这些谱系已通过多基因座酶电泳法(MLEE)鉴定,但也可用多基因座序列分型(MLST)来分类脑膜炎球菌[参考文献19],例如,通过MLST鉴定ET-37复合体是ST-11复合体,ET-5复合体是ST-32(ET-5)、谱系3是ST-41/44等。
脑膜炎球菌可以具有一种或多种基因敲除突变。为降低热原(pyrogenic)活性,例如,细菌可具有低内毒素(LPS)水平,这可通过敲除参与LPS生物合成的酶实现。合适的突变型细菌已知,例如突变型奈瑟菌属[20,21]和突变型哈比特属(Helicobacter)[22]。从革兰阴性菌制备LPS耗尽型外膜的方法描述于参考文献23。
除了下调特定蛋白质的表达,细菌可超量表达(相对于相应的野生型菌株)诸如NspA、蛋白287[8]、蛋白741[30]、TbpA[7]、TbpB[7]、超氧化物歧化酶[7]等的免疫原。
除了已经敲除了特定内源基因,细菌可表达一种或多种非内源基因。例如,本发明可使用相对于相应的野生型菌株能表达新基因的重组菌株。可通过各种技术实现次种方式的非内源基因表达,例如,染色体***(如用于引入多个PorA基因[24])、敲入突变、从染色体外的载体(如从质粒)表达,等等。
所述细菌也可包含一种或多种参考文献25-30中所述的敲除突变和/或超量表达突变。优选的用于下调和/或敲除的基因包括:(a)Cps、CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB[25];(b)CtrA、CtrB、CtrC、CtrD、FrpB、GalE、HtrB/MsbB、LbpA、LbpB、LpxK、Opa、Opc、PhoP、PilC、PmrE、PmrF、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB[26];(c)ExbB、ExbD、rmpM、CtrA、CtrB、CtrD、GalE、LbpA、LpbB、Opa、Opc、PilC、PorB、SiaA、SiaB、SiaC、SiaD、TbpA和/或TbpB[27];和(d)CtrA、CtrB、CtrD、FrpB、OpA、OpC、PilC、PorB、SiaD、SynA、SynB和/或SynC[28]。
除了根据不同血清亚型混合OMV,也可按照其它标准进行混合。所述标准的例子包括:血清型(PorB,2或3类OMP);免疫型(脂多糖或脂寡糖);菌株的地理来源;临床菌株的区域流行;超毒性谱系,例如亚群I、III和IV-I、ET-5复合体、ET-37复合体、A4群体和谱系3中的两种或多种;多基因座序列分型(MLST)[19];三种不同NMB1870变体中的一种以上[31]。
OMV剂量
现有脑膜炎球菌OMV疫苗为实施本发明提供了药物、剂量和配方指导。例如,VA-MENGOC-BCTM是0.5ml的可注射悬浮液,含有50μg吸收到2mg氢氧化铝凝胶上的菌株Cu-385-83的OMV和50μg血清群C荚膜多糖,并添加了0.01%硫柳汞和磷酸盐缓冲液。MeNZBTM也是0.5ml的悬浮液,含有25μg吸收到1.65mg氢氧化铝佐剂上的菌株NZ98/254的OMV,并含有组氨酸缓冲液和氯化钠。MenBvac类似于MeNZBTM,但从菌株44/76制备。
各种亚型OMV的浓度应足够高以在给予患者之后提供保护性免疫力。本发明组合物中OMV的浓度将通常为10-500μg/ml,优选25-200μg/ml,更优选约50μg/ml或约100μg/ml(以OMV中的总蛋白表示)。
然而发明人发现,当组合物含有多种脑膜炎球菌血清亚型的OMV时,可降低各血清亚型的剂量而不会影响功效。具体地说,新西兰和挪威亚型的剂量在0.5ml剂量中可从25μg减半至12.5μg而不会损失免疫原性。因此,含有多种脑膜炎球菌亚型的外膜囊泡的本发明组合物的浓度可低于根据MenBvacTM和MeNZBTM简单混合推理预测的100μg/ml,也低于根据VA-MENGOC-BCTM与MenBvacTM或MeNZBTM简单混合推理预测的150μg/ml。因此,本发明的这种组合物所含混合OMV的浓度不超过90μg/ml(例如,不超过80μg/ml、70μg/ml、60μg/ml、50μg/ml、40μg/ml、30μg/ml,或者甚至更低)。
更通常地,当组合物含有n种不同脑膜炎球菌亚型的外膜囊泡时,各种亚型的OMV浓度小于45μg/ml(例如,小于40μg/ml、35μg/ml、30μg/ml、25μg/ml、20μg/ml,或者甚至更低)。优选的浓度约为25μg/ml。
当组合物含有n种不同脑膜炎球菌亚型的外膜囊泡时,各种亚型的OMV的量优选彼此相差±10%以内,即该组合物含有基本上等量的各种OMV。然而,一些情况下,一种亚型的量可能是另一种亚型的量的约x倍,其中的x是2、3或4,例如该组合物中一种亚型的剂量可以是组合物中其它亚型的两倍。
含有OMV的药物组合物
本发明组合物可以是含有药学上可接受的载体的药物组合物。可采用包括掺合OMV和药学上可接受载体的步骤的方法制备这种组合物。
典型的‘药学上可接受的载体’包括本身不诱导有害于接受组合物的个体的抗体产生的任何载体。合适的载体一般是大的、缓慢代谢的大分子,例如蛋白质、多糖、多乳酸、多乙醇酸、聚氨基酸、氨基酸共聚物和脂质聚集体(例如油滴或脂质体)。这种载体是本领域普通技术人员所熟知的。疫苗也可含有稀释剂,例如水、盐水、甘油等。此外,可存在辅助物质,例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质、蔗糖等。无菌无热原的磷酸盐缓冲生理盐水是典型的载体(例如,基于注射用水)。药学上可接受的赋形剂的详尽讨论见参考文献32。
本发明的组合物通常为含水形式(例如,溶液或悬浮液)而不是干燥的形式(例如,冻干的)。含水组合物也适合从冻干形式(例如,冻干的Hib缀合疫苗、冻干的脑膜炎球菌缀合疫苗等)重建其它疫苗。在本发明组合物用于这种临时重建的情况中,本发明提供了一种试剂盒,其中可包含两个药瓶或者可包含一个已经装好的注射器和一个药瓶,注射器内的含水成分用于在注射之前复活药瓶内的干燥内容物。
本发明组合物可装在药瓶内,或者可装在装好的注射器内。注射器可以配备或不配备针头。所述组合物可以单位剂量形式或多剂量形式包装。注射器通常含有单剂量组合物,而药瓶可含有单剂量或多剂量。因此,对多剂量形式而言,药瓶优于预装的注射器。
可常规建立有效剂量体积,但该组合物的典型人类剂量体积约为0.5ml,例如供肌肉内注射。RIVM OMV疫苗以0.5ml的体积[33]通过肌肉内注射给予大腿或上臂。MeNZBTM以0.5ml的体积通过肌肉内注射给予大腿前外侧或手臂的三角肌区域。类似的剂量可用于其它给药途径,例如,OMV的雾化的鼻内疫苗每次喷射的体积约为100μl或约130μl[13],四次喷射可给予约0.5ml的总剂量。
所述组合物的pH优选6和8之间,更优选6.5和7.5之间(例如,约7)。RIVM OMV疫苗的pH为7.4[34],本发明组合物的pH优选<7.5。可采用缓冲液,如Tris缓冲液、磷酸盐缓冲液或组氨酸缓冲液以维持稳定的pH。本发明组合物通常包含缓冲液。如果组合物含有氢氧化铝盐,则优选使用例如约1-10mM、优选约5mM的组氨酸缓冲液[35]。RIVM OMV疫苗用10mM Tris/HCl缓冲液维持pH。所述组合物可以是无菌和/或无热原的。本发明组合物相对于人来说可以是等渗透压的。
本发明组合物是免疫原性的,更优选是疫苗组合物。本发明疫苗可以是预防性(即用来防止感染)或治疗性(即用来治疗感染)的,但通常是预防性的。用作疫苗的免疫原性组合物包含免疫学有效量的抗原以及所需要的任何其它组分。‘免疫学有效量’指给予个体该用量(单一剂量或作为系列剂量的一部分)对于治疗或预防有效。该用量取决于所治疗个体的健康和身体状况、年龄、待治疗个体的分类学分组(例如非人灵长类、灵长类等等)、该个体免疫***合成抗体的能力、所需的保护程度、疫苗剂型、主治医生对身体状况的评估以及其他相关因素而不同。估计该用量应处于可通过常规试验确定的相对较宽的范围内。本发明组合物的抗原含量通常表示为每剂中蛋白质的含量。OMV的鼻内疫苗的典型剂量是每毫升约0.9毫克蛋白质[13]。
脑膜炎球菌影响身体的各个部位,因此本发明组合物可以以各种形式制备。例如,该组合物可以制备成可注射的(液体溶液或悬浮液)。该组合物可以制备为肺部给药,例如使用细微粉末或喷雾的吸入器的形式。该组合物可以制备为栓剂或***栓剂。该组合物可以为鼻、耳或眼睛给药而制备成,例如制成喷雾、滴剂、凝胶或粉末[例如,参考文献36和37]。通常通过肌肉内注射给予。
本发明的组合物可包含抗微生物剂,尤其是当包装成多剂量形式时。疫苗中通常可含有抗微生物剂如硫柳汞和2-苯氧乙醇,但优选使用不含汞的防腐剂或根本不使用防腐剂。
本发明的组合物可含有吐温(聚山梨醇酯)等去污剂,如吐温80。去污剂通常处于例如<0.01%的低水平。
本发明的组合物可含有OMV制备过程中残留的去污剂(例如,脱氧胆酸盐)。残留去污剂的量优选小于每毫克蛋白质0.4μg(更优选小于0.2μg)。
本发明的组合物可含有脑膜炎球菌的LPS。LPS的量优选小于每毫克蛋白质0.12μg(更优选小于0.05μg)。
本发明组合物可含有钠盐(例如,氯化钠)以得到一定张力。NaCl的浓度通常为10±2mg/ml。氯化钠的浓度优选约9mg/ml。
本发明组合物通常联合其它免疫调节剂给予。具体地说,该组合物通常含有一种或多种佐剂,同时,本发明提供了制备本发明组合物的方法,包括例如在药学上可接受的载体中掺合本发明囊泡与佐剂的步骤。合适的佐剂包括但不限于:
A.含有矿物质的组合物
适合用作本发明佐剂的含有矿物质的组合物包括矿物盐,例如铝盐和钙盐。本发明包括矿物盐,例如氢氧化物(如过氧化物(oxyhydroxide))、磷酸盐(如羟基磷酸盐、正磷酸盐)、硫酸盐等[如参见参考文献38的第8和9章],或不同矿物质化合物的混合物,这些化合物可采取任何合适的形式(如凝胶、晶体、无定形等),优选(具有)吸附性。含有矿物质的组合物也可配制为金属盐颗粒[39]。
典型磷酸铝佐剂是PO4/Al摩尔比在0.84和0.92之间的无定形羟基磷酸铝,包含0.6mg Al3+/ml。可用低剂量磷酸铝吸附,例如每剂50-100μgAl3+。当使用磷酸铝,由于溶液中含有游离的磷酸根离子(例如,使用磷酸盐缓冲液),无需将抗原吸附到佐剂上。
测试了吸附到磷酸铝或氢氧化铝佐剂的RIVM疫苗,发现用磷酸铝佐剂能得到更好结果[34]。MeNZBTM、MenBvacTM和VA-MENINGOC-BCTM产品都含有氢氧化铝佐剂。
铝佐剂的典型剂量约为3.3mg/ml(以Al3+的浓度表示)。
B.油乳剂
适合用作本发明佐剂的油乳剂组合物包括角鲨烯-水乳剂,例如MF59[参考文献38的第10章;也可参见参考文献40](利用微流化剂配制成亚微米颗粒的5%角鲨烯、0.5%吐温80和0.5%司盘85)。也可用完全弗氏佐剂(CFA)和不完全弗氏佐剂(IFA)。
C.皂苷制剂[参考文献38的第22章]
皂苷制剂也可用作本发明的佐剂。皂苷是在许多植物种类的树皮、叶、茎、根、甚至花中发现的固醇糖苷和三萜系糖苷的异质混合物(heterologous group)。皂树(Quillaia saponaria Molina)树皮中的皂苷是广泛研究的佐剂。皂苷也可购自丽花菝葜(Smilax ornata)(墨西哥菝葜(sarsaprilla))、锥花丝石竹(Gypsophilla paniculata)(婚纱花(brides veil))和肥皂草(Saponaria officianalis)(皂根(soap root))。皂苷佐剂制剂包括纯化的制剂,例如QS21,以及脂质制剂,例如ISCOM。QS21的商品名为StimulonTM。
也可利用HPLC和RP-HPLC纯化皂苷组合物。已经鉴定了用这些技术特别纯化的部分,包括QS7、QS17、QS18、QS21、QH-A、QH-B和QH-C。皂苷优选QS21。参考文献41公开了QS21的制备方法。皂苷制剂也可含有固醇,例如胆固醇[42]。
可联用皂苷和胆固醇来形成称为免疫刺激复合物(ISCOM)的独特颗粒[参考文献38的第23章]。ISCOM一般也含有磷脂,例如磷脂酰乙醇胺或磷脂酰胆碱。任何已知的皂苷可用在ISCOM中。ISCOM优选含有一种或多种QuilA、QHA和QHC。参考文献42-44进一步描述了ISCOM。ISCOM任选不含其它去污剂[45]。
皂苷佐剂开发的综述见参考文献46和47。
D.病毒体和病毒样颗粒
病毒体和病毒样颗粒(VLP)也可用作本发明的佐剂。这些结构通常含有一种或多种任选与磷脂联用或用磷脂配制的病毒蛋白质。它们通常是非病原性、非复制性,通常不含有任何天然病毒基因组。可重组产生或从完整病毒分离病毒蛋白。适用于病毒体或VLP中的病毒蛋白包括源自以下的蛋白质:流感病毒(例如HA或NA)、乙肝病毒(例如核心或衣壳蛋白)、戊肝病毒、麻疹病毒、辛德毕斯病毒、轮状病毒、***病毒、逆转录病毒、诺瓦克病毒、人***瘤病毒、HIV、RNA-噬菌体、Qβ-噬菌体(例如外壳蛋白)、GA-噬菌体、fr-噬菌体、AP205噬菌体和Ty(例如逆转录转座子Ty蛋白p1)。参考文献48-53进一步讨论了VLP。例如,参考文献54进一步讨论了病毒体。
E.细菌或微生物衍生物
适用于本发明的佐剂包括细菌或微生物衍生物,例如肠细菌脂多糖(LPS)的无毒衍生物、脂质A衍生物、免疫刺激性寡核苷酸和ADP-核糖基化毒素和它们的解毒衍生物。
LPS的无毒衍生物包括单磷酰基脂质A(MPL)和3-O-脱酰基MPL(3dMPL)。3dMPL是具有4、5或6条酰化链的3脱-O-酰化单磷酰基脂质A的混合物。参考文献55公开了3脱-O-酰化单磷酰基脂质A的优选“小颗粒”形式。3dMPL的这种“小颗粒”足够小从而可经0.22μm膜无菌过滤[55]。其它无毒的LPS衍生物包括单磷酰基脂质A模拟物,例如氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯衍生物,如RC-529[56、57]。
脂质A衍生物包括大肠杆菌的脂质A的衍生物,例如OM-174。例如,OM-174描述于参考文献58和59。
适合用作本发明佐剂的免疫刺激性寡核苷酸包括含有CpG基序(含有通过磷酸键与鸟苷相连的未甲基化胞嘧啶的二核苷酸序列)的核苷酸序列。含有回文或聚(dG)序列的双链RNA和寡核苷酸也显示具有免疫刺激性。
CpG可含有核苷酸修饰/类似物,例如硫代磷酸酯修饰物并且可以是双链或单链的。参考文献60、61和62公开了可能的类似物取代,例如用2′-脱氧-7-脱氮鸟苷取代鸟苷。参考文献63-68进一步讨论了CpG寡核苷酸作为佐剂的作用。
CpG序列可涉及TLR9,例如基序GTCGTT或TTCGTT[69]。CpG序列,例如CpG-A ODN特异地诱导Th1免疫应答,或者,例如CpG-B ODN更特异地诱导B细胞应答。参考文献70-72讨论了CpG-A和CpG-B ODN。CpG优选是CpG-A ODN。
优选将CpG寡核苷酸构建为5’端易于为受体识别。两条CpG寡核苷酸序列任选在它们的3’端相连以形成“免疫聚物”(immunomer)。参见,例如参考文献69和73-75。
细菌ADP-核糖基化毒素及其解毒衍生物可用作本发明的佐剂。蛋白质优选源自大肠杆菌(大肠杆菌热不稳定肠毒素“LT”)霍乱(病毒)(“CT”)或百日咳(病毒)(“PT”)。参考文献76描述了解毒的ADP-核糖基化毒素作为粘膜佐剂的应用,参考文献77描述了其作为胃肠外佐剂的应用。毒素或类毒素优选为含有A和B亚基的全毒素形式。A亚基优选含有解毒性突变;B亚基优选未突变。佐剂优选是解毒的LT突变体,例如LT-K63、LT-R72和LT-G192。ADP-核糖基化毒素及其解毒衍生物,特别是LT-K63和LT-R72作为佐剂的应用见参考文献78-85。氨基酸取代的数字基准优选以参考文献86所述的ADP-核糖基化毒素的A和B亚基比对为基础,该文献专门全文纳入本文作为参考。
F.人免疫调节剂
适合用作本发明佐剂的人免疫调节剂包括细胞因子,例如白介素(如,IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12[87]等)[88]、干扰素(如,干扰素-γ)、巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子。
G.生物粘合剂和粘膜粘合剂
生物粘合剂(bioadhesive)和粘膜粘合剂(mucoadhesive)也可用作本发明的佐剂。合适的生物粘合剂包括酯化的透明质酸微球[89],或者粘膜粘合剂,例如聚(丙烯酸)的交联衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、多糖和羧甲基纤维素。壳多糖及其衍生物也可用作本发明的佐剂[90]。
H.微粒
微粒也可用作本发明的佐剂。可从生物可降解和无毒的材料(例如,聚(α-羟酸)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚酐、聚己酸内酯等),优选聚(丙交酯-共-乙交酯)形成微粒(即,直径约100nm到150μm,优选约200nm到约30μm,最优选约500nm到约10μm的颗粒),任选将这些微粒处理成带负电的表面(例如,用SDS)或带正电的表面(例如,用阳离子洗涤剂,如CTAB)。
I.脂质体(参考文献38的第13和14章)
适合用作佐剂的脂质体制剂的例子描述于参考文献91-93。
J.聚氧乙烯醚或聚氧乙烯酯制剂
适用于本发明的佐剂包括聚氧乙烯醚和聚氧乙烯酯[94]。这种制剂还包括联用辛苯聚醇的聚氧乙烯山梨糖醇酯表面活性剂[95]以及联用至少一种其它非离子表面活性剂,例如辛苯聚醇的聚氧乙烯烷基醚或酯表面活性剂[96]。优选的聚氧乙烯醚选自:聚氧乙烯-9-月桂基醚(laureth 9)、聚氧乙烯-9-硬脂酰基(steoryl)醚、聚氧乙烯-8-硬脂酰基(steoryl)醚、聚氧乙烯-4-月桂基醚、聚氧乙烯-35-月桂基醚和聚氧乙烯-23-月桂基醚。
K.聚磷腈(PCPP)
PCPP制剂描述于,例如参考文献97和98中。
L.胞壁酰肽
适合用作本发明佐剂的胞壁酰肽的例子包括N-乙酰基-胞壁酰-L-苏氨酰基-D-异谷氨酰胺(thr-MDP)、N-乙酰基-去甲胞壁酰(normuramyl)-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺(nor-MDP)和N-乙酰基胞壁酰-L-丙氨酰基-D-异谷氨酰胺-L-丙氨酸-2-(1′-2′-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-羟基磷酰氧基)-乙胺(MTP-PE)。
M.咪唑并喹诺酮化合物
适合用作本发明佐剂的咪唑并喹诺酮化合物包括参考文献99和100中进一步描述的咪喹莫特(Imiquamod)及其同系物(例如,“瑞喹莫德3M”)。
本发明也包括联用一种或多种以上鉴定的佐剂的各方面。例如,以下佐剂组合物可用于本发明:(1)皂苷和水包油乳剂[101];(2)皂苷(例如QS21)+无毒的LPS衍生物(例如3dMPL)[102];(3)皂苷(例如QS21)+无毒的LPS衍生物(例如3dMPL)+胆固醇;(4)皂苷(例如QS21)+3dMPL+IL-12(任选+固醇)[103];(5)联用3dMPL与例如QS21和/或水包油乳剂[104];(6)含有10%角鲨烯、0.4%吐温80TM、5%普朗尼克嵌段聚合物L121和thr-MDP的SAF,微流化为亚微米乳剂或搅拌(vortex)产生较大粒度的乳剂;(7)RibiTM佐剂***(RAS),(Ribi Immunochem),其中含有2%角鲨烯、0.2%吐温80和一种或多种由单磷酸酰脂质A(monophosphorylipid A)(MPL)、海藻糖二分枝菌酸酯(TDM)和细胞壁骨架(CWS),优选MPL+CWS(DetoxTM)组成的细菌细胞壁组分;和(8)一种或多种矿物盐(例如铝盐)+LPS的无毒衍生物(例如3dMPL)。
参考文献38的第7章公开了用作免疫刺激剂的其它物质。
特别优选使用铝盐佐剂,且抗原通常吸附到这种盐上。对本发明的组合物而言,可以将一些抗原吸附到氢氧化铝上而使其它抗原与磷酸铝结合。然而通常,优选仅使用一种盐,例如氢氧化物或磷酸盐,而不使用两种。不需要吸附所有囊泡,即一些或所有囊泡可游离在溶液中。
治疗方法
本发明还提供了在哺乳动物内引起免疫反应的方法,所述方法包括给予所述哺乳动物本发明药物组合物。所述免疫反应优选是保护性的并优选涉及抗体。该方法可在已经针对脑膜炎奈瑟球菌进行致敏免疫的患者内引起加强反应。OMV的皮下和鼻内致敏/加强免疫方法描述于参考文献105。
所述哺乳动物优选人。当所述疫苗用于预防用途时,所述人优选儿童(例如,学步童或婴儿)或青少年;当所述疫苗用于治疗用途时,所述人优选是成人。用于儿童的疫苗也可给予成人,例如用于评价安全性、剂量、免疫原性等。
本发明还提供了可用作药物的本发明OMV组合物和混合物。所述药物优选能在哺乳动物中引起免疫反应(即是免疫原性组合物)并且更优选疫苗。
本发明还提供了本发明OMV组合物和混合物在制备用于在哺乳动物中引起免疫反应的药物中的应用。
这些应用和方法优选用于预防和/或治疗由脑膜炎奈瑟球菌引起的疾病,例如细菌性(或者,尤其是脑膜炎球菌性)脑膜炎或败血症。
检测治疗效果的一种方法包括在给予本发明组合物后监测奈瑟菌感染。检测预防效果的一种方法包括在给予组合物后监测针对OMV抗原的免疫反应。可以通过将本发明组合物给予测试对象(例如12-16月大的儿童或动物模型[106]),然后测定包括血清杀菌抗体(SBA)和ELISA滴度(GMT)的标准参数来测定其免疫原性。这些免疫反应通常应在组合物给药约4周后测定,并与该组合物给药前测定的数值进行比较。优选SBA提高至少4倍或8倍。在给予多剂组合物的情况下,可以进行多次给药后测定。
本发明优选的组合物在患者体内赋予的抗体滴度优于每种抗原性成分对于可接受百分比的人对象的血清保护标准。具有相关抗体滴度(高于该滴度则宿主被认为对该抗原是血清转化的)的抗原是熟知的,这种滴度由诸如WHO等组织发布。优选大于80%的对象的统计学显著样本是血清转化的,更优选大于90%,还更优选大于93%,最优选96-100%。
本发明的组合物通常应对患者直接给药。直接递送可以经胃肠外注射实现(例如皮下、腹膜内、静脉内、肌肉内或组织间隙注射),或通过直肠、口服、***、局部、透皮、鼻内、眼睛、耳部、肺部或其他粘膜给药实现。优选大腿或上臂肌肉内给药。注射可以通过注射针(例如皮下注射用针),但或者可使用无针注射。典型的肌内注射剂量是0.5ml。
剂量疗法可以是单一剂量方案或多剂量方案。多剂量可以用于初次免疫进度和/或加强免疫方案。初次剂量方案之后可以是加强剂量方案。致敏剂量之间(例如4-16周之间)以及致敏和加强之间的适当时间安排可以按常规确定。用3或4次初次剂量方案测试了基于OMV的RIVM疫苗,在第0.2和8个月或第0、1、2和8个月接种疫苗。以6周的间隔给予三次MeNZBTM剂量。
如上所述,本发明可包括单独地或以掺合物的形式给予多种脑膜炎奈瑟球菌血清亚型的囊泡。
本发明可以用于引起全身和/或粘膜免疫力。
通常,本发明组合物能够在给予对象之后诱导血清杀菌抗体反应。这些反应可在小鼠内方便地测得并且是疫苗效能的标准指标[例如,见参考文献166的尾注14]。血清杀菌活性(SBA)检测补体介导的细菌杀伤,并能用人或兔婴补体测定。WHO的标准要求疫苗能在90%以上受者中诱导SBA升高至少4倍。MeNZBTM在给予第三次剂量4-6周后使SBA升高4倍。
通过混合不同血清亚型的OMV,本发明组合物能够诱导针对多种脑膜炎球菌超毒性谱系的杀菌抗体反应。具体地说,它们优选诱导抗以下三种超毒性偶系中的两种的杀菌反应:(i)A4群体;(ii)ET5复合体;和(iii)谱系3。它们也可诱导抗超毒性谱系亚群I、亚群III、亚群IV-I或ET-37复合体中一种或多种以及抗其它谱系(例如超侵袭性谱系)的杀菌抗体反应。这不一定意味着该组合物可诱导抗这些超毒性谱系中每一种脑膜炎球菌菌株的杀菌抗体,而且,对于特定超毒性普系中的四种或多种脑膜炎球菌菌株的任何给定组而言,由该组合物诱导的抗体对该组中的至少50%(例如,60%、70%、80%,90%或更高)的菌株具有杀菌作用。优选的菌株组将包括在以下国家中至少4个国家中分离的菌株:GB、AU、CA、NO、IT、US、NZ、NL、BR和CU。血清的杀菌效价优选至少为1024(例如,210、211、212、213、214、215、216、217、218或更高,优选至少214),例如,如参考文献166所述,所述血清经1024倍稀释时能够杀灭至少50%的特定菌株的测试细菌。
优选的组合物可诱导抗以下血清群B脑膜炎球菌菌株的杀菌反应:(i)来自A4群体,菌株961-5945(B:2b:P1.21,16)和/或菌株G2136(B:-);(ii)来自ET-5复合体,菌株MC58(B:15:P1.7,16b)和/或菌株44/76(B:15:P1.7,16);(iii)来自谱系3,菌株394/98(B:4:P1.4)和/或菌株BZ198(B:NT:-)。更优选的组合物可诱导抗菌株961-5945、44/76和394/98的杀菌反应。
菌株961-5945和G2136都是奈瑟菌属MLST参考菌株[参考文献107中的编号638和1002]。菌株MC58可广泛获得(例如,ATCC BAA-335),是参考文献108中测序的菌株。菌株44/76已被广泛使用和特征鉴定(例如,参考文献109),是奈瑟菌属MLST参考菌株中的一种[参考文献107中的编号237;参考文献19表2的第32行]。菌株394/98最初于1998年在新西兰分离,已经公开了一些用这种菌株进行的研究(例如,参考文献110和111)。菌株BZ198是另一种MLST参考菌株[参考文献107中的编号409;参考文献19表2的第41行]。
其它抗原组分
除了含有OMV,本发明的组合物可含有其它非囊泡抗原。例如,该组合物可包含以下其它抗原中的一种或多种:
-脑膜炎奈瑟球菌血清群A、C、W135和/或Y的糖类抗原,如参考文献112所述的血清群C的寡糖或参考文献113的寡糖。VA-MENINGOC-BCTM产品含有血清群C多糖。
-肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)的糖类抗原[例如,参考文献114-116;参考文献123的第22和23章]。
-甲肝病毒抗原,如灭活病毒[例如,117、118;参考文献123的第15章]。
-乙肝病毒抗原,诸如表面和/或核心抗原[例如,118、119;参考文献123的第16章]。
-丙肝病毒抗原[例如,120]。
-百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)抗原,诸如百日咳博德特菌的百日咳全毒素(PT)和丝状血凝素(FHA),也可以与百日咳杆菌黏附素(pertactin)和/或凝集原2和3组合使用[例如,参考文献121和122;参考文献123的第21章]。
-白喉抗原,如白喉类毒素[例如,参考文献123的第13章]。
-破伤风抗原,如破伤风类毒素[例如,参考文献123的第27章]。
-B型流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae B)的糖类抗原[例如,参考文献123的第14章]
-淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae)的抗原[例如,参考文献124]。
-肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)的抗原[例如,125-131]。
-砂眼衣原体(Chlamydia trachomatis)的抗原[例如,132]。
-牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)的抗原[例如,133]。
-脊髓灰质炎抗原[例如,134、135;参考文献123的第24章],如IPV。
-狂犬病抗原[例如,136],如冻干的灭活病毒[例如,137,RabAvertTM]。
-麻疹、流行性腮腺炎和/或风疹抗原[例如,参考文献123的第19、20和26章]。
-流感抗原[例如,参考文献123的第17和18章],如血球凝集素和/或神经氨酸酶表面蛋白。
-粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)抗原[例如,138]。
-无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)(B型链球菌)蛋白抗原[例如,139、140]。
-化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)(A型链球菌)抗原[例如,140、141、142]。
当使用糖类或碳水化合物抗原时,优选与载体缀合以增强免疫原性。B型流感嗜血杆菌(H.influenzae)、脑膜炎球菌和肺炎球菌糖类抗原的缀合是熟知的。
在需要的情况下可以对有毒的蛋白抗原进行解毒处理(例如通过化学和/或遗传手段对百日咳毒素的解毒处理[122])。
在所述组合物包含白喉抗原的情况下,优选同时包含破伤风抗原和百日咳抗原。类似地,在组合物包含破伤风抗原的情况下,优选也包含白喉和百日咳抗原。类似地,在组合物包含百日咳抗原的情况下,优选也包含白喉和破伤风抗原。因此优选DTP组合。
糖类抗原优选为缀合物形式。缀合物的优选载体蛋白是细菌毒素或类毒素,如白喉类毒素或破伤风类毒素。白喉毒素的CRM197突变体[143-145]是特别优选的载体,同样优选的还有白喉类毒素。其它载体多肽包括脑膜炎奈瑟球菌外膜蛋白[146]、合成肽[147,148]、热激蛋白[149,150]、百日咳蛋白[151,152]、细胞因子[153]、淋巴因子[153]、激素[153]、生长因子[153]、含有各种病原体衍生抗原的多种人CD4+T细胞表位的人工蛋白[154]、流感嗜血杆菌的D蛋白[155,156]、肺炎球菌表面蛋白PspA[157]、肺炎球菌溶血素[158]、铁摄取蛋白(iron-uptake protein)[159]、艰难梭菌(C.difficile)的毒素A或B[160]等。
组合物中各抗原的浓度通常至少为1μg/ml。通常,任何给定抗原的浓度足以引起抗该抗原的免疫反应。
除了在本发明组合物中使用蛋白质抗原,也可使用编码抗原的核酸。因此,本发明组合物的蛋白质组分可用编码该蛋白质的核酸(优选DNA,例如以质粒的形式)代替。
优选的组合物含有上述脑膜炎球菌OMV和脑膜炎球菌血清群A、C、W135和Y中一种或多种(即1、2、3或4种)的缀合(conjugated)荚膜糖。当OMV来自血清群B时该方法包括以下血清群:B+A;B+C;B+W135;B+Y;B+C+W135;B+C+Y;B+W135+Y;B+A+C+W135;B+A+C+Y;B+A+W135+Y;B+C+W135+Y;和B+A+C+W135+Y。两种优选组合使用血清群B OMV和血清群A+W135+Y或血清群A+C+W135+Y中任一的缀合抗原。通常,通过选择x种血清群的OMV和其余5-x种血清群的缀合糖类可以覆盖血清群A、B、C、W135和Y中所有5种。
可加入特定的脑膜炎球菌蛋白抗原(优选血清群B的)以补充OMV组合物,具体说,可加入参考文献30和161-169中所述的蛋白抗原。也可加入少量规定的抗原(10种或更少(例如,9,8,7、6、5、4、3、2)纯化抗原的混合物)。本发明所用的其它优选免疫原性多肽是参考文献169中所述的那些:(1)‘NadA’蛋白;(2)‘741’蛋白;(3)‘936’蛋白;(4)‘953’蛋白;和(5)‘287’蛋白。其它可能的补充性脑膜炎球菌抗原包括运铁蛋白结合蛋白(例如,TbpA和TbpB)和/或Cu,Zn-超氧化物歧化酶[7]。其它可能的补充性脑膜炎球菌抗原包括含有以下氨基酸序列之一的蛋白质:参考文献161的SEQ ID NO:650;参考文献161的SEQ ID NO.878;参考文献161的SEQ ID NO:884;参考文献162的SEQ ID NO:4;参考文献163的SEQ IDNO:598;参考文献163的SEQ ID NO:818;参考文献163的SEQ ID NO:864;参考文献163的SEQ ID NO:866;参考文献163的SEQ ID NO:1196;参考文献163的SEQID NO:1272;参考文献163的SEQ ID NO:1274;参考文献163的SEQ ID NO:1640;参考文献163的SEQ ID NO:1788;参考文献163的SEQ ID NO:2288;参考文献163的SEQ ID NO:2466;参考文献163的SEQ ID NO:2554;参考文献163的SEQ IDNO:2576;参考文献163的SEQ ID NO:2606;参考文献163的SEQ ID NO:2608;参考文献163的SEQ ID NO:2616;参考文献163的SEQ ID NO:2668;参考文献163的SEQ ID NO:2780;参考文献163的SEQ ID NO:2932;参考文献163的SEQ IDNO:2958;参考文献163的SEQ ID NO:2970;参考文献163的SEQ ID NO:2988,或者含有下述氨基酸序列的多肽:(a)与所述序列有50%或者更高相同性(例如,60%、70%、80%、90%、95%、99%或更高);和/或(b)包含所述序列至少n个连续氨基酸的片段,其中,n是7或更大(例如,8、10、12、14、16、18、20、25、30、35、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250或更大)。优选的(b)的片段包含有关序列的表位。可包含这些多肽中的多个(例如,2、3、4、5、6)。也可加入脑膜炎球菌抗原运铁蛋白结合蛋白和/或Hsf蛋白[170]。
当OMV来自血清亚型P1.7b,4脑膜炎球菌或血清亚型P1.7,16脑膜炎球菌时以此方式用规定的脑膜炎球菌抗原补充OMV特别有效。优选用这两种血清亚型的OMV的混合物补充。
特定血清亚型
本发明提供了含有从具有以下亚型之一的脑膜炎球菌制备的OMV的组合物:P1.2;P1.2,5;P1.4;P1.5;P1.5,2;P1.5,c;P1.5c,10;P1.7,16;P1.7,16b;P1.7h,4;P1.9;P1.15;P1.9,15;P1.12,13;P1.13;P1.14;P1.21,16;P1.22,14。
所述脑膜炎球菌优选为血清群B。
如上所述,这些OMV适用于本发明。
OMV给药方案
本发明提供了给予患者脑膜炎球菌OMV疫苗的方法,其中,第一剂量在0时刻给予,第二和第三剂量在下两个月之后给予,第四剂量在0时刻之后的第11-13个月之间给予。
本发明还提供了给予患者脑膜炎球菌OMV疫苗的方法,其中,第一剂量在0时刻给予,第二和第三剂量在下两个月之后给予,第四剂量在0时刻之后的第11-13个月之间给予,且其中,(a)第一、第二和第三剂量含有彼此具有相同血清亚型的OMV,和(b)第四剂量含有具有与前三种剂量不同血清亚型的OMV。第四剂量可含有只具有与前三剂量不同血清亚型的OMV,或者它可含有两种类型的OMV,一种具有与前三剂量不同的血清亚型,一种具有与前三剂量相同的亚型。
第一、第二和第三剂量优选间隔6-8周给予。第四剂量优选在0时刻后约1年给予。
患者优选在四次给药中各接受相同量的疫苗。
OMV优选为血清亚型P1.7b,4和/或P1.7,16。
本发明还提供了给予患者脑膜炎球菌OMV疫苗的方法,其中:(a)所述疫苗含有具有第一血清亚型的脑膜炎球菌OMV;(b)所述患者以前已接受过具有第二血清亚型的不同OMV疫苗,该不同OMV疫苗的第一剂量在实施该方法前11个月以上给予。
本发明还提供了具有第一血清亚型的脑膜炎球菌OMV在制造能赋予抗脑膜炎球菌性脑膜炎免疫力的药物中的应用,其中,所述药物给予已用具有第二血清亚型的OMV预先免疫过的患者。
也可先用脑膜炎球菌缀合疫苗免疫再给予OMV。因此,本发明提供了第一脑膜炎球菌血清群的脑膜炎球菌OMV在制造能赋予抗至少脑膜炎球菌性脑膜炎免疫力的药物中的应用,其中,所述药物给予已用第二脑膜炎球菌血清亚型的缀合荚膜糖预先免疫过的患者。类似地,提供了给予患者脑膜炎球菌疫苗的方法,其中:(a)所述疫苗含有具有第一血清群的脑膜炎球菌OMV;(b)所述患者以前已接受过第二脑膜炎球菌血清群的缀合荚膜糖。
可在给予OMV之前6个月以上(例如,11个月以上)实施预先免疫(pre-immunisation)。因此,例如,患者可在0时刻接受缀合糖类,然后在11个月之后接受OMV。
用于预先免疫的脑膜炎球菌糖类优选至少具有血清群C,但也可具有多种血清群,例如,具有A+C、具有A+C+Y、具有A+C+W135+Y等。
所述第一血清群优选是血清群B。
OMV可与脑膜炎球菌缀合物同时给予,即患者在接受OMV的同时还接受脑膜炎球菌缀合物剂量。
患者可用或可不用第一血清群的OMV预先免疫。
患者可以用B型流感嗜血菌荚膜糖缀合物预先免疫。
患者可用白喉类毒素和破伤风类毒素预先免疫。
概述
术语“含有”包括“包含”以及“由……构成”,例如“含有”X的组合物可仅由X构成或可包含其它的物质,例如X+Y。
与数值x相关的术语“约”表示,例如x±10%。
“基本上”不排除“完全”,例如“基本上无”Y的组合物可完全无Y。“基本上”可视需要从本发明定义中省去。
本发明实施方式
OMV剂量-单一菌株
对健康成人进行MeNZBTM产品的剂量研究。通过25mm的23号针头给予成人三次25μg或50mg的OMV剂量,每次间隔6周。在第三次免疫4-6周后检测到抗疫苗菌株的SBA效价升高4倍,接受25μg剂量的患者100%都是这样,但奇怪的是,接受较高剂量的患者只有87%出现这种情况。第二次给药后接受较低剂量的患者中产生反应的比例也较高(87%比78%)。因此选择较低剂量继续使用,对多数患者而言,疫苗原液(stock)可免疫两次。
OMV剂量-多种组合的菌株
已经描述过从挪威菌株H44/76制备的OMV,并在I、II和III期临床试验中给予人类患者。它们形成了MenBvacTM产品的基础。类似地,从新西兰菌株HZ98/254制备的OMV形成了MeNZBTM产品的基础。已证实它们是安全和有效的。
MeNZBTM和MenBvacTM在0.5ml剂量中都含有50μg/ml浓度的OMV(以蛋白质的量测量)。当在人类中测试这两种OMV的组合时,为维持对两种不同血清亚型的功效,最直接的比较(方法)是将各OMV的浓度维持在50μg/ml。但是,发明人选择了维持OMV的总剂量与两种单价产品中的相同(50μg/ml),将各OMV的量减半,即使用25μg/ml各血清亚型。
将组合疫苗给予以前已接受过MeNZBTM或MenBvacTM的患者。先给予单价OMV,1年后给予组合疫苗。
应当理解,以上仅通过举例描述了本发明,可对其作出改进而不超越本发明的范围和精神。
参考文献(其内容在此全文并入以供参考)
[1]Bjune等,(1991)Lancet 338(8775):1093-1096.
[2]de Kleijn等,(2001)Vaccine 20:352-358.
[3]美国专利5,597,572和5,747,653;也可参见欧洲专利0301992.
[4]欧洲专利0449958(授权自WO90/06696).
[5]美国专利5,705,161;也可参见WO94/08021.
[6]WO01/91788.
[7]WO00/25811.
[8]WO01/52885.
[9]WO98/56901.
[10]Sacchi等,(1998)Rev Inst Med Trop Sao Paulo 40:65-70.
[11]WO03/105890.
[12]WO02/09643.
[13]Katial等,(2002)Infect.Immun.70:702-707.
[14]美国专利6,180,111.
[15]WO01/34642.
[16]欧洲专利0011243.
[17]Fredriksen等,(1991)NIPH Ann.14(2):67-80.
[18]PCT/IB2004/002475
[19]Maiden等,(199S)PNAS USA95:3140-3145.
[20]WO99/10497.
[21]Steeghs等,(2001)The EMBO Journal 20:6937-6945.
[22]WO02/07763.
[23]欧洲专利0624376.
[24]van der Ley等,(1995)Vaccine 13:401-7.
[25]WO01/09350.
[26]WO02/09746.
[27]WO02/062378.
[28]WO2004/014417.
[29]WO2004/O19977.
[30]WO2004/048404.
[31]Masignani等,(2003)J Exp Med 197:789-799.
[32]Gennaro(2000)《雷明顿:制药科学与实践》(Remington:The Science and Practice ofPharmacy),第20版,ISBN:0683306472.
[33]RIVM报告124001 004.
[34]RIVM报告000012 003.
[35]WO03/009869.
[36]Almeida&Alpar(1996)J.Drug Targeting 3:455-467.
[37]Agarwal&Mishra(1999)Indian J Exp Biol 37:6-16.
[38]Powell和Newman编的《疫苗设计...》(Vaccine design...),ISBN:030644867X,Plenum.
[39]WO00/23105.
[40]WO90/14837.
[41]美国专利5,057,540.
[42]WO96/33739.
[43]EP-A-0109942.
[44]WO96/11711.
[45]WO00/07621.
[46]Barr等,(1998)Advanced Drug Delivery Reviews 32:247-271.
[47]Sjolanderet等,(1998)Advanced Drug Delivery Reviews 32:321-338.
[48]Niikura等,(2002)Virology 293:273-280.
[49]Lenz等,(2001)J Immunol166:5346-5355.
[50]Pinto等,(2003)J Infect Dis 188:327-338.
[51]Gerber等,(2001)Virol 75:4752-4760.
[52]WO03/024480
[53]WO03/024481
[54]Gluck等,(2002)Vaccine 20:B10-B16.
[55]EP-A-0689454.
[56]Johnson等,(1999)Bioorg Med Chem Lett 9:2273-2278.
[57]Evans等,(2003)Expert Rev Vaccines 2:219-229.
[58]Meraldi等,(2003)Vaccine 21:2485-2491.
[59]Pajak等,(2003)Vaccine 21:836-842.
[60]Kandimalla等,(2003)Nucleic Acids Research 31:2393-2400.
[61]WO02/26757.
[62]WO99/62923.
[63]Krieg(2003)Nature Medicine 9:831-835.
[64]McCluskie等,(2002)FEMS Immunology and Medical Microbiology 32:179-185.
[65]WO98/40100.
[66]美国专利6,207,646.
[67]美国专利6,239,116.
[68]美国专利6,429,199.
[69]Kandimalla等,(2003)Biochemical Society Transactions 31(第3部分):654-658.
[70]Blackwell等,(2003)J Immunol 170:4061-4068.
[71]Krieg(2002)Trends Immunol 23:64-65.
[72]WO01/95935.
[73]Kandimalla等,(2003)BBRC 306:948-953.
[74]Bhagat等,(2003)BBRC 300:853-861.
[75]WO03/035836.
[76]WO95/17211.
[77]WO98/42375.
[78]Beignon等,(2002)Infect Immun 70:3012-3019.
[79]Pizza等,(2001)Vaccine 19:2534-2541.
[80]Pizza等,(2000)Int J Med Microbiol 290:455-461.
[81]Scharton-Kersten等,(2000)Infect Immun 68:5306-5313.
[82]Ryan等,(1999)Infect Immun 67:6270-6280.
[83]Partidos等,(1999)Immunol Lett 67:209-216.
[84]Peppoloni等,(2003)Expert Rev Vaccines 2:285-293.
[85]Pine等,(2002)J Control Release 85:263-270.
[86]Domenighini等,(1995)Mol Microbiol 15:1165-1167.
[87]WO99/40936.
[88]WO99/44636.
[89]Singh等,(2001)J Cont Release 70:267-276.
[90]WO99/27960.
[91]美国专利6,090,406
[92]美国专利5,916,588
[93]EP-A-0626169.
[94]WO99/52549.
[95]WO01/21207.
[96]WO01/21152.
[97]Andrianov等,(1998)Biomaterials 19:109-115.
[98]Payne等,(1998)Adv Drug Delivery Review 31:185-196.
[99]Stanley(2002)Clin Exp Dermatol 27:571-577.
[100]Jones(2003)Curr Opin Investig Drugs 4:214-218.
[101]WO99/11241.
[102]WO94/00153.
[103]WO98/57659.
[104]欧洲专利申请0835318、0735898和0761231.
[105]Bakke等,(2001)Infect.Immun.69:5010-5015.
[106]WO01/30390.
[107]http://neisseria.org/nm/typing/mlst/
[108]Tettelin等,(2000)Science 287:1809-1815.
[109]Pettersson等,(1994)Microb Pathog 17(6):395-408.
[110]Welsch等,(2002)第13届致病奈瑟菌国际会议(Thirteenth International PathogenicNeisseria Conference),挪威国立公众健康研究所,奥斯陆,挪威;2002年9月1-6日。“基因组衍生抗原(GNA)2132引发针对血清群B和C脑膜炎奈瑟球菌菌株的保护性血清抗体”(Genome-derived antigen(GNA)2132 elicits protective serum antibodies to groups B and CNeisseria meningitidis strains).
[111]Santos等,(2002)第13届致病奈瑟菌国际会议,挪威国立公众健康研究所,奥斯陆,挪威;2002年9月1-6日。“用含有衍生自脑膜炎奈瑟球菌基因组的重组蛋白的新型疫苗免疫猕猴的血清杀菌反应”(Serum bactericidal responses in rhesus macaques immunized withnovel vaccines containing recombinant proteins derived from the genome of N.meningitidis).
[112]Costantino等,(1992)Vaccine 10:691-698.
[113]WO03/007985.
[114]Watson(2000)Pediatr Infect Dis J 19:331-332.
[115]Rubin(2000)Pediatr Clin North Am 47:269-285,v.
[116]Jedrzejas(2001)Microbiol Mol Biol Rev 65:187-207.
[117]Bell(2000)Pediatr Infect Dis J 19:1187-1188.
[118]Iwarson (1995)APMIS 103:321-326.
[119]Gerlich等,(1990)Vaccine 8 Suppl:S63-68&79-80.
[120]Hsu等,(1999)Clin Liver Dis 3:901-915.
[121]Gustafsson等,(1996)N.Engl.J.Med.334:349-355.
[122]Rappuoli等,(1991)TIBTECH 9:232-238.
[123]Plotkin和Orenstein编的《疫苗》(Vaccines),2004,ISBN 0-7216-9688-0.
[124]WO02/079243.
[125]WO02/02606.
[126]Kalman等,(1999) Nature Genetics 21:385-389.
[127]Read等,(2000)Nucleic Acids Res 28:1397-406.
[128]Shirai等,(2000)J.Infect.Dis.181(Suppl 3):S524-S527.
[129]WO99/27105.
[130]WO00/27994.
[131]WO00/37494.
[132]WO99/28475.
[133]Ross等,(2001)Vaccine 19:4135-4142.
[134]Sutter等,(2000)Pediatr Clin North Am 47:287-308.
[135]Zimmerman和Spann(1999)Am Fam Physician 59:113-118,125-126.
[136]Dreesen(1997)Vaccine 15增刊:S2-6.
[137]MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998-1-16;47(1):12,19.
[138]McMichael(2000)Vaccine 19增刊1:S101-107.
[139]Schuchat (1999)Lancet 353(9146):51-6.
[140]WO02/34771.
[141]Dale(1999)Infect Dis Clin NorthAm 13:227-43,viii.
[142]Feiretti等,(200I)PNAS USA 98:4658-4663.
[143]Anonymous(2002-1)Research Disclosure,453077.
[144]Anderson(1983)Infect Immun 39(1):233-238.
[145]Anderson等,(1985)J Clin Invest 76(1):52-59.
[146]EP-A-0372501.
[147]EP-A-0378881.
[148]EP-A-0427347.
[149]WO93/17712
[150]WO94/03208.
[151]WO98/58668.
[152]EP-A-0471177.
[153]WO91/01146
[154]Falugi等,(2001)Eur J Immunol 31:3816-3824.
[155]EP-A-0594610.
[156]WO00/56360.
[157]WO02/091998.
[158]Kuo等,(1995)Infect Immun 63:2706-13.
[159]WO01/72337
[160]WO00/61761.
[161]WO99/24578.
[162]WO99/36544.
[163]WO99/57280.
[164]WO00/22430.
[165]WO96/29412.
[166]Pizza等,(2000)Science 287:1816-1820.
[167]WO01/64920.
[168]WO03/020756.
[169]WO2004/032958.
[170]WO2004/014419.
Claims (48)
1.一种含有脑膜炎球菌血清群A、B、C、W135和Y中两种或多种的外膜囊泡(OMV)的组合物。
2.如权利要求1所述的组合物,其特征在于,其包含以下血清群组合的OMV:A+B;A+C;A+W135;A+Y;B+C;B+W135;B+Y;C+W135;C+Y;W135+Y;A+B+C;A+B+W135;A+B+Y;A+C+W135;A+C+Y;A+W135+Y;B+C+W135;B+C+Y;C+W135+Y;A+B+C+W135;A+B+C+Y;B+C+W135+Y;和A+B+C+W135+Y。
3.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物所含的OMV来自超侵袭性谱系的脑膜炎球菌菌株。
4.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物所含的OMV来自超毒性谱系的脑膜炎球菌菌株。
5.如权利要求4所述的组合物,其特征在于,所述菌株来源选自以下7种超毒性谱系:亚群I;亚群III;亚群IV 1;ET 5复合体;ET 37复合体;A4群体;谱系3。
6.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物所含的OMV来自已经敲除了一种或多种参与LPS生物合成的酶的脑膜炎球菌。
7.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述组合物所含的OMV来自超量表达NspA的脑膜炎球菌。
8.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,所述各亚型OMV的浓度为10-500μg/ml。
9.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,含有少于每微克蛋白质0.4微克脱氧胆酸盐。
10.如上述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于,含有少于每微克蛋白质0.12微克脑膜炎球菌LPS。
11.一种含有脑膜炎球菌菌株的外膜囊泡的组合物,其中,所述菌株为血清群C、W135或Y。
12.如上述权利要求中任一项所述的组合物,还包含缀合的脑膜炎球菌血清群A、C、W135和Y中一种或多种的荚膜糖。
13.一种给予患者脑膜炎球菌OMV疫苗(例如,权利要求1所述的疫苗)的方法,其特征在于,第一剂量在0时刻给予,第二和第三剂量在后两个月给予,第四剂量在0时刻之后的第11-13个月之间给予。
14.一种给予患者脑膜炎球菌OMV疫苗的方法,其特征在于,第一剂量在0时刻给予,第二和第三剂量在后两个月给予,第四剂量在0时刻之后的第11-13个月之间给予,且其中,(a)第一、第二和第三剂量含有相同血清亚型的OMV,和(b)第四剂量含有与前三剂量不同血清亚型的OMV。
15.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述第四剂量含有仅血清亚型不同于前三剂量的OMV。
16.如权利要求14所述的方法,其特征在于,所述第四剂量含有两种类型的OMV,一种具有与前三剂量不同的血清亚型,一种具有与前三剂量相同的亚型。
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述OMV为血清亚型P1.7b,4的OMV。
18.如权利要求12-16中任一项所述的方法,其特征在于,所述OMV为血清亚型P1.7,16的OMV。
19.一种给予患者脑膜炎球菌OMV疫苗的方法,其中:(a)所述疫苗含有具有第一血清亚型的脑膜炎球菌OMV;(b)所述患者以前曾接受过具有第二血清亚型的不同OMV疫苗,该不同OMV疫苗的第一剂量的给予早于实施本方法11个月以上。
20.具有第一血清亚型的脑膜炎球菌OMV在制造赋予抗脑膜炎球菌性脑膜炎免疫力的药物中的应用,其中,所述药物给予已用具有第二血清亚型的OMV预先免疫过的患者。
21.如权利要求19所述的方法或如权利要求20所述的应用,其特征在于,所述第二血清亚型是P1.7b,4。
22.如权利要求19所述的方法或如权利要求20所述的应用,其特征在于,所述第二血清亚型是P1.7,16。
23.如权利要求19所述的方法或如权利要求20所述的应用,其特征在于,所述第二血清亚型是P1.19,15。
24.如权利要求19-22中任一项所述的应用,其特征在于,所述预先免疫早于给予所述药物11个月以上。
25.一种制造脑膜炎球菌外膜囊泡(OMV)疫苗的方法,所述方法包括以下步骤:(i)鉴定与脑膜炎球菌性脑膜炎爆发有关的脑膜炎球菌菌株的血清亚型;和(ii)从具有步骤(i)所鉴定的血清亚型的脑膜炎球菌菌株制备OMV以用于制备疫苗。
26.如权利要求25所述的方法,其包括以下一个或两个额外步骤:(iii)将所述OMV配制成疫苗;和(iv)在被被所述疾病爆发影响或者可能被所述疾病爆发影响的地区投放所述疫苗。
27.如权利要求25或26所述的方法,其特征在于,所述脑膜炎球菌菌株为血清群B。
28.第一血清群脑膜炎球菌菌株的OMV用于保护抗第二血清群的一种或多种脑膜炎球菌菌株的应用,其特征在于,所述第一和第二血清群不同。
29.一种组合物,含有第一脑膜炎球菌血清亚型和第二脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡,其中,第一血清亚型的OMV的浓度小于45μg/ml,第二血清亚型的OMV的浓度小于45μg/ml。
30.一种组合物,含有第一脑膜炎球菌血清亚型和第二脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡,其中,第一血清亚型的OMV的浓度约25μg/ml,第二血清亚型的OMV的浓度约25μg/ml。
31.如权利要求30所述的组合物,所述组合物包含浓度约25μg/ml的第三脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡。
32.一种组合物,含有至少两种脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡,其中,所述OMV的组合浓度小于90μg/ml。
33.一种组合物,含有n种不同脑膜炎球菌血清亚型的外膜囊泡,其中任一血清亚型OMV浓度小于45μg/ml,且其中n为1、2、3、4、5或6。
34.如权利要求29-33中任一项所述的组合物,还含有缀合的脑膜炎球菌血清群A、C、W135和Y中一种或多种的荚膜糖。
35.一种试剂盒,含有从n种不同血清亚型制备的OMV,其中,n为2、3、4、5或6。
36.一种方法,所述方法包括:制备n组OMV,每一组来自n种不同血清亚型中的任一种;和将所述n组囊泡组合为试剂盒中或混合物,其中,n为2、3、4、5或6。
37.一种组合物,含有从具有P1.7b,4血清亚型的血清群B脑膜炎球菌菌株制备的OMV,其中,所述组合物中OMV的浓度约为50μg/ml。
38.如权利要求37所述的组合物,其特征在于,所述组合物含有氢氧化铝佐剂和组氨酸缓冲剂。
39.如权利要求37或38所述的组合物,其剂量体积约为0.5ml。
40.一种组合物,含有n种不同脑膜炎球菌超毒性谱系的外膜囊泡,其中,n为2、3、4、5或6。
41.如权利要求40所述的组合物,其特征在于,所述超毒性谱系包括亚群I、亚群III、亚群IV 1、ET 5复合体、ET 37复合体、A4群体和谱系3。
42.一种组合物,含有n种不同脑膜炎球菌NMB 1870变体的外膜囊泡,其中,n为2或3。
43.一种组合物,含有从具有以下亚型之一的脑膜炎球菌制备的OMV:P1.2;P1.2,5;P1.4;P1.5;P1.5,2;P1.5,c;P1.5c,10;P1.7,16;P1.7,16b;P1.7h,4;P1.9;P1.15;P1.9,15;P1.12,13;P1.13;P1.14;P1.21,16;和P1.22,14。
44.一种组合物,含有以下两种或三种的外膜囊泡的混合物:(i)血清亚型P1.7b,4脑膜炎球菌;(ii)血清亚型P1.7,16脑膜炎球菌;和(iii)血清亚型P1.19,15脑膜炎球菌。
45.如权利要求37-44中任一项所述的组合物,还包含缀合的脑膜炎球菌血清群A、C、W135和Y中一种或多种的荚膜糖。
46.一种试剂盒,包括分别装有以下两种或三种的外膜囊泡的容器:(i)血清亚型P1.7b,4脑膜炎球菌;(ii)血清亚型P1.7,16脑膜炎球菌;和(iii)血清亚型P1.19,15脑膜炎球菌。
47.如权利要求35或46所述的试剂盒,还包含缀合的脑膜炎球菌血清群A、C、W135和Y中一种或多种的荚膜糖。
48.第一脑膜炎球菌血清群的脑膜炎球菌OMV在制造赋予抗至少脑膜炎球菌性脑膜炎免疫力的药物中的应用,其中,所述药物给予已用第二脑膜炎球菌血清亚型的缀合荚膜糖预先免疫过的患者。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0419627.5 | 2004-09-03 | ||
GBGB0419627.5A GB0419627D0 (en) | 2004-09-03 | 2004-09-03 | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010169356A Division CN101862451A (zh) | 2004-09-03 | 2005-09-05 | 涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101115501A true CN101115501A (zh) | 2008-01-30 |
Family
ID=33156002
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800294697A Pending CN101115501A (zh) | 2004-09-03 | 2005-09-05 | 涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 |
CN201010169356A Pending CN101862451A (zh) | 2004-09-03 | 2005-09-05 | 涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201010169356A Pending CN101862451A (zh) | 2004-09-03 | 2005-09-05 | 涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8808711B2 (zh) |
EP (1) | EP1784213B1 (zh) |
JP (2) | JP2008511608A (zh) |
CN (2) | CN101115501A (zh) |
AU (1) | AU2005278896B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0514883A (zh) |
CA (1) | CA2578588A1 (zh) |
ES (1) | ES2527859T3 (zh) |
GB (1) | GB0419627D0 (zh) |
MX (1) | MX2007002633A (zh) |
NZ (1) | NZ553521A (zh) |
RU (1) | RU2420312C2 (zh) |
WO (1) | WO2006024946A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106999562A (zh) * | 2014-10-29 | 2017-08-01 | 仁荷大学校产学协力团 | 针对***的免疫组合物及其制备方法 |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9513371D0 (en) * | 1995-06-30 | 1995-09-06 | Biocine Spa | Immunogenic detoxified mutant toxins |
EP2270172B1 (en) | 1999-05-19 | 2016-01-13 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Combination neisserial compositions |
GB9928196D0 (en) | 1999-11-29 | 2000-01-26 | Chiron Spa | Combinations of B, C and other antigens |
GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
GB0408977D0 (en) * | 2004-04-22 | 2004-05-26 | Chiron Srl | Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins |
GB0424092D0 (en) | 2004-10-29 | 2004-12-01 | Chiron Srl | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins |
US10828361B2 (en) * | 2006-03-22 | 2020-11-10 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regimens for immunisation with meningococcal conjugates |
TR201807355T4 (tr) | 2006-03-22 | 2018-06-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningokokkal konjugatlarla immünizasyon rejimleri. |
BRPI0818545A2 (pt) | 2007-10-19 | 2017-07-04 | Novartis Ag | formulações de vacinais meningocócicas |
SI2268618T1 (sl) | 2008-03-03 | 2015-09-30 | Novartis Ag | Spojine in sestavki kot modulatorji aktivnosti TLR |
US9387239B2 (en) * | 2008-05-30 | 2016-07-12 | U.S. Army Medical Research And Materiel Command | Meningococcal multivalent native outer membrane vesicle vaccine, methods of making and use thereof |
GB0822634D0 (en) * | 2008-12-11 | 2009-01-21 | Novartis Ag | Meningitis vaccines |
CN102300585A (zh) | 2008-12-17 | 2011-12-28 | 诺华有限公司 | 包含血红蛋白受体的脑膜炎球菌疫苗 |
CN102762226A (zh) | 2009-06-10 | 2012-10-31 | 诺华有限公司 | 含苯并萘啶的疫苗 |
EP2470205A1 (en) | 2009-08-27 | 2012-07-04 | Novartis AG | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
JO3257B1 (ar) | 2009-09-02 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr |
NZ598654A (en) | 2009-09-02 | 2014-05-30 | Novartis Ag | Immunogenic compositions including tlr activity modulators |
WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
WO2011084549A1 (en) | 2009-12-15 | 2011-07-14 | Novartis Ag | Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof |
JP2013522287A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ノバルティス アーゲー | 血清群b髄膜炎菌のためのアジュバント添加ワクチン |
WO2011119759A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | Irm Llc | Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc. |
US9259462B2 (en) | 2010-09-10 | 2016-02-16 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Developments in meningococcal outer membrane vesicles |
WO2012153302A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Novartis Ag | Antipyretics to enhance tolerability of vesicle-based vaccines |
BR112014019166A2 (pt) | 2012-02-02 | 2017-07-04 | Novartis Ag | promotores para expressão aumentada de proteína em meningococos |
ES2750366T3 (es) | 2012-03-08 | 2020-03-25 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Ensayo de potencia in vitro para vacunas meningocócicas basadas en proteína |
CN105307673B (zh) | 2012-04-06 | 2021-04-02 | 康奈尔大学 | 用于稳健的体液及细胞免疫应答的亚单位疫苗递送平台 |
RU2644340C2 (ru) | 2012-06-14 | 2018-02-08 | Новартис Аг | Вакцины для менингококка серогруппы х |
CA2882619A1 (en) | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Novartis Ag | Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p |
CN104602702B (zh) | 2012-09-18 | 2021-08-27 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 外膜囊泡 |
JP2016507543A (ja) | 2013-02-07 | 2016-03-10 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 小胞を含む医薬組成物 |
LT3110442T (lt) | 2014-02-28 | 2020-12-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modifikuoti meningokokinio fhbp polipeptidai |
SG10201900041VA (en) * | 2014-07-17 | 2019-02-27 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Meningococcus vaccines |
AU2015289192A1 (en) | 2014-07-17 | 2017-02-02 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Modified meningococcal fHbp polypeptides |
CN105669964B (zh) * | 2016-03-04 | 2017-11-21 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 卵巢癌特异靶向的生物可降解双亲性聚合物、由其制备的聚合物囊泡及应用 |
EP3506933A2 (en) | 2016-09-02 | 2019-07-10 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Vaccines for neisseria gonorrhoeae |
GB202115077D0 (en) | 2021-10-21 | 2021-12-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Assay |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2848965A1 (de) | 1978-11-11 | 1980-05-22 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von membranproteinen aus neisseria meningitidis und diese enthaltende vaccine |
ES2145072T3 (es) | 1993-05-13 | 2000-07-01 | American Cyanamid Co | Preparacion y usos de proteinas de membranas externas carentes de los de cocos gramnegativos. |
DK0710118T3 (da) | 1994-04-20 | 1999-08-09 | Us Army | Vaccine mod infektioner med gram-negative bakterier |
US6180111B1 (en) | 1995-05-18 | 2001-01-30 | University Of Maryland | Vaccine delivery system |
PL338146A1 (en) | 1997-07-17 | 2000-09-25 | North American Vaccine | Immunogenic complex combinations consisting of meningococcal porine of b group and h. influenzae polysaccharide |
NZ508771A (en) | 1998-05-29 | 2003-08-29 | Chiron Corp | Neisseria meningitidis vaccine comprising NmC oligosaccharides, NmB outer membrane proteins, and a carrier |
EP1741443B1 (en) | 1998-05-29 | 2014-05-21 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Combination meningitidis B/C vaccines |
GB9918319D0 (en) * | 1999-08-03 | 1999-10-06 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine composition |
AU1917501A (en) | 1999-11-12 | 2001-06-06 | University Of Iowa Research Foundation, The | Control of neisserial membrane synthesis |
NO20002828D0 (no) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Statens Inst For Folkehelse | Proteinholdig vaksine mot Neisseria meningtidis serogruppe samt fremgangsmÕte ved fremstilling derav |
CA2416137C (en) * | 2000-07-27 | 2013-01-29 | Dan Granoff | Vaccines for broad spectrum protection against diseases caused by neisseria meningitidis |
CN100350972C (zh) * | 2001-07-26 | 2007-11-28 | 启龙股份公司 | 含有铝佐剂和组氨酸的疫苗 |
GB0130123D0 (en) | 2001-12-17 | 2002-02-06 | Microbiological Res Agency | Outer membrane vesicle vaccine and its preparation |
GB0213622D0 (en) * | 2002-06-13 | 2002-07-24 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Vaccine Corporation |
PT2255826E (pt) * | 2002-08-02 | 2016-06-08 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composições de vacina de neisseria compreendendo uma combinação de antigénios |
GB0220194D0 (en) * | 2002-08-30 | 2002-10-09 | Chiron Spa | Improved vesicles |
GB0227346D0 (en) * | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
AU2003288558A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-09 | Nasjonalt Folkehelseinstitutt | Meningococcal vaccine based on outer membrane proteins porb2 and pora |
GB0316560D0 (en) | 2003-07-15 | 2003-08-20 | Chiron Srl | Vesicle filtration |
CA2550927A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | A gram negative bacterium with reduced lps level in the outer membrane and use thereof for treating gram negative bacterial infection |
ATE450271T1 (de) * | 2006-06-12 | 2009-12-15 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Impfstoff |
-
2004
- 2004-09-03 GB GBGB0419627.5A patent/GB0419627D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-09-05 CN CNA2005800294697A patent/CN101115501A/zh active Pending
- 2005-09-05 US US11/661,996 patent/US8808711B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-05 CA CA002578588A patent/CA2578588A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-05 NZ NZ553521A patent/NZ553521A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-09-05 CN CN201010169356A patent/CN101862451A/zh active Pending
- 2005-09-05 BR BRPI0514883-9A patent/BRPI0514883A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-05 ES ES05782411.2T patent/ES2527859T3/es active Active
- 2005-09-05 RU RU2007111838/15A patent/RU2420312C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-09-05 WO PCT/IB2005/002801 patent/WO2006024946A2/en active Application Filing
- 2005-09-05 AU AU2005278896A patent/AU2005278896B2/en not_active Ceased
- 2005-09-05 JP JP2007529033A patent/JP2008511608A/ja active Pending
- 2005-09-05 MX MX2007002633A patent/MX2007002633A/es active IP Right Grant
- 2005-09-05 EP EP05782411.2A patent/EP1784213B1/en active Active
-
2011
- 2011-08-26 JP JP2011185225A patent/JP2011236254A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106999562A (zh) * | 2014-10-29 | 2017-08-01 | 仁荷大学校产学协力团 | 针对***的免疫组合物及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2578588A1 (en) | 2006-03-09 |
NZ553521A (en) | 2010-01-29 |
CN101862451A (zh) | 2010-10-20 |
MX2007002633A (es) | 2007-05-15 |
JP2011236254A (ja) | 2011-11-24 |
ES2527859T3 (es) | 2015-01-30 |
AU2005278896A1 (en) | 2006-03-09 |
US8808711B2 (en) | 2014-08-19 |
WO2006024946A2 (en) | 2006-03-09 |
BRPI0514883A (pt) | 2008-06-24 |
EP1784213B1 (en) | 2014-10-29 |
EP1784213A2 (en) | 2007-05-16 |
JP2008511608A (ja) | 2008-04-17 |
AU2005278896B2 (en) | 2011-12-22 |
RU2007111838A (ru) | 2008-10-10 |
US20080063665A1 (en) | 2008-03-13 |
RU2420312C2 (ru) | 2011-06-10 |
WO2006024946A3 (en) | 2006-11-30 |
GB0419627D0 (en) | 2004-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101115501A (zh) | 涉及脑膜炎球菌外膜囊泡的改进 | |
US9771399B2 (en) | Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins | |
EP3263591B1 (en) | Meningococcal fhbp polypeptides | |
CN102596240B (zh) | 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽 | |
AU2010310985B2 (en) | Modified meningococcal fHBP polypeptides | |
US20080193971A1 (en) | Lactoferrin Cleavage of Neisserial Proteins | |
EP1945249A2 (en) | Compositions with antigens adsorbed to calcium phosphate | |
AU2016273825A1 (en) | Modified meningococcal fHBP polypeptides | |
AU2015200160A1 (en) | Modified meningococcal fHBP polypeptides | |
ES2727798T3 (es) | Polipéptidos de FHPP meningocócicos | |
AU2014250679A1 (en) | Meningococcal fHBP polypeptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080130 |