CN101112360B - 大蒜素脂肪乳注射液及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种大蒜素脂肪乳注射液及其制备工艺，它是由下述重量配比的原料制成pH值为6.5～7.5、乳粒平均粒径为200nm、乳粒粒径范围为100～300nm、Zeta电位为-50～80mv的药物。原料：大蒜素、蛋黄卵磷脂、普郎尼克F68、油酸和注射用水等。制备工艺是在无菌条件下，取蛋黄卵磷脂、油酸、维生素E、大豆油，混合加温搅拌溶解，加入大蒜素搅拌至溶解，经微孔滤膜加压过滤得滤液；取甘油加注射用水、乙二胺四乙酸二钠、普郎尼克F68混合，搅拌至溶解，经过微孔滤膜加压过滤得滤液；上述两滤液混合后，使用高速搅拌机搅拌，然后通过高压乳匀机，最后获得产品。具有无刺激性、稳定性好等特点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种大蒜素脂肪乳注射液及其制备工艺。
背景技术：
大蒜素是疏水性药物，它具有较好的抗病毒等作用，且易溶于油相溶剂的药物。目前临床使用大蒜素注射液具有特殊的臭味和刺激性，病人难以接受。大蒜素的水溶性很低，在制剂过程中需加入助溶剂和增溶剂来增加水溶性，助溶剂和增溶剂通常为吐温-80类物质，这类物质还可引起溶血反应，对患者有较大毒副作用。大蒜素水溶液的稳定性较差，在保存中见光、空气遇热易分解，引起含量下降，不良反应增多；大蒜素注射液临床上多采用静脉给药，需缓缓滴入，并伴有血管壁刺痛和发热的感觉，使病人痛苦难以忍受、部分病人可产生静脉炎等副作用，影响药物临床使用。肌肉注射时需深度注射并且多与普鲁卡因等局麻药合用来减少刺激性，因而许多人为此中断用药。为克服上述缺点，必须提供一种无刺激性、稳定性好的大蒜素注射液新剂型(即大蒜素脂肪乳注射液)。
发明内容：
本发明的目的在于提出一种无刺激性、稳定性好，不用吐温-80类物质的大蒜素脂肪乳注射液以及制备方法。
本发明所采用的技术方案是：它是由下述重量配比的原料制成pH值为6.5～7.5、乳粒平均粒径为200nm、乳粒粒径范围为100～300nm、Zeta电位为-50～80mv的药物：各原料重量配比：大蒜素0.080～0.150份，大豆油6～15份，蛋黄卵磷脂0.4～2.4份，普郎尼克F680.5～3份，油酸0～0.75份，甘油1.0～2.5份，乙二胺四乙酸二钠0.005～0.01份，维生素E0.2～1份，注射用水85～100份。性状为微白色乳状液滴，与硫化钠试液反应显黄色。本专利申请中所述的Pluronic F68中文译名为普郎尼克F68，EDTA-Na2中文名为乙二胺四乙酸二钠。上述配方优选注射用大豆油，注射用蛋黄卵磷脂。
本发明的大蒜素脂肪乳注射液的制备工艺，包括如下步骤：在无菌条件下，取处方量的蛋黄卵磷脂、油酸、维生素E、大豆油，混合、加温至60～70℃，并搅拌溶解，加入处方量的大蒜素搅拌至溶解，经0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜在加压压力为1～15MPa下过滤得滤液；取处方量甘油，加处方量注射用水，加入处方量的乙二胺四乙酸二钠、普郎尼克F68混合，搅拌至溶解，经过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜在加压压力为1～15MPa下过滤得滤液；上述两滤液进行混合后，使用转速为4000～8000rpm的高速搅拌机搅拌，然后通过高压乳匀机，压力控制在50000～80000psi，最后获得的混合滤液pH为6.5～7.5，如果PH值不在此范围可适当滴加0.1M氢氧化钠溶液直至调节混合液pH为6.5～7.5为止即可；上述获得的混合液即为大蒜素脂肪乳注射液产品，产品的平均粒径为200nm、乳粒粒径范围为100～300nm、Zeta电位为-50～80mv的药物。所得药物，充氮、分装、帖标签。高速搅拌机的转速优选为8000rpm搅拌，高压乳匀机控制压力优选为50000psi。上述工艺中经过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜可在加压压力优选为1～5MP下过滤得滤液，0.22μm是聚四氟乙烯微孔滤膜的孔径。
上述的大蒜素脂肪乳注射液包装规格有1ml:5mg；1ml:10mg；2ml:30mg；2ml:60mg；2ml:120mg，5ml:30mg；5ml:60mg。静脉滴注，一次60～120mg，儿童酌减，稀释在500ml～1000ml的5％～10％的葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液中，缓慢滴注，一日1次。其用途与目前所用的大蒜素一样。
1)本发明配方中采用蛋黄卵磷脂与Pluronic F68组成混合乳化剂，具体理由如下：在评估脂肪乳剂时，主要要考察其物理稳定性与化学稳定性。考察其物理稳定性的常用主要指标有：粒径(多分散系数)、多分散系数、离心稳定性。我们发现采用蛋黄卵磷脂与Pluronic F68组成的混合乳化剂，与仅使用磷脂的脂肪乳剂相比，可以明显降低粒径，增加离心稳定性(见表1)。降低粒径在这个范围内也许不是最为重要，但是表示粒径大小均匀程度的参数是“多分散系数”此数值越小越好。与仅使用磷脂的脂肪乳剂相比，我们提供的处方得到了很小的多分散系数数值；同时离心稳定性参数是表示在4000rpm离心条件下，试管中溶液上部变化的状态，数值越小，表示溶液在外力作用下溶液均匀性变化大小，也就是所制备的脂肪乳剂物理稳定性好，同样条件下不使用Pluronic F68仅用磷脂的脂肪乳剂，离心稳定性数值变化相对较大。所以本发明采用Pluronic F68和蛋黄卵磷脂的混合乳化剂。表1中我们的配方是：大蒜素100mg，蛋黄卵磷脂2克，油酸0.50克，维生素E0.5克，大豆油10克，注射用水100毫升，乙二胺四乙酸二钠50毫克、Pluronic F680.5克。表1中无F68处方是：大蒜素100mg，蛋黄卵磷脂2克，油酸0.50克，维生素E0.5克，大豆油10克，注射用水100毫升，乙二胺四乙酸二钠50毫克。表1中无油酸处方：大蒜素100mg，蛋黄卵磷脂2克，维生素E0.5克，大豆油10克，注射用水100毫升，乙二胺四乙酸二钠50毫克、Pluronic F680.5克。表1中甘油处方：指在配方中另外又加入甘油1克，即配方为大蒜素100mg，蛋黄卵磷脂2克，油酸0.50克，维生素E0.5克，大豆油10克，注射用水100毫升，乙二胺四乙酸二钠50毫克、Pluronic F680.5克，甘油1克。
表1
2)同样本发明加入油酸、维生素E、EDTA＝Na2后优点、效果如下：
试验中发现，其它配方条件一样，当无油酸时乳剂上漂有油滴，乳化不好(见图1)。加入油酸后，表面无油滴(见图2)。
同时在有油酸配方下与无油酸的处方相比，多分散系数和离心稳定性两个指标也好。加入维生素E、EDTA-Na2发现化学稳定性增加，见表1。维生素E是常见的抗氧化剂；EDTA-Na2能防止金属离子对大蒜素的影响(催化作用)，同时EDTA-Na2还有抑菌作用。
3)本发明采用较大的甘油的量，1克甘油，具有如下优点：
甘油量在0～0.5％范围内时，脂肪乳剂的渗透压低于0.9％NaCl的渗透压。因而不适合直接静脉输液或者与少量输液混合后静脉输液使用，必须与大量输液混合。因此我们选择甘油1.0～2.5份，在临床使用时可与少量输液混合或者直接使用。
4)根据DLVO理论，分散***(包括脂肪乳剂)的表面电荷绝对值必须在30左右。从这点上讲，我们是通过实验取得和确定能够进行脂肪乳剂质量研究和控制的Zeta电位指标，而在先专利申请CN200410013573.4并没有提供和限定此质量指标。不限制的话，一是说明彼研究工作粗糙或不严格，二是无法确保所制备的脂肪乳剂质量，同时在生产中控制此指标参数。
5)本发明工艺步骤中采用高压乳匀机，能很好地控制在压力50000psi，得到保证。
6)本发明工艺中，先采用0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜过滤保证无菌，与在先专利申请CN200410013573.4除菌方法对比，具有如下优点：
本发明的过滤方法可确保化学稳定性，有其它文献报道讲，高压灭菌是会破坏大蒜素的。从生产一开始就按照无菌生产条件进行并将原辅料进行过滤，比在最后一道工序才过滤，具有合理性和必要性。我们也明确了滤膜孔径，0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜，说明我们的专业性和严谨性。生产工艺中最后才来过滤，有很大的可能性无法去除热源，或如果高压灭菌的话，是会破坏大蒜素的。
本发明具有如下优点：
1)本发明的大蒜素脂肪乳注射液，是一种水包油型乳剂，大蒜素易溶于油剂中，并与油可以广泛比例混合，分剂量准确，无需添加助溶剂，大蒜素存在乳剂的油相中，进入血管后在血液中缓慢释放，故大大减轻了对血管的刺激性，不会伴有血管壁刺痛和发热的感觉，使病人痛苦不堪，难以忍受等副作用。
2)本发明产品因是水包油型大蒜素脂肪乳注射液，大蒜素被包于乳剂的油相中，不直接与光、空气接触，油滴中的药物可减少水解，掩盖不良气味，减轻大蒜素对粘膜的刺激性和对组织的渗透性，增加稳定性及对药物的吸收能力，使药物缓释延长药效，提高了生物的利用度，减少剂量，降低药物的毒副作用，节省费用，本发明产品同时具有一定的淋巴亲和性。
3)本产品配制的主要原料为大蒜，其主要成分为大蒜素(三硫二丙烯.Ailitridin)，在大蒜素中加入适量辅料并经科学配制成的大蒜素脂肪乳注射液对心血管疾病、抗肿瘤、提高免疫力、抗氧自由基等都有很好的效果，适用于深部真菌和细菌感染，用于防治急慢性痢疾和肠炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等疾病。
4)本产品的制备工艺先进、可靠，药剂中油相粒径范围在100～300nm，载药量较大，并可控制乳剂的粒径及粒径分布流变性特性，在一定程度上可改变乳剂表面的电化学性质以控制乳剂的性质来适应临床的需要。
5)本产品具有制备工艺简单，从生产一开始就按照无菌生产条件进行并将原辅料进行过滤，比在最后一道工序才过滤，具有合理性和必要性。我们也明确了滤膜孔径。生产工艺中最后才来过滤，有很大的可能性无法去除热源，或如果高压灭菌的话，是会破坏大蒜素的。本发明工艺步骤中采用高压乳匀机，能很好地控制在压力50000psi，使产品质量得到保证。最后的产品充氮目的是防止产品被氧化。
附图说明：
图1是配方条件：大蒜素100mg，蛋黄卵磷脂2克，维生素E0.5克，大豆油10克，注射用水100毫升，乙二胺四乙酸二钠50毫克、Pluronic F680.5克，进行试验获得产品的照片，此时无油酸乳剂上漂有油滴，乳化不好。
图2是配方条件：大蒜素100mg，蛋黄卵磷脂2克，油酸0.50克，维生素E0.5克，大豆油10克，注射用水100毫升，乙二胺四乙酸二钠50毫克、Pluronic F680.5克，加入油酸后进行试验获得表面无油滴的照片。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明进行详细描述：
实施例
取处方量的蛋黄卵磷脂2克、油酸0.50克、维生素E0.5克、大豆油10克，混合、加温至70℃，并搅拌溶解，再加入大蒜素100mg搅拌至溶解，经过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜加压5MPa过滤，得滤液；取处方量甘油1克，常温下加注射用水90克，加入乙二胺四乙酸二钠50毫克、Pluronic F680.5克混合，搅拌至溶解，经过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜加压5MPa过滤，得滤液；两滤液常温下混合，高速搅拌机，转速8000rpm搅拌，高压乳匀机控制在压力50000psi，混合液pH为7.2，即为大蒜素脂肪乳产品，产品的油相粒径范围为100～300nm，平均粒径200nm，Zeta电位-30mv，性状为微白色乳状液滴，与硫化钠试液反应显黄色。充氮、分装、帖标签。
其包装规格有1ml:5mg；1ml:10mg；2ml:30mg；2ml:60mg；5ml:30mg；5ml:60mg。
Claims (4)
1.一种大蒜素脂肪乳注射液，它是由下述重量配比的原料制成pH值为6.5～7.5、乳粒平均粒径为200nm、乳粒粒径范围为100～300nm、Zeta电位为-50～80mv的药物：各原料重量配比：大蒜素0.080～0.150份，大豆油6～15份，蛋黄卵磷脂0.4～2.4份，普郎尼克F68 0.5～3份，油酸0～0.75份，甘油1.0～2.5份，乙二胺四乙酸二钠0.005～0.01份，维生素E 0.2～1份，注射用水85～100份。
2.权利要求1所述的大蒜素脂肪乳注射液的制备工艺，包括如下步骤：在无菌条件下，取处方量的蛋黄卵磷脂、油酸、维生素E、大豆油，混合、加温至60～70℃，并搅拌溶解，加入处方量的大蒜素搅拌至溶解，经0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜在加压压力为1～15MPa下过滤得滤液；取处方量甘油，加处方量注射用水，加入处方量的乙二胺四乙酸二钠、普郎尼克F68混合，搅拌至溶解，经过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜在加压压力为1～15MPa下过滤得滤液；上述两滤液进行混合后，使用转速为4000～8000rpm的高速搅拌机搅拌，然后通过高压乳匀机，压力控制在50000～80000psi，最后获得的混合滤液pH为6.5～7.5，即为大蒜素脂肪乳注射液产品，产品的平均粒径为200nm、乳粒粒径范围为100～300nm、Zeta电位为-50～80mv的药物。
3.根据权利要求2所述的大蒜素脂肪乳的制备方法，其特征在于高速搅拌机的转速为8000rpm搅拌，高压乳匀机控制压力为50000psi。
4.根据权利要求2所述的大蒜素脂肪乳的制备方法，其特征在于经过0.22μm聚四氟乙烯微孔滤膜在加压压力为1～5MP下过滤得滤液。
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