CN101073567A - 注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以丁苯酞为原料制备的注射用浓溶液,本发明还涉及该注射用浓溶液的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体为一种以丁苯酞为原料的注射用浓溶液的制备。
背景技术
丁苯酞是芹菜及其籽中的主要成分,它既可以从天然芹菜籽油中提取得到,也可以通过人工合成的办法得到。丁苯酞具有调节NOS-NO-cGMP***功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用,目前已经作为药物应用在预防和治疗脑缺血引起的疾病。丁苯酞是一种油状液体,不溶于水,具有很浓烈的芹菜味,分子中含有一个手性碳原子,因此它存在两种光学异构体,既左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。目前丁苯酞上市产品仅有软胶囊剂,即将混旋丁苯酞以植物油分散后直接灌封软胶囊,该剂型虽可掩盖药物的不良气味,但其内容物在水相分散较差,很大程度影响了药物吸收的速率。同时无论是治疗因脑缺血引起的疾病还是治疗血栓,都无一例外的需要所使用的药物具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的,因此注射剂是临床对于此类疾病最常用的剂型,由于丁苯酞不溶于水,目前上市的只有软胶囊剂,供口服使用,无法满足临床在脑缺血急性期的需要。
发明内容
为了使丁苯酞可以迅速起效,促进丁苯酞在医用注射剂领域的应用,通过大量的处方筛选和制备工艺研究,研制了一种可供注射使用的注射用丁苯酞浓溶液。
注射用丁苯酞浓溶液通过下述技术方案予以实施:
本发明提供了一种注射用丁苯酞浓溶液,该浓溶液含有如下成分:丁苯酞和药用辅料。其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种。药用辅料包括溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂中的一种或者几种。
其中按重量百分比丁苯酞0.2~60%,药用辅料0~99.8%。
其中溶剂可以是乙醇、丙二醇、甘油、大豆油、聚乙二醇中的一种或几种。
其中增溶剂和助溶剂可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。
其中抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其盐、抗坏血酸及其衍生物、谷胱甘肽、维生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其盐、硫代甘油中的一种或几种。
一、制剂处方筛选和制备工艺
以性状、澄明度、有关物质与含量为考察指标,考察本品在加速试验、长期放样试验(中国药典2005年版XIX C药物稳定性试验指导原则)和冻融试验条件(-20℃条件下放置2天,然后在40℃条件下放置2天,循环三次)下的稳定性,从而对本品的制剂处方进行优选。
有关物质测定方法:色谱条件与***适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,甲醇-水(656∶35)为流动相,流速为1.0ml/min,检测波长为280nm。理论塔板数按丁苯酞峰计应不得低于1500,分离度测试溶液中丁苯酞峰与丙苯酞峰的分离度应不低于3.0。
分离度测试溶液的制备:分别精密称取丁苯酞对照品和丙苯酞对照品适量,置同一量瓶中,加甲醇溶解并稀释制成每1ml分别含0.1mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:取本品约50mg,精密称定,置100ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
对照溶液的制备:精密量取供试品溶液1.0ml,置100ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,即得。
测定法:分别吸取上述溶液各20μl,注入色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍,色谱图中如有杂质峰,量取各杂质峰面积,丙苯酞峰的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积(1.0%),各杂质峰面积的总和应不得对照溶液主峰面积的3.0倍(3.0%)。
含量测定方法:色谱条件及***适用性试验同上。
对照品溶液的制备:精密称取本品对照品适量,加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液,即得。
供试品溶液的制备:精密称取本品适量,加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液,即得。
测定法:分别量取上述溶液各20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。
根据上述考察项目,经过一系列的试制,筛选出注射用丁苯酞浓溶液的合适的制剂处方:注射用丁苯酞浓溶液每瓶含丁苯酞5~200mg,其余药用辅料包括溶剂0.5~20ml,增溶剂0~10g,抗氧化剂和稳定剂0~5%。
优选的注射用丁苯酞浓溶液处方:
处方1:
丁苯酞 | 20g | |
吐温-80 | 40g | |
乙醇 | 至1000ml | |
制成 | 1000支 |
制备工艺:
按照上述制剂处方,称取丁苯酞,吐温-80及无水乙醇,将丁苯酞用适量乙醇溶解后,加入吐温-80,搅拌均匀,加乙醇至1000ml,混合均匀,精滤除菌,无菌分装,每支装1.0ml,压塞,轧盖,包装,即得。
处方2:
丁苯酞 | 20g | |
丙二醇 | 1000ml | |
乙醇 | 500ml | |
制成 | 1000支 |
制备工艺:
按照上述制剂处方,称取丁苯酞,用乙醇溶解后,加入丙二醇中,搅拌均匀,精滤除菌,无菌分装,每支装1.5ml,压塞,轧盖,包装,即得。
二、稳定性研究
注射用丁苯酞浓溶液稳定性试验研究
样品 | 试验条件 | 时间(月) | 性状 | 澄明度 | 有关物质(%) | 含量(%) | |
丙苯酞 | 总杂质 | ||||||
注射用丁苯酞浓溶液 | 加速试验 | 0 | 澄明溶液 | 合格 | 0.34 | 0.66 | 100.7 |
1 | 澄明溶液 | 合格 | 0.34 | 0.68 | 100.2 | ||
2 | 澄明溶液 | 合格 | 0.40 | 0.64 | 101.0 | ||
3 | 澄明溶液 | 合格 | 0.41 | 0.70 | 100.6 | ||
6 | 澄明溶液 | 合格 | 0.47 | 0.71 | 100.1 | ||
冻溶试验 | 12天 | 澄明溶液 | 合格 | 0.36 | 0.65 | 100.4 | |
长期试验 | 3 | 澄明溶液 | 合格 | 0.35 | 0.65 | 100.4 | |
6 | 澄明溶液 | 合格 | 0.31 | 0.67 | 101.3 |
9 | 澄明溶液 | 合格 | 0.41 | 0.66 | 100.5 | ||
12 | 澄明溶液 | 合格 | 0.44 | 0.68 | 101.2 | ||
24 | 澄明溶液 | 合格 | 0.47 | 0.70 | 100.3 |
结果表明,本品在加速试验条件下6个月、长期试验条件下24个月以及冻溶试验条件下,各项指标与0月相比无明显变化,本品较稳定。
三、配伍稳定性试验研究
取注射用丁苯酞浓溶液,分别溶解于100ml 5%葡萄糖注射液和100ml 0.9%氯化钠注射液中,将稀释后溶液室温放置,考察其临床使用条件下的稳定性,结果如下:
稀释用溶剂 | 时间(小时) | 澄明度 | 有关物质(%) | 含量(%) | |
丙苯酞 | 总杂质 | ||||
100ml 5%葡萄糖注射液 | 0 | 合格 | 0.35 | 0.67 | 100.3 |
1 | 合格 | 0.34 | 0.65 | 100.4 | |
2 | 合格 | 0.36 | 0.65 | 100.2 | |
3 | 合格 | 0.39 | 0.67 | 100.7 | |
6 | 合格 | 0.37 | 0.64 | 100.2 | |
100ml 0.9%氯化钠注射液 | 0 | 合格 | 0.35 | 0.66 | 100.5 |
1 | 合格 | 0.38 | 0.68 | 100.7 | |
2 | 合格 | 0.35 | 0.67 | 100.3 | |
3 | 合格 | 0.37 | 0.66 | 100.5 | |
6 | 合格 | 0.36 | 0.67 | 100.4 |
结果表明,本品在临床使用条件下6小时内较稳定,适应临床用药需要。
四、安全刺激性试验研究
1、全身过敏性试验结果
注射用丁苯酞浓溶液的血管注射给药的全身过敏反应实验中,8只豚鼠在注射后没有出现诸如竖毛、呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽等过敏现象,更未见有过敏性休克。
2、溶血性试验结果:
在注射用丁苯酞浓溶液的溶血性试验中,未见溶血或凝集现象,说明该制剂的溶血试验为阴性。
3、血管刺激性试验结果:
注射用丁苯酞浓溶液连续耳缘静脉滴注给予家兔5天,未见其对家兔耳朵注射部位及血管有明显的刺激作用。
4、被动过敏试验结果:
注射用丁苯酞浓溶液的被动过敏试验中,皮肤内层的未出现斑点或斑点小于5mm,说明该制剂的被动过敏试验为阴性。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
实施例1:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 聚氧乙烯蓖麻油 2635mg
无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法:
1.称取处方量的丁苯酞,加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油,加入无水乙醇适量,搅拌使完全溶解。
2.加无水乙醇至足量。
3.加入0.05%的针用活性炭,室温搅拌10分钟,粗滤脱炭。
4.采用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明液体。
5.滤液检查pH值、含量合格后,分装入10ml西林瓶中,理论装量为5ml/支,压塞、轧盖。
6.经检验合格后贴标签,包装。
实施例2:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml
无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1。
实施例3:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml
EDTA 0.5g 无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例l,其中步骤1为称取处方量的丁苯酞、EDTA,加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油,加入无水乙醇适量,搅拌使完全溶解。
实施例4:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml
EDTA 0.25g 维生素C 0.25g
无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1,其中步骤1为称取处方量的丁苯酞、EDTA、维生素C,加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油,加入无水乙醇适量,搅拌使完全溶解。
实施例5:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 吐温-80 5000ml
制成1000支
制备方法:
(1)在无菌操作室内精密称取处方量的丁苯酞40g,置于适当的无菌、无热原容器内;
(2)准确量取经脱热原处理的无水乙醇2500ml;
(3)加入无水乙醇约1000ml至丁苯酞当中,搅拌;
(4)取经脱热原处理的吐温-80 5000ml置于适当的无菌、无热原容器内,加入无水乙醇约1000ml,搅拌使混合均匀;
(5)将丁苯酞溶液加入吐温-80溶液当中,以少量无水乙醇冲洗装丁苯酞溶液的容器,并将剩余全部无水乙醇加入吐温溶液当中,充分搅拌,使混合均匀;
(6)溶液,精滤除菌(0.22μm),滤过后加无水乙醇补足全量(7500ml/1000瓶);
(7)溶液送检(含量测定);
(8)无菌分装于西林瓶中,每瓶装7.5ml;
(9)置于冻干机中,40℃下真空挥去乙醇,持续时间2~3h;
(10)扎盖、封口。
(11)质检,包装,即得。
实施例6:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 聚氧乙烯蓖麻油 5000ml
制成1000支
制备方法同实施例5。
实施例7:注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方:丁苯酞 40g 吐温-80 5000ml
EDTA 5g
制成1000支
制备方法同实施例5,其中步骤(1)为在无菌操作室内精密称取处方量的丁苯酞、EDTA,置于适当的无菌、无热原容器内。
Claims (8)
1、一种注射用丁苯酞浓溶液,其特征是:含有丁苯酞,并至少含有一种药学上可以接受的载体,载体包括:非水溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂。
2、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液,其特征在于:其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种。
3、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液,其特征在于:其中含有的非水溶剂可以是乙醇、丙二醇、大豆油、甘油、聚乙二醇中的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液,其特征在于:其中含有的增溶剂或助溶剂可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、环糊精、甲基环糊精、丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精、支链环糊精、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。
5、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液,其特征在于:其中含有的抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其盐、抗坏血酸及其衍生物、谷胱甘肽、维生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其盐、硫代甘油中的一种或几种。
6、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液,其特征在于:其中含有的主药、非水溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为(均为重量比):
丁苯酞 0.2~40%
非水溶剂和助溶剂 45~99.8%
抗氧化剂和稳定剂 0~5%
7、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液,其特征在于:其中含有的主药、非水溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为(均为重量比):
丁苯酞 0.2~20%
非水溶剂和助溶剂 79~99.8%
抗氧化剂和稳定剂 0~1%
8、一种如权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液的制备方法,其特征在于:称取处方量的丁苯酞、非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂,搅拌使混合均匀,精滤除菌,无菌分装,压塞,轧盖,质检,包装,即得。
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