CN101106982A - 用于寻常痤疮长期治疗的阿达帕林 - Google Patents

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Abstract

本发明提供阿达帕林在制备局部用药物中的应用，所述药物给药到患者以在寻常痤疮的治疗中支持其生物响应，其中局部用药物的给药方案包括在至少6个月中至少每隔一天给药一次有效量的阿达帕林。

Description

用于寻常痤疮长期治疗的阿达帕林
本发明涉及寻常痤疮的长期治疗方法。
寻常痤疮为常见皮肤病，其占皮肤病病例的20％，并且影响大多数青少年群体。尤其是考虑到该疾病是慢性病且对治疗响应的变化，痤疮的治疗成为挑战。
痤疮的治疗通常需要组合治疗和长期治疗策略。(例如参见Thiboutot D.New treatments and therapeutic strategies for acne.ArchFamily Med 2000；9：179-187；Gollnick H，Cunliffe W，Berson D等人，Management of acne，a report from a Global Alliance to ImproveOutcomes in Acne.J Am Acad Dermatol.2003；49(l suppl)：Sl-S37)。由于在有效治疗方案终止后痤疮疾病将会重现，许多痤疮患者需要持续治疗。(参见Gollnick H，Cunliffe W，Berson D等人，Management ofacne，a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne.JAm Acad Dermatol.2003；49(l suppl)：Sl-S37；Thielitz A，Helmdach M，Ropke E-M，Gollnick H.Lipid analysis of follicular casts fromcyanoacrylate strips as a new method for studying therapeutic effects ofantiacne agents.Br J Dermatol.2001；145：19-27)。
尽管存在多种有效治疗急性痤疮的药物，很少研究与寻常痤疮长期治疗的安全性和有效性有关。
当前最有效的粉刺治疗药物(comedolytic agents)为口服异维A酸(isotretinoin)和局部施用的类视黄醇。(参见Cunliffe WJ，HollandDB，Clark SM，Stables，GI.Comedogenesis：some new aetiological，clinical and therapeutic strategies.Br J Dermatol.2000；142：1084-1091)。由于口服异维A酸可能的毒性和致畸性，对于长期治疗来说口服异维A酸为不实用的选择。局部抗痤疮药物例如类视黄醇可能与提高的皮肤刺激性有关，因此必须认真考虑可能的持续治疗的耐受性。特别是在治疗无症状病症时，皮肤副作用可能降低治疗依从性。(参见Koo J.How do you foster medication adherence for better acnevulgaris management？SKINmed.2003；2：229-33；和Haider A，ShawJC.Treatment of acne vulgaris.JAMA.2004；292：726-735)。
阿达帕林(6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)为具有有效类视黄醇和抗炎性能的萘甲酸衍生物。阿达帕林被研究用于寻常痤疮及其他类视黄醇敏感的皮肤病的局部治疗，包括角质化、增生和异化的不同疾病。阿达帕林主要通过调节角化细胞的分化(消除粉刺(comedolytic)作用并且预防新粉刺形成)作用，而且具有抗炎活性。
已经报道的与阿达帕林相关的不严重副反应包括局部刺激反应的常见症状(红斑、脱皮、皮肤干燥、瘙瘁、灼痛和刺痛)、局部过敏反应的罕见情况(在施用位置的水肿、接触性皮炎或皮炎)，或其它皮肤和附件疾病(非常罕见的情况：色素沉着不足和色素沉着过度、光敏反应、毛发稀薄、毛发增生、伴随脸部蜡状的皮肤侵蚀)。
然而，阿达帕林和其它有效的类视黄醇也是在短期(通常12星期)临床试验中研究。因此，需要开发寻常痤疮安全和有效的长期治疗方法。
本发明的一个目标是通过使用阿达帕林提供一种有效的寻常痤疮长期治疗方法。
本发明的另一目标是通过与短期治疗相比使用更高强度的阿达帕林，来提供具有更好效果和类似相容性的寻常痤疮的长期治疗。
本发明通常提供阿达帕林在制备局部用药物中的应用，所述药剂给药到患者以在寻常痤疮治疗中保持生物响应，其中局部用药物的给药方案包括在至少6个月中每隔一天至少一次给药有效量的阿达帕林，优选在至少6个月中每天给药一次，更优选在至少12个月内每天给药一次。注意：根据临床需要，治疗方案要求在12个月内每天给药一次。
在优选方案中，该局部用药物施加到患病的皮肤至少6个月，优选至少9个月，并且更优选至少12个月。
本发明还涉及治疗患有寻常痤疮的患者的方法，包括在至少6个月内向患病的皮肤区域每隔一天至少一次局部施用含有有效量阿达帕林的局部用药物(此处为皮肤学制剂)，优选每天一次，更优选在至少12个月内每天施加一次。
作为皮肤学制剂的局部用药物可在水洗后在晚上施加到患病的皮肤区域，优选每天一次。皮肤学制剂优选为含有较高浓度，即至少0.2％，更优选0.25-0.5％，最优选0.3重量％的阿达帕林的含水凝胶组合物。
更具体而言，本发明提供了阿达帕林在制备给药到患者以在寻常痤疮的治疗中维持生物响应的局部用药物中的应用，其中局部用药物的给药方案包括每天一次给药0.3重量％阿达帕林至少3个月，优选6个月，更优选12个月。本发明还涉及寻常痤疮的长期治疗方法，包括向患者患病的皮肤每天一次局部施加含有0.3重量％阿达帕林的局部用药物至少3个月，优选6个月，更优选12个月。
局部用药物优选为含有0.3重量％阿达帕林的凝胶组合物，并且施加到患病的皮肤至少9个月，优选至少12个月。当患病的皮肤含有20-100个非炎性病变、20-50个炎性病变并且没有活性瘤或囊肿时，该局部用药物特别有效。为了更好地理解本发明操作上的优点以及通过其使用得到的特定目标，必须参考附图和描述性文件，其中图解和说明了本发明的优选实施方案。
在附图中：
图1表示病变数的中值百分比变化的时间过程。
图2表示局部皮肤刺激的时间过程(比基线更差，观测数据和最终得分)。
本发明提供了通过使用含有0.3重量％阿达帕林的凝胶组合物长期治疗寻常痤疮的方法。这种产品描述在专申请PCT/EP03/03246中。以下详细说明清楚表明了使用阿达帕林凝胶0.3％长期治疗痤疮的临床益处。
实施例：使用含有0.3重量％阿达帕林的凝胶组合物长期治疗寻常痤疮 的临床试验
方法
研究设计和主体
这是阿达帕林凝胶0.3％的多中心、开放标签长期(长达12个月)安全性研究，每天在12岁或更大的患有寻常痤疮的患者中施加一次。主要目标是评价安全性并且次要目标是评价有效性。主体在进行任何研究之前已经签定同意参加的知情同意书。主体为患有至少20-50个炎性病变(非活性瘤或囊肿)和20-100个非炎性病变的男性和女性(确定没有怀孕并且没有生育能力或者已经采取了适当的避孕措施)。合格的主体(n＝551)编入美国20个独立的中心，并且在12个月期间在脸部和躯干每天施用一次阿达帕林凝胶0.3％。在基线、第一星期和第1、2、4、6、8、10和12月(或者提前终止观察)评价主体。
在每次观察时评价局部可耐受的预期症状(皮肤刺激)：红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛(全部以0[没有]-3[严重]评价)。在整个研究期间记录不利事件和常规实验室参数(血液学、化学和尿分析)。总结关于对基线的百分比变化(以非炎性、炎性和全部病变计)和主体对痤疮评价(即，在第6月和第12月的评价改善)的有效性数据。
在招收的551个主体中，50.1％的主体为男性，平均年龄为18.9岁，并且72.4％为高加索人，12.5％为黑人，12.5％为西班牙人，0.5％为亚洲人，并且2.0％为其它种族。大多数主体具有油性皮肤(63.9％)。最常见(35.2％)的为肤色III(Skin Phototype III)。
该项研究根据Helsinki and Good Clinical Practice(GCP)Declaration中列出的道德原则进行，并且遵循局部调整的要求。在任意研究开始之前，全部主体已经签定同意参加的知情同意书。18岁及以上的主体签定知情同意书；18岁以下的主体表示同意参加并且其父母或监护人签定知情同意书。
有效性和安全性变量
表1是研究期间评估测量的流程表
表1：有效性和安全性测量的流程表
参数   筛选   基线 第一星期 第1、2和4月 第6月 第8月 第10月   第12月/提前终止观察
有效性
病变计数     X     X     X     X     X     X
主体痤疮评价     X     X
油性(面部)     X     X     X
安全性
局部耐受度     X   X     X     X     X     X     X
不利事件     X     X   X     X     X     X     X     X
血样和尿样     X     X     X
Wk＝星期
M＝月
研究人员(或者负责的被指定人)进行效果评价，包括非炎性病变计数(开放和封闭的粉刺)和炎性病变计数(丘疹和浓疱)和瘤/囊肿。病变计数仅仅从脸部得到。还记录了主体的痤疮评价。
非炎性和炎性病变在前额、左右脸颊和下颌上的下巴(除了鼻子)上计数。总病变计数由发起人计算。使用以下定义：
非炎性病变
·开放粉刺：挤在开放毛囊口后的脂肪物质团(黑头粉刺)。
·封闭粉刺：挤在封闭毛囊口后的脂肪物质团(白头粉刺)。
炎性病变：
·丘疹：直径小于1厘米的小型固体***。
·浓疱：含有黄白色渗出液的皮肤上的小型局限性***。
瘤/囊肿
直径超过1.0厘米的局限性***病变。
根据以下等级与基线观察相比，主体在第6月和第12月/提前终止观察时评价其面部痤疮：
表2
  1   明显改善
  2   中度改善
  3   最小改善
  4   没有改变
  5   变坏
评价的安全变量为：局部耐受度(红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛)、不利事件(AEs)和常规实验数据(血液学、血液化学和尿分析)。使用局部类视黄醇治疗期间预期的副作用包括：红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛。研究期间，这些预期事件的出现作为局部耐受度评价。
红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛以以下规模评价：
表3：红斑：皮肤的异常红色
无 0 没有红斑
轻微 1 存在轻微粉红色
中度 2 存在容易识别的明显红色
严重 3 强烈红色
表4：脱皮：角质层的不正常脱落
无 0 没有脱皮
轻微 1 依稀可辨的脱落，仅仅在轻微刮擦或摩擦时可注意到
中度 2 明显而不过多的脱落
严重 3 大规模产生脱落
表5：干燥：脆和/或紧的感觉
无 0 没有干燥
轻微 1 轻微但确定的粗糙
中度 2 中度粗糙
严重 3 明显粗糙
表6：刺痛/灼痛：给药后(5分钟内)立即出现刺痛的感觉
无 0 没有刺痛/灼痛
轻微 1 轻微发热，发麻/刺痛感觉；实际上不令人烦恼
中度 2 一定的发热，有点儿令人烦恼的发麻/刺痛感觉
严重 3 灼热，产生明确不适的发麻/刺痛感觉
红斑、脱皮和干燥由研究人员评价。刺痛/灼痛由研究人员和主体讨论后记录。
皮肤刺激症状的局部耐受度测量仅仅在预期症状足够严重以使得主体在他/她要求或者在研究人员判断后已经中断参与研究时才被认为是不良影响。改变给药方案(例如每隔一天给药)以控制刺激不被认为会中断主体参与研究。
不利事件(AEs)
AE定义为与使用医学(调查)制品有关的任意不利和非故意迹象(例如包括临床相关异常实验室发现)、症状或疾病，不管是否与调查产品有关。任何新迹象、症状或疾病，或者现有迹象、症状或疾病程度的临床显著增加被认为是AE。这包括偶然或故意药物过量或误用后主体所遭受的任意新迹象或症状。研究药物缺少效果并不被认为是AE，除非其导致其它不利的医学事件。然而，治疗疾病临床上的明显恶化将被认为是AE。怀孕不被认为是AE，然而是重要的医学事件。
AE的严重程度被分类为轻微、中度或严重。AE与研究药物的关系被分类为：相关(也许、可能或明确相关)或不相关(不太可能或者绝不相关)。
严重的不利事件(SAEs)
SAE定义为任何剂量的任意不幸的医学事件。
·导致死亡
·危及生命(即，主体在事件时处于死亡的危险，然而如果更加严重时，其并非假定可能已经导致死亡的事件)
·需要病人住院治疗或者需要延长现有的住院治疗(单独用于诊断试验的住院治疗(即便是与不利事件有关)、主体进入研究之前用于任意介入计划的选择性住院治疗，或者入院进行日常护理本身不构成SAE)
·导致持续或显著的残疾/无能力
·先天性异常/先天缺陷，或
·使主体遭遇危险或者需要介入以防止上述结果的其它重要医学事件
例行实验室试验
按照表1研究流程表设定的时间表取得血样和尿样。评价以下血液化学：蛋白质、白蛋白、球蛋白、A/G比、胆红素(总数)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸盐、GGT、乳酸脱氢酶(LDH)、脲氮、肌酸酐、尿酸、胆甾醇(总数)、甘油三酯和葡萄糖。
评价以下血液学参数：血流比容计、血红素、红细胞计数、平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白量(MCH)、红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)、白细胞计数和血小板计数。
进行以下常规尿分析：颜色、外观、比重、尿反应pH、葡萄糖、蛋白质(定量)、酮、潜血、胆红质、亚硝酸盐和白血球。
其它评价
研究人员根据以下尺度作出面部油性评价，作为其它测量：
表7
无 0 没有油性
轻微 1 轻微但确定的油性
中度 2 中度油脂性
严重 3 明显油脂性
测量的适当性
通过病变计数评价有效性，其为评价痤疮改善的当前实践。
安全性评价基于临床研究中类视黄醇的已知曲线和报告安全的标准程序(AEs和实验室值)。
统计分析
由于其为开放标签研究，仅仅给出叙述性数据显示。没有测试正式统计假设。使用描述性统计学概括全部数据。对于连续变量，为在每次观察中收集的数据提供：主体数量(N)、平均数、标准偏差(SD)、中值、最小值和最大值，以及在每次基线后观察相对于基线的改变/百分比变化。对每类分别提供了绝对变量、频率和百分数。
主体特征值和效果数据的全部总和基于处理群体意向(ITT)(该群体包括加入的全部主体，研究药物施加给这些主体)。全部安全性数据基于安全主体(使用研究药物至少一次的全部主体)。
分析观察依据处理时间根据一种算法估算成汇总数据。如果在同一间隔内存在多个测量，最接近于目标研究日的测量用来分析。如果两个测量取自与目标研究日相等的时间间隔，得自指定观察编号(记录在临床报告表上)的数据用于分析。例如，如果测量收集在第360天和第367天，在第360天收集的数据用于在第12月分析，然而在第367天收集的数据用于终点分析。虽然全部数据用于输入观察分析，由于在一个观察窗口内多次观测，某些数据不用来分析。
全部治疗的主体的主体数据分为四个等份“基线到小于3个月”、“3个月到小于6个月”、“6个月到小于9个月”和“9个月到1年”。在各个时间段内处于危险的主体(即在各个时间段开始得到的主体)列表。处于危险的主体的数量基于各个主体的治疗持续时间确定。这些计算中每个月将被认为是30天，并且使用7天观察窗口。因此“基线到小于3个月”为第1天到第82天，“3个月到小于6个月”为第83天到第172天，“6个月到小于9个月”为第173天到第262天，“9个月到小于1年”为第263天到第352天，并且“1年和以上”表示第353天和以上。
根据相同原则，主体完成/停止根据主体和四个等份总结。每个等份的停止率通过时间段内停止的主体数目除以给定时间内处于危险的主体的数量计算。
安全性分析
局部耐受度评价
·局部耐受度变量(红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛)通过在每次观察时根据4-分等级表(0＝没有至3＝严重)进行严重程度打分概括。各个主体“最坏”评价和“最终”评价如下概括：其中“最坏”为最高分，“最终”为基线后时间段内最后一次观察。
·在每次基线后观察时将局部耐受度数据比其基线评价更坏(更高的得分)的主体数目列表。各个主体“最坏”和“最后”得分如果高于基线，则也将其列表。
不利事件
·临床病例表(CRFs)中的全部AEs在数据表中显示。
·概括了所有主体的AEs。即便是记录了一个以上事件，对于每个身体体系每个主体只计数一次，并且即便是记录了一个以上事件，每个COSTART(不良反应术语辞典的编码符号)也只记录一次。
·每四分之一的AE发生率概括为“基线至小于3个月”、“3个月至小于6个月”、“6个月至小于9个月”和“9个月至1年”。每个阶段的AE发生率如下计算：指定阶段内AE发作的主体数量除以每个阶段有危险的主体的数量。
·AE总表列于统计分析平面图(SAP)。
实验数据
为每次观察所收集的数据和在每次基线后观察时屏幕的变化提供每个实验室参数的描述性统计。通过在基线后时间段内的最后一次观察估算“最终”值。
为筛选对最终评估的实验室数据构造实验室参数移动表格，其中对实验室参数提供了数字参考范围。对在筛选对最终评估的实验室参考范围之下、之中和之上的主体数目进行总结。
对于每次实验室试验，对于任何实验室结果在参考范围之外的主体都提供完整数据表。
研究人员记录在CRF页上的临床显著性或临床非显著性实验室结果评价与支持数据表一起列表。
有效性分析
在每次观察时概括三种病变类型(非炎性、炎性和全部)的计数，并在每次基线后观察时记录相对于基线的改变和百分比变化。概括在每次观察和终点的观测数据，其中终点被认为是治疗期间最后一次可得到数据的点(结转的最后值)，如果没有基线后数据则包括基线。根据性别(男性/女性)、种族(高加索人/非高加索人)和年龄(小于18岁、18-64岁)提供病变数据的亚组一览表。主体痤疮和面部油性的评价总结为根据观察和终点的分类变量。
结果
主体分布和基线特征
在美国20个研究中心招收551个主体。表8提供了招收主体的一览表。在551个招收的主体中，362个(65.7％)治疗3个月或以上，303个(55.0％)治疗6个月或以上，并且166个(30.1％)治疗至少一年(≥353天)。
表8招收并处于危险的主体的一览表
               分布   阿达帕林凝胶，0.3％(N＝551)
    n*     ％
基线至小于3个月(1至小于83天)3个月至小于6个月(83至小于173天)6个月至小于9个月(173至小于263天)9个月至小于1年(263至小于353天)≥1年(≥353天)     551362303174166     100.065.755.031.630.1
*所有的N表示在特定研究时间段开始时用药的主体总数。
167个主体完成了全部研究观察；然而由于全部观察在342天完成，在12月分析的窗口之外，有一个主体没有包括在内。
在551个招收的主体中，有384(69.7％)个主体没有完成12个月的治疗。停止治疗的两个最常见理由是管理措施：93(16.9％)个主体由于“发起人的决定”停止，并且126(22.95)个主体由于“场所关闭(site closing)”停止。
70(12.7％)个主体由于“失去追踪”而停止。如研究方案中所定义，仅仅在研究中心人员电话通知两次并且信件通知一次没有回答后才归为此类。失去追踪的个体数量与年轻、健康主体(其正在治疗非危机生命的疾病(寻常痤疮))组成的研究群的预期流失率一致。
15(2.7％)个主体由于AE停止研究；其中11(2.0％)个主体在研究的前3个月停止。不考虑停止的原因，全部主体的数据列入数据一览表。
人口统计和基线特征列于表9。总之，50.1％主体为男性，平均年龄为18.9岁(年龄范围为11-52岁)，并且大多数(72.4％)为高加索人。大多数主体(63.9％)具有油性皮肤。最常见(35.2％)的为肤色III(Skin Phototype III)。
表9人口统计和基线特征
人口统计学-性别，种族，皮肤类型，年龄，肤色
  阿达帕林凝胶，0.3％(N＝551)
性别男性女性 n(％)n(％) 276(50.1)275(49.9)
种族白人黑人亚洲人西班牙人其它 n(％)n(％)n(％)n(％)n(％) 399(72.4)69(12.5)3(0.5)69(12.5)11(2.0)
皮肤类型干燥正常油性油性+正常油性+干燥 n(％)n(％)n(％)n(％)n(％) 10(1.8)175(31.8)352(63.9)5(0.9)9(1.6％)
年龄(岁数)平均年龄S.D.中值最小，最大年龄＜1212-1718-64 n(％)n(％)n(％) 18.96.9916.011,521(0.2)332(60.3)218(39.6)
肤色IIIIIIIVVVI n(％)n(％)n(％)n(％)n(％)n(％) 29(5.3)93(16.9)194(35.2)139(25.2)55(10.0)41(7.4)
有效性评价
表10和图1提供非炎性、炎性和总病变计数中中值百分比变化的总结。
表10病变计数一览表
                     基线中值计数和基线后中值％变化
ITT人口  N   总病变计数   N     炎性病变计数     N     非炎性病变计数
基线计数  547*   70.0   551     26.0   551     40.0
第1月观察第2月观察第4月观察第6月观察第8月观察第10月观察第12月观察终点  494476345310198169170547   -23.3％-45.0％-56.1％-60.4％-72.7％-74.7％-76.5％-56.6％   497479347312198169170551     -28.0％-52.0％-63.6％-63.1％-75.0％-74.2％-77.0％-61.9％   497479347312198169170551     -20.0％-42.2％-51.6％-58.7％-71.4％-76.2％-78.3％-54.5％
*由于不能得到瘤/囊肿计数，四个主体未得到在基线的总病变计数数据。
终点＝结转的最后观察，包括基线。
在第1月(在病变计数进行开始的第二基线后观察)开始，直到12月治疗结束时，使用阿达帕林凝胶0.3％治疗在病变计数(非炎性、炎性和全部病变)中直到第12月都显示连续的改善。在12月治疗结束后看到病变计数的最大降低，并且与基线相比达到至少75％的降低。
主体对痤疮的评价列于表11。在主体对痤疮的评价中注意到全面改善。在第6月时中值评价为“中度改善”，在第12月时为“明显改善”。
表11主体痤疮评价
    改善
时间点 中值评价     中度(％)     明显(％)
第6月(n＝313)第12月(n＝167*)终点(n＝462) 中度改善明显改善中度改善     593734.145.5     21.455.731.0
*包括在342天完成全部观察的主体。
终点＝结转的最后观察，包括基线。
面部油性的等级在第6月和第12月都比基线提高。在基线时69个(12.6％)个体没有油性，然而在第6月和第12月分别是130(41.7％)和111(66.1％)个个体没有油性。
因此从研究中可以得出如下：
·非炎性、炎性和总病变随着时间的过去而连续降低。
·12个月后所有病变类型的中值降低都大于75％
安全性评价
暴露程度
在此研究中总计551个个体接受阿达帕林凝胶0.3％治疗。平均治疗时间为190.2天。每个主体使用的平均药物总量为141.24克(范围：1.5-639.4克)。平均每日用药量为0.7克/天(范围0.02-6.7克/天)/个体。此处使用的每日用药量(克/天)＝使用的药物总量(克)除以治疗持续时间(天)。
局部耐受度
在每次观察时以0(没有)-3(严重)的评分评价皮肤刺激性(红斑、脱皮、干燥、刺痛/灼痛)的预期症状。表12和图2表示具有比基线更差的皮肤刺激性预期症状的个体百分数。
表12局部皮肤刺激*(比基线更差)
  N   红斑   N   脱皮   N   干燥   N     刺痛/灼痛
第1星期(观察)第1月(观察)第2月(观察)第4月(观察)第6月(观察)第8月(观察)第10月(观察)第12月(观察)最终(最后评分)最差(最差评分)   469504479347312198169170537537   30.1％20.4％16.3％11.8％8.3％8.1％13.6％9.4％11.0％45.4％   469503479347312198169170537537   47.1％29.0％19.2％11.8％10.6％19.2％21.9％11.8％12.3％60.7％   468503478345311197168169536536   53.8％34.2％22.2％20.0％17.0％20.8％19.6％17.8％15.9％67.5％   469504478347312198169170537537     29.6％11.7％4.2％4.6％3.5％6.1％5.3％2.4％4.8％38.4％
*以局部皮肤耐受度记录局部皮肤刺激；可互换地使用这些术语。
在基线后阶段内
百分数表示在每次观察时得分低于基线的主体。
最终：基线后周期内最后一次观察。
N＝研究中在基线和指定时间点(基于红斑)具有可用数据的主体数量。
注意：图2中的轻微数据差异(±0.1％)是由于四舍五入算法导致。
在红斑、脱皮、干燥、刺痛/灼痛方面比基线更差的主体比例在第1星期最多，并且此后连续下降。
局部皮肤刺激性的预期症状在严重程度方面为轻微至中度至严重。几乎没有主体具有严重评分(表13)。
表13通过严重程度评分的局部皮肤刺激*(最高分劣于基线)
变量     N(％)     严重程度
N＝537     轻微n(％)     中度n(％)     严重n(％)
红斑脱皮干燥刺痛/灼痛     244(45.4)326(60.7)362(67.5)206(38.4)     170(31.7)239(44.5)277(51.7)155(28.9)     71(13.2)84(15.6)79(14.7)41(7.6)     3(0.6)3(0.6)6(1.1)10(1.9)
*局部皮肤刺激根据局部皮肤耐受度记录；这些术语可互换地使用。
对于干燥，N＝536。
不利事件
招收的551个主体中有244(44.3％)个主体具有一个或多个AEs。总的来说，142(25.8％)个主体具有一个或多个皮肤病学AEs，并且155(28.1％)个主体具有一个或多个非皮肤病学AEs。
6个主体具有严重的AEs；全部与研究药物无关。在此研究中没有人死亡。
15(2.7％)个主体由于AEs停止；全部具有皮肤病学AEs，并且一个具有其它的非皮肤病学AEs。
119(21.6％)个主体报道了药物相关的AEs；117(21.2％)个主体报道了皮肤病学药物相关的AEs。
具有严重AEs的主体百分数为1.8％(10个主体具有13个AEs)。全部与研究药物无关。仅仅一个事件为皮肤病学(一个主体具有感染的向内生长的脚趾甲)。
在第一个四分之一中皮肤病学AEs的发生率最高(111(20.1％)事件)，并且在第二个四分之一明显降低(23(6.4％)事件)，并且在第三个和第四个四分之一的其余研究中更低(分别为18(5.9％)和10(5.7％))。大多数皮肤病学AEs与研究药物有关，并因而与研究药物相关的AEs的曲线与皮肤病学AEs的曲线相同。同样，大多数皮肤病学AEs所致的停止在第一个四分之一发生。
具有非皮肤病学AEs的主体百分数可在前两个四分之一(第一个四分之一：13.1％，第二个四分之一：11.0％)和其次两个四分之一(第三个四分之一：12.5％，第四个四分之一：17.2％)之间比较。4(0.7％)个主体报告了药物相关的非皮肤病学AEs(两个眼睛痛，一个头痛，并且一个肝脏酶增加)。
不利事件的总结、最常报告的不利事件、与研究药物相关的不利事件和与晒斑相关的不利事件的发生率在表14-17中列出。
表14不利事件的总结
基线至小于3个月(N＝551) 3个月至小于6个月(N＝362) 6个月至小于9个月(N＝303) 9个月至小于1年(N＝174) 总计(N＝551)
不利事件总数具有任意AE的主体皮肤病学非皮肤病学     303     72     64     42     505
n(％)     161(29.2)     57(15.7)     48(15.8)     37(21.3)     244(44.3)
n(％)     111(20.1)     23(6.4)     18(5.9)     10(5.7)     142(25.8)
n(％)     72(13.1)     40(11.0)     38(12.5)     30(17.2)     155(28.1)
具有与研究药物相关的AE的主体皮肤病学非皮肤病学 n(％)     98(17.8)     12(3.3)     13(4.3)     6(3.4) 119(21.6)
n(％)     98(17.8)     10(2.8)     12(4.0)     6(3.4)     117(21.2)
n(％)     1(0.2)     2(0.6)     1(0.3)     0(0.0)     4(0.7)
具有SAE的主体皮肤病学非皮肤病学 n(％)     3(0.5)     1(0.3)     1(0.3)     1(0.6)     6(1.1)
n(％)     0(0.0)     0(0.0)     0(0.0)     0(0.0)     0(0.0)
n(％)     3(0.5)     1(0.3)     1(0.3)     1(0.6)     6(1.1)
具有导致停止的AE的主体皮肤病学非皮肤病学 n(％)     11(2.0)     3(0.8)     1(0.3)     0(0.0) 15(2.7)
n(％)     11(2.0)     3(0.8)     1(0.3)     0(0.0)     15(2.7)
n(％)     1(0.2)     0(0.0)     0(0.0)     0(0.0)     1(0.2)
bsl＝基线
Mo＝月
注意：N表示在时间间隔开始时具有危险的主体数量。
每个主体对于每个AE列或主体列只计数一次，而不管单个事件出现的次数和身体***内AEs的数量。
表15最常报告(≥1％)的不利事件
阿达帕林凝胶，03％(N＝551)
具有任意AE的主体总数   n(％)     244(44.3)
皮肤和附件皮肤干燥皮肤不适晒斑脱皮红斑刺激性皮炎搔痒症接触性皮炎   n(％)     142(25.8)
  n(％)     59(10.7)
  n(％)     48(8.7)
  n(％)     28(5.1)
  n(％)     19(3.4)
  n(％)     16(2.9)
  n(％)     10(1.8)
  n(％)     10(1.8)
  n(％)     8(1.5)
身体作为整体流感综合症偶然损伤实验室试验异常头痛感染***反应   n(％)     87(15.8)
  n(％)     28(5.1)
  n(％)     22(4.0)
  n(％)     14(2.5)
  n(％)     12(2.2)
  n(％)     6(1.1)
  n(％)     6(1.1)
呼吸***咽炎鼻炎鼻窦炎   n(％)     48(8.7)
  n(％)     28(5.1)
  n(％)     7(1.3)
  n(％)     6(1.1)
消化***呕吐肠胃炎   n(％)     25(4.5)
  n(％)     6(1.1)
  n(％)     6(1.1)
特殊感觉中耳炎   n(％)     14(2.5)
  n(％)     7(1.3)
泌尿生殖***   n(％)     14(2.5)
神经***   n(％)     7(1.3)
注意：N表示整个研究中具有危险的主体数量。
每个主体对于每个AE列或身体***列只计数一次，而不管单个事件出现的次数和身体***内AEs的数量。
表16药物相关的不利事件
(基线至小于3个月)(N＝551) (3个月至小于6个月)(N＝362) (6个月至小于9个月)(N＝303) (9个月至1年)(N＝174) 总计(N＝551)
不利事件总数(s)     170     14     14     6     208
具有AE(s)的主体总数(％)     n(％)     98(17.8％)     12(3.3％)     13(4.3％)     6(3.4％)     119(21.6％)
皮肤和附件     n(％)     98(17.8％)     10(2.8％)     12(4.0％)     6(3.4％)     117(21.2％)
皮肤干燥     n(％)     45(8.2％)     6(1.7％)     8(2.6％)     4(2.3％)     58(10.5％)
皮肤不适     n(％)     42(7.6％)     2(0.6％)     2(0.7％)     0(0.0％)     46(8.3％)
脱皮     n(％)     14(2.5％)     2(0.6％)     1(0.3％)     0(0.0％)     18(3.3％)
晒斑     n(％)     15(2.7％)     1(0.3％)     0(0.0％)     1(0.6％)     17(3.1％)
红斑     n(％)     13(2.4％)     1(0.3％)     0(0.0％)     0(0.0％)     14(2.5％)
搔痒症     n(％)     8(1.5％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.6％)     10(1.8％)
刺激性皮炎     n(％)     9(1.6％)     0(0.0％)     0(0.0％)     0(0.0％)     9(1.6％)
皮脂溢     n(％)     1(0.2％)     0(0.0％)     1(0.3％)     0(0.0％)     2(0.4％)
皮炎     n(％)     1(0.2％)     0(0.0％)     1(0.3％)     0(0.0％)     2(0.4％)
皮肤水肿     n(％)     2(0.4％)     0(0.0％)     0(0.0％)     0(0.0％)     2(0.4％)
肤色     n(％)     1(0.2％)     0(0.0％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.2％)
特异性皮炎     n(％)     1(0.2％)     0(0.0％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.2％)
妇女多毛     n(％)     1(0.2％)     0(0.0％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.2％)
真皮接触     n(％)     1(0.2％)     0(0.0％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.2％)
身体作为整体     n(％)     0(0.0％)     1(0.3％)     1(0.3％)     0(0.0％)     2(0.4％)
实验室试验异常     n(％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.3％)     0(0.0％)     1(0.2％)
头痛     n(％)     0(0.0％)     1(0.3％)     0(0.0％)     0(0.0％)     1(0.2％)
特殊感觉     n(％)     1(0.2％)     1(0.3％)     0(0.0％)     0(0.0％)     2(0.4％)
眼睛疼痛     n(％)     1(0.2％)     1(0.3％)     0(0.0％)     0(0.0％)     2(0.4％)
*每个主体对于每个AE列或身体***列只计数一次，而不管单个事件出现的次数和身体内AEs的数量。
注意：N表示所述时间阶段开始时具有危险的主体数量。
表17标准为晒斑的不利事件的发生率(有AE的主体的百分比)
                   RD.06.SRE.18082
    第一个四分之一     12个月
                  阿达帕林凝胶，0.3％
晒斑，全部     3.8％     5.1％
晒斑，与研究药物相关     2.7％     3.1％
注意：对于研究18082第一个四分之一的时间周期为三月至八月(春季和夏季)。
总而言之，在此研究中阿达帕林凝胶0.3％在寻常痤疮的长期(1年)治疗中具有良好的耐受度：
·皮肤刺激的预期症状(红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛)大多轻微或中度并且短暂。
·发生在第一个四分之一的大多数AEs为皮肤病学，并且在严重程度方面比较轻微或者中度。
·临床试验室评价没有提供任何***毒性的证据。
讨论和总体结论
这是每天一次施用到患有寻常痤疮的患者中的阿达帕林凝胶0.3％安全性的多中心、开放标签长期(长达12个月)研究。主要目标是评价安全性并且次要目标是评价有效性。主体为患有至少20-50个炎性病变(没有瘤或囊肿)和20-100个非炎性病变的男性和女性(确定没有怀孕并且没有生育能力或者已经采取了适当的避孕措施)。合格的主体(N＝551)编入美国20个独立的中心，并且要求在12个月期间在脸部和躯干(如果合适的话)每天施用一次阿达帕林凝胶0.3％。在基线、第一星期和第1、2、4、6、8、10和12月(或者提前终止观察)评价主体。
在每次观察时评价局部皮肤刺激的预期症状：红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛(全部以0[没有]-3[严重]的评分评价)。在整个研究期间记录不利事件和常规实验室参数(血液学、化学和尿分析)。总结关于对基线的百分比变化(以非炎性、炎性和总病变数计)和主体对痤疮评价的有效性数据。
在招收的551个主体中，362个(65.7％)治疗3个月或以上，303个(55.0％)治疗6个月或以上，并且166个(30.1％)治疗1年或以上。停止的两个最常见理由是行政决定：93(16.9％)个主体由于“发起人的决定”停止，并且126(22.95)个主体由于“场所关闭”停止。15(2.7％)个主体由于AE停止研究；其中11(2.0％)个主体在研究的前3个月停止。不考虑停止的原因，全部主体的数据列入数据一览表。
50.1％的患者为男性，平均年龄为18.9岁，并且72.4％为高加索人(12.5％为黑人，12.5％为西班牙人，0.5％为亚洲人，并且2.0％为其它种族)。大多数主体具有油性皮肤(63.9％)。最常见(35.2％)的为肤色III(Skin Phototype III)。
总之，阿达帕林凝胶0.3％在寻常痤疮患者的长期治疗中具有良好的耐受度和有效性。皮肤刺激的预期症状(红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛)大多轻微或中度并且短暂。几乎没有SAEs并且都不与研究治疗相关。在此研究中提及的大多数AEs具有轻微或中度严重程度。四分之一内的AE发生率表明，大多数AEs(包括相关AEs、皮肤学AEs、SAEs和导致停止的AEs)发生在第一个四分之一，并且与研究药物相关的AEs的发生率通常随着时间的过去而降低。几乎所有相关的AEs为皮肤病学的。
皮肤干燥、皮肤不适、脱皮、红斑、瘙瘁症和刺激性皮炎是使用例如阿达帕林的类视黄醇的治疗有关的刺激的全部预期症状。药物相关的晒斑的观察并不认为具有临床显著性。在第一个四分之一和十二个月期间具有任意晒斑的主体百分数较低(分别为4％和5％)，并且阿达帕林凝胶0.3％与阿达帕林凝胶0.1％和阿达帕林凝胶赋形剂相比，在寻常痤疮的治疗中12星期的安全性和有效性研究期间的观察结果类似(在阿达帕林凝胶0.1％和阿达帕林凝胶赋形剂组中的主体分别为3％和4％)。所述12星期研究和当前研究的第一个四分之一的时间周期为三月至八月，与晒斑预期的夏季一致。
向具有最高不利事件和局部皮肤刺激发生率的治疗周期(前三个月)提供安全数据的全部主体包括由于“发起人的决定”和“场所关闭”的管理措施停止的那些。
常规试验室参数(临床化学、血液学和尿分析)没有显示***毒性的证据。在研究期间没有出现意外的实验室AEs。具有升高肝脏酶的一个主体可能被研究人员认为与研究药物有关。然而，这个主体服用了通过肝脏代谢的四种伴随药物(西酞普兰、文拉法辛、阿普***和扑热息痛)。并且，这些药物中的两种(文拉法辛和扑热息痛)已知导致肝功能值增加。
安全性发现与已知类视黄醇曲线一致。随着时间的过去，没有发现意外的AEs(不管是全身的还是皮肤学的)或者累积毒性的证据。因此，使用阿达帕林凝胶0.3％超过12星期的延长治疗没有对患者产生另外的危险。
证实了阿达帕林凝胶0.3％对非炎性、炎性和总病变的效力。对于治疗12个月的主体，阿达帕林凝胶0.3％在总病变计数方面显示了超过75％的连续降低。
总之，阿达帕林凝胶0.3％在寻常痤疮的长期(1年)治疗中具有较好的耐受度和有效性。
·皮肤刺激的预期症状(红斑、脱皮、干燥和刺痛/灼痛)大多轻微或中度并且短暂。
·发生在第一个四分之一的大多数AEs为皮肤病学，并且在严重程度方面比较轻微或者中度。
·临床试验室评价没有提供任何***毒性的证据。
·随着事件的过去，产生了非炎性、炎性和总病变计数的连续降低。12月后全部病变类型相对于基线的中值降低大于75％。
因此，虽然已经如优选实施方案所示显示和描述并指出了本发明的基本非常规设计，应当理解的是，在不离开本发明精神的前提下，本领域技术人员可以对所述装置及其操作中的形式和细节作出删除、替换和改变。例如明显的是，这些要素和/或方法步骤(其以实质上相同的方式履行基本上相同的功能并实现相同的结果)的全部组合落在本发明范围之内。并且应当承认的是，本发明任意公开形式或实施方案中所示和/或公开的结构和/或要素和/或方法步骤，可以并入作为设计选择的一般物质的其它公开或建议形式或实施方案。因此，仅仅意图限定到此处所附权利要求的范围。
全部引用的参考文献通过以其全文引用的方式明确并入此处作为参考。

Claims (13)

1.阿达帕林在制备局部用药物中的应用，所述药物给药到患者以在寻常痤疮的治疗中支持其生物响应，其中局部用药物的给药方案包括在至少6个月中至少每隔一天一次给药有效量的阿达帕林。
2.权利要求1的应用，其中所述局部用药物为含水凝胶组合物。
3.权利要求1或2的应用，其中所述局部用药物包括至少0.2重量％的阿达帕林。
4.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述局部用药物包括0.25-0.5重量％的阿达帕林。
5.权利要求1-4中任一项的应用，其中所述局部用药物每天一次施加到患病的皮肤。
6.权利要求1-5中任一项的应用，其中所述局部用药物在晚上水洗后每天一次施加到患病的皮肤。
7.权利要求1-6中任一项的应用，其中所述局部用药物施加到患病的皮肤至少6个月。
8.权利要求1-7中任一项的应用，其中所述局部用药物施加到患病的皮肤至少9个月。
9.权利要求1-8中任一项的应用，其中所述局部用药物施加到患病的皮肤至少12个月。
10.阿达帕林在制备局部用药物中的应用，所述局部用药物给药到患者以在寻常痤疮的治疗中支持其生物响应，其中局部用药物的给药方案包括在至少6个月中每天一次给药0.3重量％阿达帕林。
11.权利要求10的应用，其中所述局部用药物为凝胶组合物并且施加到患病的皮肤至少9个月。
12.权利要求10的应用，其中所述局部用药物为凝胶组合物并且施加到患病的皮肤至少12个月。
13.权利要求10的应用，其中所述患病的皮肤含有20-100个非炎性病变、20-50个炎性病变，并且没有活性瘤或囊肿。
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