CN101108166B - 定量纳米气雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种纳米颗粒和利用该纳米颗粒的定量纳米气雾剂以及它们的制备方法。通过综合微乳化技术和快速干燥技术，可以将众多的化学药物和生物分子制备成纳米颗粒，提高它们经肺吸入的传递效率。详细来说，通过微乳化技术将溶解药物的液体在表面活性剂的作用下均匀分散于另一互不相溶的溶剂中。含有药物的液体为非连续相，它以小于100纳米的液滴形式分散于互不相溶的溶剂当中。然后采用快速干燥技术蒸发除去所有的液体，即获得药物的纳米颗粒。药物纳米颗粒能均匀分散于含有抛射剂的流体当中，从而制得定量吸入气雾剂的纳米剂型。这种纳米可吸入制剂具有非常稳定高效的药物肺部传递能力，并可应用在肺传递、口或鼻传递药物上。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米颗粒和利用该纳米颗粒的定量纳米气雾剂以及它们的制备方法。详细来说，本发明涉及一种化学药物和生物分子的纳米颗粒、化学药物和生物分子的定量纳米气雾剂、及其制备方法，利用该方法可以将众多的化学药物和生物分子制备成纳米颗粒并可利用其制备成纳米气雾剂。
背景技术
传统上，利用肺吸入来实现药物的传递主要是用来治疗局部性疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊胞性纤维症、肺炎等。近些年来，肺吸入发展成为一种新的药物传递方式来治疗***性疾病，如糖尿病、偏头痛、骨质疏松症、肢端硬化症，甚至麻醉等等。在可吸入制剂中，药物颗粒在呼吸***中的沉积与其气动力粒径密切相关。一般认为，只有粒径小于5μm的颗粒才能被有效的吸入肺部，其中小于2μm的颗粒可沉积在支气管末端和肺泡。所以，采用合适的方法来制备细小药物颗粒以实现其在下呼吸道和肺泡的高效传递是至关重要的。
目前，定量吸入气雾剂是肺吸入制剂的主要剂型。传统上用于定量吸入气雾剂的药物颗粒一般由机械法制备，其药物颗粒粒径大(粒径一般为微米级)，均匀性差，而且还容易粘结，分散性差。这些药物颗粒在抛射剂中很难分散形成均一稳定的气雾剂，它们经吸入后在肺部的传递效率低下。
发明内容
针对现有定量微米吸入气雾剂所存在的药物颗粒分散性差和肺传递效率低下这一问题，本发明提供了一种化学药物和生物分子的纳米颗粒，利用该纳米颗粒制备的定量纳米气雾剂及它们的制备方法。
本发明的目的之一是提供一种化学药物或生物分子的纳米颗粒。
本发明的另一目的是提供一种化学药物或生物分子的定量纳米气雾剂，该气雾剂中的化学药物或生物分子的纳米颗粒在抛射剂中能均匀稳定地分散，并在肺部有极高的传递效率。
本发明的另一目的是提供一种化学药物和生物分子的纳米颗粒的制造方法，该方法结合微乳化技术和快速干燥技术可以获得化学药物和生物分子的纳米颗粒。
本发明另一个目的是提供一种化学药物或生物分子的定量纳米气雾剂的制备方法，该方法通过将结合微乳化和快速干燥技术获得的化学药物和生物分子纳米颗粒溶解在共溶剂中，再加入抛射剂可以获得定量纳米气雾剂或者直接将该纳米颗粒分散在抛射剂中获得定量纳米气雾剂。
本发明的发明目的是通过以下技术方案加以实现的：
本发明的化学药物或生物分子的纳米颗粒，是经微乳化和快速干燥技术结合加以制备的，该纳米颗粒能均匀地稳态分散在抛射剂或者抛射剂与共溶剂的混合物中。
该化学药物或生物分子的纳米颗粒的颗粒大小均匀，粒径(颗粒直径)小于300nm，优选小于100nm；其平均粒径为1-90nm，优选5-50nm。
其中，所述化学药物和生物分子包括各种化学药物、蛋白质、多肽、核酸、或多种活性成分并存的混合物、或者是含有活性成分的混合物。
所述纳米颗粒是球状颗粒和/或其它颗粒形态；
所述快速干燥技术可以为喷雾干燥、超音速射流喷雾干燥、真空微波快速干燥、隧道快速干燥、闪蒸干燥、其它快速干燥技术或者它们的组合干燥技术。
所述微乳化可以是任何常规的微乳液制备技术，将溶解化学药物或生物分子的液体(水相或油相)在表面活性剂或含有助表面活性剂的表面活性剂溶液的作用下以小于100nm的液滴形式均匀分散在另一互不相溶的溶剂(油相或水相)中进行微乳液制备。
所述表面活性剂包括阴离子表面活性剂如羧酸盐型、阳离子表面活性剂如季铵盐型、非离子表面活性剂如聚二醇型和两性离子表面活性剂如甜菜碱型或它们的混合物。
详细来说，所述表面活性剂可以为脂肪酸甘油酯如单甘油脂、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、脂肪酸丙二醇酯、大豆磷脂、***树胶、海藻酸、酪蛋白酸钠、明胶和蛋黄等，其它的表面活性剂类型还包括含氨基酸类酯表面活性剂，结合多糖或蛋白质的高分子表面活性剂和颗粒表面活性剂等或它们混合物。
所述助表面活性剂一般为中等碳链C3-C8的醇、醇醚或羧酸。
所述互不相溶的溶剂作为油相时可以为中等碳链C5-C8的烷烃，芳烃，环烷烃。
本发明的化学药物或生物分子的纳米颗粒的制备方法，包括微乳化和快速干燥步骤，其中微乳化可以是任何常规的微乳液制备技术，并将溶解化学药物或生物分子的液体(水相或油相)在表面活性剂或含有助表面活性剂的表面活性剂溶液的作用下以小于100nm的液滴形式均匀分散在另一互不相溶的溶剂(油相或水相)中进行微乳液制备。
其中，所述化学药物或生物分子的纳米颗粒的颗粒大小均匀，粒径(颗粒直径)小于300nm，优选小于100nm；其平均粒径为1-90nm，优选5-50nm。
所述化学药物和生物分子包括各种化学药物、蛋白质、多肽、核酸、或多种活性成分并存的混合物、或者是含有活性成分的混合物。
所述纳米颗粒是球状颗粒和/或其它颗粒形态。
所述快速干燥技术可以为喷雾干燥、超音速射流喷雾干燥、真空微波快速干燥、隧道快速干燥、闪蒸干燥、其它快速干燥技术或者它们的组合干燥技术。
所述表面活性剂包括阴离子表面活性剂如羧酸盐型、阳离子表面活性剂如季铵盐型、非离子表面活性剂如聚二醇型和两性离子表面活性剂如甜菜碱型或它们的混合物。
详细来说，所述表面活性剂可以为脂肪酸甘油酯如单甘油脂、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、脂肪酸丙二醇酯、大豆磷脂、***树胶、海藻酸、酪蛋白酸钠、明胶和蛋黄等，其它的表面活性剂类型还包括含氨基酸类酯表面活性剂，结合多糖或蛋白质的高分子表面活性剂和颗粒表面活性剂等或它们的混合物。
所述助表面活性剂一般为中等碳链C3-C8的醇、醇醚或羧酸。
所述互不相溶的溶剂作为油相时可以为中等碳链C5-C8的烷烃，芳烃，环烷烃。
本发明的化学药物或生物分子的定量纳米气雾剂，该气雾剂通过将经微乳化和快速干燥技术结合加以制备的化学药物或生物分子的纳米颗粒分散在抛射剂中或者分散在共溶剂与抛射剂的混合物中制成。
所述化学药物或生物分子的纳米颗粒的颗粒大小均匀，粒径(颗粒直径)小于300nm，优选小于100nm；其平均粒径为1-90nm，优选5-50nm。
所述化学药物和生物分子包括各种化学药物、蛋白质、多肽、核酸、或多种活性成分并存的混合物、或者是含有活性成分的混合物。
所述纳米颗粒是球状颗粒和/或其它颗粒形态。
其中，所述气雾剂每喷中的化学药物或生物分子的量按照其相应的治疗要求和药物种类进行选择。例如，每喷中含有的化学药物或生物分子的量为0.01mg-2mg。
所述快速干燥技术可以为喷雾干燥、超音速射流喷雾干燥、真空微波快速干燥、隧道快速干燥、闪蒸干燥、其它快速干燥技术或它们的组合干燥方法。
所述微乳化可以是任何常规的微乳液制备技术，将溶解化学药物或生物分子的液体(水相或油相)在表面活性剂或含有助表面活性剂的表面活性剂溶液的作用下以小于100nm的液滴形式均匀分散在另一互不相溶的溶剂(油相或水相)中进行微乳液制备。
所述表面活性剂包括阴离子表面活性剂如羧酸盐型、阳离子表面活性剂如季铵盐型、非离子表面活性剂如聚二醇型和两性离子表面活性剂如甜菜碱型或它们的混合物。
详细来说，所述表面活性剂可以为脂肪酸甘油酯如单甘油脂、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、脂肪酸丙二醇酯、大豆磷脂、***树胶、海藻酸、酪蛋白酸钠、明胶和蛋黄等，其它的表面活性剂类型还包括含氨基酸类酯表面活性剂，结合多糖或蛋白质的高分子表面活性剂和颗粒表面活性剂等或它们的混合物。
所述互不相溶的溶剂作为油相时可以为中等碳链C5-C8的烷烃，芳烃，环烷烃。
所述抛射剂是能够产生足够蒸气压并产生抛射作用的醚、烷烃、氟代烃、氯代烃、氯代氟代烃及其混合物。优选的抛射剂对于纳米药物颗粒是不溶的。适宜的抛射剂包括醚，如二甲醚；烷烃如丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷；氟代烷烃，如二氟乙烷(HFC152a)，四氟乙烷(HFC134a)，七氟丙烷(HFC227)；氯代氟代烷烃，如三氯一氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(CFC114)、二氯一氟乙烷(HCFC141b)、一氯二氟乙烷(HCFC142b)，或它们的混合物抛射剂。
所述共溶剂可以为中等链长C5-C8的烷烃、芳烃或环烷烃。
所述化学药物或生物分子的定量纳米气雾剂，可作为肺传递、口或鼻传递药物的应用。
本发明的化学药物或生物分子的定量纳米气雾剂的制备方法，包括将微乳化和快速干燥后获得的化学药物或生物分子的纳米颗粒或纳米颗粒与表面活性剂的混合物分散在抛射剂中或者分散在共溶剂与抛射剂的混合物中的步骤。
该制备方法中，还可以包括一个微乳化和快速干燥后的一个分离步骤，以使得化学药物或生物分子的纳米颗粒与表面活性剂分离。
所述分离步骤可采用吸附、离子交换、层析、膜分离、渗透、纳滤、超滤、微滤、透析、离心等分离方法，或它们的组合分离方法。
所述化学药物或生物分子的纳米颗粒的颗粒大小均匀，粒径(颗粒直径)小于300nm，优选小于100nm；其平均粒径为1-90nm，优选5-50nm。
所述化学药物和生物分子包括各种化学药物、蛋白质、多肽、核酸、或多种活性成分并存的混合物、或者是含有活性成分的混合物。
所述纳米颗粒是球状颗粒和/或其它颗粒形态。
所述快速干燥技术可以为喷雾干燥、超音速射流喷雾干燥、真空微波快速干燥、隧道快速干燥、闪蒸干燥、其它快速干燥技术或它们的组合干燥技术。
所述微乳化可以是任何常规的微乳液制备技术，将溶解化学药物或生物分子的液体(水相或油相)在表面活性剂或含有助表面活性剂的表面活性剂溶液的作用下以小于100nm的液滴形式均匀分散在另一互不相溶的溶剂(油相或水相)中进行微乳液制备。
所述表面活性剂包括阴离子表面活性剂如羧酸盐型、阳离子表面活性剂如季铵盐型、非离子表面活性剂如聚二醇型和两性离子表面活性剂如甜菜碱型或它们的混合物。
详细来说，所述表面活性剂可以为脂肪酸甘油酯如单甘油脂、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、脂肪酸丙二醇酯、大豆磷脂、***树胶、海藻酸、酪蛋白酸钠、明胶和蛋黄等，其它的表面活性剂类型还包括含氨基酸类酯表面活性剂，结合多糖或蛋白质的高分子表面活性剂和颗粒表面活性剂等或它们的混合物。
所述互不相溶的溶剂作为油相时可以为中等碳链C5-C8的烷烃，芳烃，环烷烃。
所述抛射剂是能够产生足够蒸气压并产生抛射作用的醚、碳氢化合物、氟代烷烃、氯代氟代烷烃及其混合物。优选的抛射剂对于纳米药物颗粒是不溶的。适宜的抛射剂包括醚，如二甲醚；烷烃如丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷；氟代烷烃，如二氟乙烷(HFC152a)，四氟乙烷(HFC134a)，七氟丙烷(HFC227)；氯代氟代烷烃，如三氯一氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(CFC114)、二氯一氟乙烷(HCFC141b)、一氯二氟乙烷(HCFC142b)，或它们的混合物抛射剂。
所述共溶剂可以为中等链长C5-C8的烷烃、芳烃或环烷烃。
本发明通过常规的微乳化技术与快速干燥技术相结合，成功地开发出一种制备方法来制造化学药物或生物分子的纳米颗粒，从而研制出一种纳米药物颗粒在抛射剂中能均匀稳定地分散，并在肺部有极高传递效率的定量纳米气雾剂。同时，这一集成技术也提供了一个平台，它可以将众多的化学药物和生物分子制成纳米粒子，从而获得它们的可吸入纳米制剂来实现体内的传递来治疗局部性和全身性的疾病。
附图说明
图1异辛烷-表面活性剂-沙丁胺醇水溶液三元相图。
其中：图中从顶端(表面活性剂)至底边的斜线为油水两相等体积线；图中折线为微乳液边界线；点为所测试的微乳***。
图2纳米药物颗粒的透射电镜图片(图中示例尺度为100nm)。
图3纳米药物颗粒的粒度分布。
图4纳米药物制剂(A：刚制备时；B：四个月后)。
图5纳米药物气雾剂与喘乐宁的肺部沉积比较图。
具体实施方式
微乳化，即微乳液的制备是一项已知的技术。微乳液是由两种互不相溶的液体在表面活性剂作用下形成的热力学稳定的、各向同性、外观透明或半透明的分散体系，其中一种液体为连续相，另一液体以粒径小于100nm的液滴分散于其中。两种互不相溶的液体的其中之一称为水相(W)，另一相为油相(O)。常见的微乳液为油包水(W/O)和水包油(O/W)两种类型。
微乳体系一般由有机溶剂、水溶液、表面活性剂和助表面活性剂组成。常用的有机溶剂多为中等碳链如C5～C8烷烃、芳烃或环烷烃；表面活性剂分子内通常具有亲水基(羟基等)和亲油基(烷基)，易在水相与油相的界面上形成吸附层，从而使互不相溶的两相中的一相分散在另一连续相中形成微乳液。表面活性剂一般包括阴离子表面活性剂如羧酸盐型、阳离子表面活性剂如季铵盐型、非离子表面活性剂如聚二醇型和两性离子表面活性剂如甜菜碱型或它们的混合物。助表面活性剂一般为中等碳链C3～C8的脂肪醇和羧酸。由于药物产业的特殊性，表面活性剂必须对人无毒或低毒且可被人体吸收和代谢，具有良好生物相容性的常用的表面活性剂有脂肪酸甘油酯(主要为单甘油脂)、脂肪酸蔗糖酯、脂肪酸山梨糖醇酐酯、脂肪酸丙二醇酯、大豆磷脂、***树胶、海藻酸、酪蛋白酸钠、明胶和蛋黄等，其它的还包括含氨基酸类酯，结合多糖/蛋白质的高分子表面活性剂和颗粒表面活性剂等或它们的混合物。
利用微乳液体系来制备纳米材料是纳米技术的一个重要研究方向。在微乳体系中，分散相的纳米液滴其实提供了一个纳米尺度的场所，在这里可以进行化学反应，可以对材料进行加工改性，还可以以此为基础综合其它技术制备具有新的形态和性能的纳米材料。本发明即以由良好生物相容性的表面活性剂构建的微乳体系为基础，辅之以特殊的干燥技术来制备药物的纳米颗粒以提高它们的肺吸入传递效率。
本发明所采用的干燥技术是快速干燥技术。由于微乳体系中油水两相的挥发性不同，采用一般的蒸发技术微乳体系将会因两相溶剂蒸发速度不一而受到破坏。而快速干燥技术则可以在极短的时间内，在微乳体系有可能发生改变之前，将所有溶剂同时快速蒸出，从而获得纳米颗粒。常用的快速干燥技术有喷雾干燥技术、超音速射流喷雾干燥技术、真空微波快速干燥技术、隧道快速干燥技术、闪蒸干燥、其它快速干燥技术或它们的组合干燥技术。
本发明综合微乳化技术和快速干燥技术，创制了一个平台。在此平台技术下，可以将众多的化学药物和生物分子制备成纳米颗粒，提高它们经肺吸入的传递效率。详细来说，通过微乳化技术将溶解药物的液体在表面活性剂的作用下均匀分散于另一互不相溶的溶剂中。含有药物的液体为非连续相，它以小于100nm的液滴形式分散于互不相溶的溶剂当中。然后采用特殊的干燥技术蒸发除去所有的液体，即获得药物的纳米颗粒。药物纳米颗粒能均匀分散于含有抛射剂的流体当中，从而制得定量吸入气雾剂的纳米剂型。这种纳米可吸入制剂具有非常稳定高效的药物肺部传递能力。
本发明还可能采用分离技术，将纳米颗粒与表面活性剂分离。可能的分离技术包括吸附、离子交换、层析、膜分离、渗透、纳滤、超滤、微滤、透析、离心等分离方法，或它们的组合分离方法。
相对于片剂和针剂，利用肺吸入制剂进行药物传递是一项新兴的技术。传统上肺吸入制剂主要用来治疗肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊胞性纤维症、肺炎等。由于肺部吸收面积大，血管丰富，易于药物吸收。人们认识到经肺药物传递还是治疗全身性疾病的有效方法，它具有无胃肠道降解作用、无肝脏首过效应、药物吸收迅速、药物吸收后直接进入体循环、患者顺应性好、给药剂量降低、毒副作用小等优点。定量吸入气雾剂是目前最常用的可吸入制剂。其中抛射剂是那些能够产生足够蒸气压并产生抛射作用的醚、碳氢化合物、氟代烷烃、氯代氟代烷烃或其混合物。优选的抛射剂对于纳米药物颗粒是不溶的。适宜的抛射剂包括醚，如二甲醚；烷烃如丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷；氟代烷烃，如二氟乙烷(HFC152a)，四氟乙烷(HFC134a)，七氟丙烷(HFC227)；氯代氟代烷烃，如三氯一氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(CFC114)、二氯一氟乙烷(HCFC141b)、一氯二氟乙烷(HCFC142b)，或它们的混合物抛射剂。该定量吸入气雾剂还可能含有少量的共溶剂，共溶剂可为中等链长C5-C8的烷烃、芳烃或环烷烃。
下面以卵磷脂为表面活性剂，以异丙醇为助表面活性剂为例来说明微乳化和快速干燥工艺以及气雾剂的制备方法，在此仅作为示例，不难看出，任何化学药物和生物分子都可以采用相同的制备工艺和方法进行化学药物和生物分子的纳米颗粒制备和气雾剂制备，其中，采用的表面活性剂、助表面活性剂、水相、油相等都可以采用本领域已知的相应物质进行代替而不会改变本发明的发明效果。
微乳***的构建
卵磷脂溶解于异丙醇制成表面活性剂溶液(其质量比为卵磷脂∶异丙醇＝1∶3)，油相为异辛烷，水相为15％(质量百分比浓度)沙丁胺醇水溶液。将表面活性剂溶液与油相异辛烷配制成一系列的混合液，混合液中两者的质量比从5∶95到95∶5，表面活性剂溶液在混合液中的质量百分比以5％递升。然后将沙丁胺醇水溶液滴加于混合液中，并且振荡，直到其混浊，并计算水相，油相及表面活性剂相三者的质量比，绘制于DeltaGraph中即得其相图，如图1所示。在相图所示范围内，均可形成油包水微乳液。
微乳液的干燥
微乳液的干燥可以选用喷雾干燥，只需一步操作即可快速得到药物的纳米颗粒。显而易见，根据本发明的精神，微乳液的干燥可以采用任何快速干燥方法，例如可以是超音速射流喷雾干燥技术、真空微波快速干燥技术、隧道快速干燥技术、闪蒸干燥，其它快速干燥技术或它们的组合干燥技术。在此仅以喷雾干燥为例来说明化学药物或生物分子的纳米颗粒的干燥工艺，其它干燥技术不再一一枚举，但是用其它的干燥技术的可实施性对本领域技术人员是可以获知的。
制备纳米药物颗粒的标准操作流程简述如下。喷雾干燥时，喷雾干燥机的标准工作状态为气体入口温度为120℃，压缩气体流速为580L/小时，出口温度通过调节泵的流速将温度调至且稳定在80℃。维持此喷射速度，将微乳液进行喷雾干燥。完毕，用共溶剂，如低链烷烃(正庚烷)溶解回收沉积于喷雾室、旋风离心器和收集器中的干燥物。室温下自然干燥，除去共溶剂，如低链烷烃(正庚烷)，得到纳米沙丁胺醇颗粒与表面活性剂的混合物。
经透射电镜观察表明，由微乳液干燥而生成的纳米药物颗粒的粒径显然小于100nm，平均粒径介于5-50nm，颗粒大小均一，多呈球状，也可以包含异态颗粒(图2)。用光子相关光谱法测量纳米颗粒粒径分布，其颗粒平均粒径为18nm(图3)。
气雾剂的制备
根据常规治疗的要求和药物的种类，一般每喷气雾剂中含有的化学药物或生物分子的量为0.01mg-2mg，例如沙丁胺醇每次剂量为100～200μg。取一定量的纳米药物颗粒与表面活性剂的混合物，置于气雾剂罐中。加入少量的低链烷烃如正庚烷溶解表面活性剂和分散纳米药物颗粒，然后用定量阀门(100μl)密封。而后注入氟代烷烃HFC134a，可制得均均分散且极其稳定的浮液(图4A)。放置四个月后，无沉淀物产生，也无漂浮物出现(图4B)。所以利用纳米药物颗粒可以成功地制备非常稳定的气雾剂，良好的分散状态显示了它们在肺部药物传递上具有优异的能力。
肺部药物传递的测试
分别对制备的气雾剂进行了肺部药物传递测试，气雾剂的肺部药物传递测试是采用肺部模型-在标准的气体流速28.3L/min下来进行。这是一个标准的检测方法，被世界上许多国家收于其药典中。沉积在第二阶及以下的颗粒，其气动力学直径小于5.8，被称之为可吸入颗粒。本研究中测试了纳米制剂的肺部沉积，并与常用的吸入微米制剂喘乐宁(Ventolin)作一比较(图5)。
由检测结果，纳米药剂在咽喉部的沉积明显低于商品药喘乐宁，表明纳米制剂的雾化后大颗粒少，粒子的流动性能好。进入分阶式粒径取样器后，纳米药物大都沉积在下半部，尤其是第6阶，第7阶和过滤层，远远高于喘乐宁在这一位置的药物传递量，而这一部份恰恰对应着人体中的肺泡。所以纳米药剂能大大提高药物的靶向(肺泡)药物传递效率，其微颗粒比率可达60％，而喘乐宁只有35％。除此之外，还可对纳米药物颗粒进行修饰以控制其释放。所以纳米制剂具有目前定量吸入气雾剂微米剂型不可比拟的优势，因此必将成为可吸入制剂强有力的竞争者。
下面的实例仅仅是为了举例说明，而不应该解释或理解为对本发明的保护范围作任何的限制，由于本发明的方法是一种普遍适用的纳米颗粒的制备方法，所以，不可能对所有的药物和生物分子或者它们的组合物、混合物进行穷举示例，在此仅举出一些有代表性的药物和生物实例以更清楚地说明本发明。
实施例1
卵磷脂溶解于异丙醇制成表面活性剂溶液(质量比为卵磷脂∶异丙醇＝1∶3)。56.3mL表面活性剂溶液加入到43.5mL异辛烷中，振荡均匀，静置30分钟。然后加入23.8mL的15％(质量百分比)沙丁胺醇水溶液，剧烈振荡，混合均匀，使之成为微乳液。
沙丁胺醇纳米颗粒制备的标准操作流程如下。喷雾干燥机在标准的工作状态下将上述微乳液喷雾干燥。完毕，用正庚烷溶解回收沉积于喷雾室、旋风离心器和收集器中的干燥物。室温下自然干燥，除去正庚烷，得到的干燥的含有纳米沙丁胺醇颗粒的混合物，纳米颗粒的平均粒径接近20nm。
取30mg混合物(含药物7.5mg)置入气雾剂罐中，加入1mL正庚烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。用100μL计量阀密封，然后注入6.5mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种100μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为58％。
实施例2
在实施例1中，上述经喷雾干燥所制得的含纳米药物颗粒的混合物中称取30mg(含药物7.5mg)置入气雾剂罐中，注入1mL正戊烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。用100μL计量阀密封，然后再注入6.5mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种100μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为61％。
实施例3
在实施例1中，采用层析分离技术除去上述经喷雾干燥所制得的含纳米药物颗粒的混合物中的表面活性剂，庚烷作为流动相。收集含有药物颗粒的流动相，干燥得纳米沙丁胺醇颗粒。称取13mg药物颗粒置入气雾剂罐中，用100μL计量阀密封，先注入2mL抛射剂正丁烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中，然后注入4.5mL抛射剂HFC227，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种200μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为64％。
实施例4
卵磷脂溶解于异丙醇制成表面活性剂溶液(质量比为卵磷脂∶异丙醇＝1∶3)。56.3mL的表面活性剂溶液加入到43.5mL异辛烷中，振荡均匀，静置30分钟。然后加入23.8mL的10mg/mL(质量百分比)异丙托溴铵溶液，剧烈振荡，混合均匀，使之成为微乳液。依照纳米颗粒制备的标准操作流程，制得含有纳米异丙托溴铵颗粒的混合物。纳米颗粒的平均粒径接近47nm。
采用层析分离技术除去表面活性剂，庚烷作为流动相。收集含有药物颗粒的流动相，干燥得纳米异丙托溴铵颗粒。取1.5mg纳米异丙托溴铵颗粒置入气雾剂罐中，加入0.2mL正庚烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。用100μL计量阀密封，然后注入7.3mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种20μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为62％。
实施例5
在实施例4中，上述经喷雾干燥制备，层析技术分离出的纳米药物颗粒中称取1.5mg置入气雾剂罐中，加入0.2mL正己烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。用100μL计量阀密封，然后注入7.3mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种20μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为61％。
实施例6
在实施例4中，上述经喷雾干燥制备，层析技术分离出的纳米药物颗粒中称取0.75mg置入气雾剂罐中，用100μL计量阀密封，先注入2mL抛射剂异丁烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中，然后注入5.5mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种10μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为69％。
实施例7
在实施例4中，上述经喷雾干燥制备，层析技术分离出的纳米药物颗粒中称取3mg置入气雾剂罐中，用100μL计量阀密封，先注入1mL抛射剂丙烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中，然后注入5.5mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种40μg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为68％。
实施例8
卵磷脂溶解于异丙醇制成表面活性剂溶液(质量比为卵磷脂∶异丙醇＝1∶3)。11.3mL表面活性剂溶液加入到8.7mL异辛烷中，振荡均匀，静置30分钟。然后加入4.9mL的30mg/mL(质量百分比)胰岛素溶液，剧烈振荡，混合均匀，使之成为微乳液。依照纳米颗粒制备的标准操作流程，制得含有纳米胰岛素颗粒的混合物。纳米颗粒的平均粒径接近39nm。
采用层析分离除去表面活性剂，正庚烷作为流动相。收集胰岛素颗粒的流动相，自然干燥得到纳米胰岛素颗粒。取60mg纳米胰岛素颗粒置入气雾剂罐中，加入400μL正庚烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。用100μL计量阀密封，然后注入5.6mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种1mg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为65％。
实施例9
在实施例8中，上述经喷雾干燥制备，层析技术分离出的纳米胰岛素颗粒中取120mg置入气雾剂罐中，用100μL计量阀密封，注入1.5mL丙烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。然后注入4.5mL HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种2mg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为68％。
实施例10
卵磷脂溶解于异丙醇制成表面活性剂溶液(质量比为卵磷脂∶异丙醇＝1∶3)。11.3mL表面活性剂溶液加入到8.7mL异辛烷中，振荡均匀，静置30分钟。然后加入4.8mL的20mg/mL(质量百分比)枸橼酸芬太尼，剧烈振荡，混合均匀，使之成为微乳液。依照纳米颗粒制备的标准操作流程，制得含有纳米枸橼酸芬太尼颗粒的混合物。纳米颗粒的平均粒径接近45nm。
采用层析分离除去表面活性剂，庚烷作为流动相。收集枸橼酸芬太尼颗粒的流动相，干燥得到纳米枸橼酸芬太尼颗粒。取6mg纳米枸橼酸芬太尼颗粒置入气雾剂罐中，用100μL计量阀密封，注入1mL抛射剂异丁烷使纳米药物颗粒均匀分散于其中。然后注入5mL抛射剂HFC134a，即得到纳米药物颗粒均匀分散的流体中的气雾剂。这种0.1mg/喷的纳米气雾剂能保持非常稳定的分散状态。用肺部模型测定其微颗粒比率(粒径＜5.8μm)为69％。
在上述所有实施例中，其快速干燥方法还可以为超音速射流喷雾干燥技术、真空微波快速干燥技术、隧道快速干燥技术、闪蒸干燥、其它干燥方法或它们的组合干燥方法。
在实施例3-10中的分离技术还可以采用吸附、离子交换、层析、膜分离、渗透、纳滤、超滤、微滤、透析、离心等分离方法，或它们的组合分离方法。
值得注意的是，本申请中的术语“抛射剂”可以采用包括醚，如二甲醚；烷烃如丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷；氟代烷烃，如二氟乙烷(HFC152a)，四氟乙烷(HFC134a)，七氟丙烷(HFC227)；氯代氟代烷烃，如三氯一氟甲烷(CFC11)、二氯二氟甲烷(CFC12)、二氯四氟乙烷(CFC114)、二氯一氟乙烷(HCFC141b)、一氯二氟乙烷(HCFC142b)，或它们的混合物抛射剂等等很多类型的抛射剂，这种抛射剂类型的选择对本领域的普通技术人员来说都是容易想到的，这里不再一一枚举。本申请中的术语“共溶剂”可以采用中等链长C5-C8的烷烃、芳烃或环烷烃，除实施例中给出的共溶剂类型外，其它的共溶剂类型这里不再列举。本申请中的“微乳液”的制备过程已经是非常完善的技术，任何可以被制备成微乳液的化学药物和生物分子都可以经本发明的制备方法获得其纳米颗粒和利用该纳米颗粒制成的气雾剂，很明显，本发明的制备方法是一种普遍使用的方法，对化学药物和生物分子没有特别的限制，只要能制备其微乳液，再结合快速干燥即可制备其纳米颗粒，并制成气雾剂，因此，对化学药物和生物分子不作特别的限制，该表述也能得到说明书的充分支持，这里不再赘述各种化学药物和生物分子的实施例，本领域普通技术人员可以清楚知道，该制备方法可以获得各种化学药物和生物分子的气雾剂。另外，值得注意的是，在微乳液的制备过程中，其各种组成的重量等参数没有特别的限定，其可以根据需要作一定范围的变化，同样，化学药物和生物分子纳米颗粒在抛射剂或抛射剂与共溶剂的分散量需要根据治疗的需求依不同的药物或生物类型作相应的改变，这里也不特别限定其数量，本领域的技术人员可以想到，由于本方法的普适性，所以制备的药物种类繁多，其气雾剂中所含药物的用量也有很大差异，这些都取决了治疗的目的和药物的种类，因此，每喷中的化学药物或生物分子的量在此不作特别的限定，其实例也不再一一枚举。
尽管上文对本发明的实施例进行了详细的描述和说明，但应该指明的是，我们可以对上述实施例进行各种改变和修改，但这些都不脱离本发明的精神和所附的权利要求所记载的范围。
Claims (15)
1.一种化学药物的定量纳米气雾剂的制备方法，包括将经微乳化和快速干燥步骤以及快速干燥步骤后的一个层析分离步骤获得的化学药物的纳米颗粒分散在抛射剂中或者分散在共溶剂与抛射剂的混合物中的步骤；所述快速干燥步骤为喷雾干燥、超音速射流喷雾干燥、真空微波快速干燥、隧道快速干燥、闪蒸干燥、或它们的组合干燥方法，其中所述纳米颗粒粒径小于100nm，其平均粒径1-90nm，所述化学药物为沙丁胺醇、异丙托溴铵、胰岛素或枸橼酸芬太尼。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纳米颗粒粒径的平均粒径为5-50nm。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述纳米颗粒是球状颗粒。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述微乳化是任何常规的微乳液制备方法，将溶解化学药物的液体在表面活性剂或含有助表面活性剂的表面活性剂溶液的作用下以小于100nm的液滴形式均匀分散在另一互不相溶的溶剂中进行微乳液制备。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述液体为水相或油相；所述互不相溶的溶剂对应地为油相或水相。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述油相为中等碳链C5-C8的烷烃、芳烃、环烷烃。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或它们的混合物。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述助表面活性剂为中等碳链C3-C8的醇、醇醚或羧酸。
9.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述抛射剂是能够产生足够蒸气压并产生抛射作用的醚、烷烃、氟代烃、氯代烃、氯代氟代烃及其混合物。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述醚是二甲醚；所述烷烃是丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷；所述氟代烃是二氟乙烷，四氟乙烷，七氟丙烷；所述氯代氟代烃是三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氯一氟乙烷、一氯二氟乙烷。
11.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述抛射剂对于纳米药物颗粒是不溶的。
12.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述共溶剂为中等链长C5-C8的烷烃、芳烃或环烷烃。
13.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述气雾剂每喷中的化学药物的量按照其相应的治疗要求进行选择。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，根据化学药物种类，每喷中含有的化学药物的量为0.01mg-2mg。
15.一种化学药物纳米颗粒的制备方法，包括微乳化和快速干燥步骤，其中微乳化是任何常规的微乳液制备方法，并将溶解化学药物的液体在表面活性剂或含有助表面活性剂的表面活性剂溶液的作用下以小于100纳米的液滴形式均匀分散在另一互不相溶的溶剂进行微乳液制备，然后经快速干燥步骤以及快速干燥步骤之后的一个层析分离步骤制备出纳米颗粒，所述快速干燥步骤为喷雾干燥、超音速射流喷雾干燥、真空微波快速干燥、隧道快速干燥、闪蒸干燥或它们的组合干燥技术，其中所述纳米颗粒粒径小于100nm，其平均粒径1-90nm，所述化学药物为沙丁胺醇、异丙托溴铵、胰岛素或枸橼酸芬太尼。
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