CN101073567A - 注射用丁苯酞浓溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以丁苯酞为原料制备的注射用浓溶液，本发明还涉及该注射用浓溶液的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体为一种以丁苯酞为原料的注射用浓溶液的制备。
背景技术
丁苯酞是芹菜及其籽中的主要成分，它既可以从天然芹菜籽油中提取得到，也可以通过人工合成的办法得到。丁苯酞具有调节NOS-NO-cGMP***功能及脑缺血后神经细胞花生四烯酸代谢的作用，目前已经作为药物应用在预防和治疗脑缺血引起的疾病。丁苯酞是一种油状液体，不溶于水，具有很浓烈的芹菜味，分子中含有一个手性碳原子，因此它存在两种光学异构体，既左旋丁苯酞和右旋丁苯酞。目前丁苯酞上市产品仅有软胶囊剂，即将混旋丁苯酞以植物油分散后直接灌封软胶囊，该剂型虽可掩盖药物的不良气味，但其内容物在水相分散较差，很大程度影响了药物吸收的速率。同时无论是治疗因脑缺血引起的疾病还是治疗血栓，都无一例外的需要所使用的药物具有快速释放、迅速达到治疗效果的目的，因此注射剂是临床对于此类疾病最常用的剂型，由于丁苯酞不溶于水，目前上市的只有软胶囊剂，供口服使用，无法满足临床在脑缺血急性期的需要。
发明内容
为了使丁苯酞可以迅速起效，促进丁苯酞在医用注射剂领域的应用，通过大量的处方筛选和制备工艺研究，研制了一种可供注射使用的注射用丁苯酞浓溶液。
注射用丁苯酞浓溶液通过下述技术方案予以实施：
本发明提供了一种注射用丁苯酞浓溶液，该浓溶液含有如下成分：丁苯酞和药用辅料。其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种。药用辅料包括溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂中的一种或者几种。
其中按重量百分比丁苯酞0.2～60％，药用辅料0～99.8％。
其中溶剂可以是乙醇、丙二醇、甘油、大豆油、聚乙二醇中的一种或几种。
其中增溶剂和助溶剂可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。
其中抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其盐、抗坏血酸及其衍生物、谷胱甘肽、维生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其盐、硫代甘油中的一种或几种。
一、制剂处方筛选和制备工艺
以性状、澄明度、有关物质与含量为考察指标，考察本品在加速试验、长期放样试验(中国药典2005年版XIX C药物稳定性试验指导原则)和冻融试验条件(-20℃条件下放置2天，然后在40℃条件下放置2天，循环三次)下的稳定性，从而对本品的制剂处方进行优选。
有关物质测定方法：色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-水(656∶35)为流动相，流速为1.0ml/min，检测波长为280nm。理论塔板数按丁苯酞峰计应不得低于1500，分离度测试溶液中丁苯酞峰与丙苯酞峰的分离度应不低于3.0。
分离度测试溶液的制备：分别精密称取丁苯酞对照品和丙苯酞对照品适量，置同一量瓶中，加甲醇溶解并稀释制成每1ml分别含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：取本品约50mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
对照溶液的制备：精密量取供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法：分别吸取上述溶液各20μl，注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，色谱图中如有杂质峰，量取各杂质峰面积，丙苯酞峰的峰面积应不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)，各杂质峰面积的总和应不得对照溶液主峰面积的3.0倍(3.0％)。
含量测定方法：色谱条件及***适用性试验同上。
对照品溶液的制备：精密称取本品对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品适量，加甲醇溶解并制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
测定法：分别量取上述溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
根据上述考察项目，经过一系列的试制，筛选出注射用丁苯酞浓溶液的合适的制剂处方：注射用丁苯酞浓溶液每瓶含丁苯酞5～200mg，其余药用辅料包括溶剂0.5～20ml，增溶剂0～10g，抗氧化剂和稳定剂0～5％。
优选的注射用丁苯酞浓溶液处方：
处方1：
| 丁苯酞 | 20g | |
| 吐温-80 | 40g | |
| 乙醇 | 至1000ml | |
| 制成 | 1000支 |
制备工艺：
按照上述制剂处方，称取丁苯酞，吐温-80及无水乙醇，将丁苯酞用适量乙醇溶解后，加入吐温-80，搅拌均匀，加乙醇至1000ml，混合均匀，精滤除菌，无菌分装，每支装1.0ml，压塞，轧盖，包装，即得。
处方2：
| 丁苯酞 | 20g | |
| 丙二醇 | 1000ml | |
| 乙醇 | 500ml | |
| 制成 | 1000支 |
制备工艺：
按照上述制剂处方，称取丁苯酞，用乙醇溶解后，加入丙二醇中，搅拌均匀，精滤除菌，无菌分装，每支装1.5ml，压塞，轧盖，包装，即得。
二、稳定性研究
注射用丁苯酞浓溶液稳定性试验研究
| 样品 | 试验条件 | 时间(月) | 性状 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 丙苯酞 | 总杂质 | ||||||
| 注射用丁苯酞浓溶液 | 加速试验 | 0 | 澄明溶液 | 合格 | 0.34 | 0.66 | 100.7 |
| 1 | 澄明溶液 | 合格 | 0.34 | 0.68 | 100.2 | ||
| 2 | 澄明溶液 | 合格 | 0.40 | 0.64 | 101.0 | ||
| 3 | 澄明溶液 | 合格 | 0.41 | 0.70 | 100.6 | ||
| 6 | 澄明溶液 | 合格 | 0.47 | 0.71 | 100.1 | ||
| 冻溶试验 | 12天 | 澄明溶液 | 合格 | 0.36 | 0.65 | 100.4 | |
| 长期试验 | 3 | 澄明溶液 | 合格 | 0.35 | 0.65 | 100.4 | |
| 6 | 澄明溶液 | 合格 | 0.31 | 0.67 | 101.3 | ||
| 9 | 澄明溶液 | 合格 | 0.41 | 0.66 | 100.5 | ||
| 12 | 澄明溶液 | 合格 | 0.44 | 0.68 | 101.2 | ||
| 24 | 澄明溶液 | 合格 | 0.47 | 0.70 | 100.3 |
结果表明，本品在加速试验条件下6个月、长期试验条件下24个月以及冻溶试验条件下，各项指标与0月相比无明显变化，本品较稳定。
三、配伍稳定性试验研究
取注射用丁苯酞浓溶液，分别溶解于100ml 5％葡萄糖注射液和100ml 0.9％氯化钠注射液中，将稀释后溶液室温放置，考察其临床使用条件下的稳定性，结果如下：
| 稀释用溶剂 | 时间(小时) | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 丙苯酞 | 总杂质 | ||||
| 100ml 5％葡萄糖注射液 | 0 | 合格 | 0.35 | 0.67 | 100.3 |
| 1 | 合格 | 0.34 | 0.65 | 100.4 | |
| 2 | 合格 | 0.36 | 0.65 | 100.2 | |
| 3 | 合格 | 0.39 | 0.67 | 100.7 | |
| 6 | 合格 | 0.37 | 0.64 | 100.2 | |
| 100ml 0.9％氯化钠注射液 | 0 | 合格 | 0.35 | 0.66 | 100.5 |
| 1 | 合格 | 0.38 | 0.68 | 100.7 | |
| 2 | 合格 | 0.35 | 0.67 | 100.3 | |
| 3 | 合格 | 0.37 | 0.66 | 100.5 | |
| 6 | 合格 | 0.36 | 0.67 | 100.4 | |
结果表明，本品在临床使用条件下6小时内较稳定，适应临床用药需要。
四、安全刺激性试验研究
1、全身过敏性试验结果
注射用丁苯酞浓溶液的血管注射给药的全身过敏反应实验中，8只豚鼠在注射后没有出现诸如竖毛、呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽等过敏现象，更未见有过敏性休克。
2、溶血性试验结果：
在注射用丁苯酞浓溶液的溶血性试验中，未见溶血或凝集现象，说明该制剂的溶血试验为阴性。
3、血管刺激性试验结果：
注射用丁苯酞浓溶液连续耳缘静脉滴注给予家兔5天，未见其对家兔耳朵注射部位及血管有明显的刺激作用。
4、被动过敏试验结果：
注射用丁苯酞浓溶液的被动过敏试验中，皮肤内层的未出现斑点或斑点小于5mm，说明该制剂的被动过敏试验为阴性。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 聚氧乙烯蓖麻油 2635mg
无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法：
1.称取处方量的丁苯酞，加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入无水乙醇适量，搅拌使完全溶解。
2.加无水乙醇至足量。
3.加入0.05％的针用活性炭，室温搅拌10分钟，粗滤脱炭。
4.采用0.22μm微孔滤膜精滤至澄明液体。
5.滤液检查pH值、含量合格后，分装入10ml西林瓶中，理论装量为5ml/支，压塞、轧盖。
6.经检验合格后贴标签，包装。
实施例2：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml
无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1。
实施例3：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml
EDTA 0.5g 无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例l，其中步骤1为称取处方量的丁苯酞、EDTA，加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入无水乙醇适量，搅拌使完全溶解。
实施例4：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 吐温-80 2500ml
EDTA 0.25g 维生素C 0.25g
无水乙醇 加至5000ml
制成1000瓶
制备方法同实施例1，其中步骤1为称取处方量的丁苯酞、EDTA、维生素C，加入处方量的聚氧乙烯(35)蓖麻油，加入无水乙醇适量，搅拌使完全溶解。
实施例5：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 吐温-80 5000ml
制成1000支
制备方法：
(1)在无菌操作室内精密称取处方量的丁苯酞40g，置于适当的无菌、无热原容器内；
(2)准确量取经脱热原处理的无水乙醇2500ml；
(3)加入无水乙醇约1000ml至丁苯酞当中，搅拌；
(4)取经脱热原处理的吐温-80 5000ml置于适当的无菌、无热原容器内，加入无水乙醇约1000ml，搅拌使混合均匀；
(5)将丁苯酞溶液加入吐温-80溶液当中，以少量无水乙醇冲洗装丁苯酞溶液的容器，并将剩余全部无水乙醇加入吐温溶液当中，充分搅拌，使混合均匀；
(6)溶液，精滤除菌(0.22μm)，滤过后加无水乙醇补足全量(7500ml/1000瓶)；
(7)溶液送检(含量测定)；
(8)无菌分装于西林瓶中，每瓶装7.5ml；
(9)置于冻干机中，40℃下真空挥去乙醇，持续时间2～3h；
(10)扎盖、封口。
(11)质检，包装，即得。
实施例6：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 聚氧乙烯蓖麻油 5000ml
制成1000支
制备方法同实施例5。
实施例7：注射用丁苯酞浓溶液(5ml∶40mg)的制备
处方：丁苯酞 40g 吐温-80 5000ml
EDTA 5g
制成1000支
制备方法同实施例5，其中步骤(1)为在无菌操作室内精密称取处方量的丁苯酞、EDTA，置于适当的无菌、无热原容器内。
Claims (8)
1、一种注射用丁苯酞浓溶液，其特征是：含有丁苯酞，并至少含有一种药学上可以接受的载体，载体包括：非水溶剂、增溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂。
2、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于：其中含有的丁苯酞可以是混旋丁苯酞、左旋丁苯酞和右旋丁苯酞中的一种。
3、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于：其中含有的非水溶剂可以是乙醇、丙二醇、大豆油、甘油、聚乙二醇中的一种或几种。
4、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于：其中含有的增溶剂或助溶剂可以是聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60、聚山梨醇酯-65、聚山梨醇酯-80、聚山梨醇酯-85、聚乙二醇、聚丙二醇、聚维酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、环糊精、甲基环糊精、丙基环糊精、羟乙基环糊精、环糊精聚合物、乙基环糊精、支链环糊精、卵磷脂、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种。
5、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于：其中含有的抗氧化剂和稳定剂可以是亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其盐、抗坏血酸及其衍生物、谷胱甘肽、维生素E及其衍生物、二硫代甘醇酸、乙二胺四乙酸及其盐、硫代甘油中的一种或几种。
6、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于：其中含有的主药、非水溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为(均为重量比)：
丁苯酞 0.2～40％
非水溶剂和助溶剂 45～99.8％
抗氧化剂和稳定剂 0～5％
7、根据权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液，其特征在于：其中含有的主药、非水溶剂和助溶剂、抗氧化剂和稳定剂的比例为(均为重量比)：
丁苯酞 0.2～20％
非水溶剂和助溶剂 79～99.8％
抗氧化剂和稳定剂 0～1％
8、一种如权利要求1所述的注射用丁苯酞浓溶液的制备方法，其特征在于：称取处方量的丁苯酞、非水溶剂、助溶剂、抗氧化剂和稳定剂，搅拌使混合均匀，精滤除菌，无菌分装，压塞，轧盖，质检，包装，即得。
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