CN101070307A - 2,5,6－三取代嘧啶酮衍生物和含有所述衍生物的药物组合物 - Google Patents

2,5,6－三取代嘧啶酮衍生物和含有所述衍生物的药物组合物 Download PDF

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CN101070307A CN 200710042335 CN200710042335A CN101070307A CN 101070307 A CN101070307 A CN 101070307A CN 200710042335 CN200710042335 CN 200710042335 CN 200710042335 A CN200710042335 A CN 200710042335A CN 101070307 A CN101070307 A CN 101070307A
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陈芬儿
王月平
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一类如式I所示的2，5，6－三取代嘧啶酮化合物、其N－氧化物、立体异构体形式、立体异构体混合物和药学上可接受的盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，并提供含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防病毒性感染特别是人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和甲、乙型流感病毒感染药物中的应用。

Description

2，5，6-三取代嘧啶酮衍生物和含有所述衍生物的药物组合物
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一类新型2，5，6-三取代嘧啶酮化合物及其药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防病毒性感染特别是人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和甲、乙型流感病毒感染药物中的应用。
背景技术
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)所导致的流行性传染病。
逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)在HIV从mRNA逆转录成DNA的过程中起了决定性作用，因此成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之一。
在现有的抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有三种：奈维拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavidine)、依非韦伦(Efavitrenz)，另外α-APA089439、HBY097、TMC-125等正在进行临床研究。经典的NNRTIs只作用于HIV-1病毒，而对HIV-2病毒无效。
发明内容
本发明的目的在于提出一种新型的逆转录酶抑制剂2，5，6-三取代嘧啶酮类化合物。该系列化合物不仅具有良好的抗HIV-1病毒生物活性，而且对HIV-2 ROD病毒株也显示出较好的抑制作用。
本发明所涉及的是具有通式I的2，5，6-三取代嘧啶酮类化合物，其N-氧化物、立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐：
Figure A20071004233500041
式中：
-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团，
-CH＝CH-CH＝CH-   (a-1)
-N＝CH-CH＝CH-    (a-2)
-N＝N-CH＝CH-     (a-3)
-N＝CH-N＝CH-     (a-4)
-N＝CH-CH＝N-     (a-5)
n为0，1，2，或3；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n也可为4；
R1选自氢；卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；三氟甲基；被一个或多个卤素原子、氰基取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；或YR5。
R2选自被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基取代或未取代的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C3-12杂环、芳基、五元或六员芳杂环；或YR5。
R3，R4分别独自选自氢；卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；羧基；三氟甲基、被一个或多个卤素原子、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环、芳基、芳甲基、芳甲酰基、五元或六元芳杂环；或YR5；
当R3和R4处于邻位时，可以分别结合在一起形成如下形式的二价基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-    (b-1)
-CH＝CH-CH＝CH-      (b-2)
-N＝CH-CH＝CH-       (b-3)
-N＝N-CH＝CH-        (b-4)
-N＝CH-N＝CH-        (b-5)
-N＝CH-CH＝N-        (b-6)
X选自O，S，S(O)1，S(O)2，C＝O，R5N，或R6R7C。
Y选自O，S，NH。
R5选自氢；被一个或多个卤素原子、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环、芳基、芳甲基、芳甲酰基、五元或六元芳杂环。
R6，R7分别独自选自氢；卤素；氰基；羟基；硝基；三氟甲基；被一个或多个卤素原子、氰基、三氟甲基取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环、芳基、芳甲基、五元或六元芳杂环。
本发明所述具有通式I的化合物，可用下述两种方法制备。所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的；或者可商购；或者通过与其类似的方法制备的。这些示意图中应用的全部可变因素如下文的定义。
方法一：
以取代的硫尿嘧啶(A-4)为原料，在适宜的溶剂和碱性条件下，分别与各种卤代物R2COCH2X反应生成本发明式I的目标化合物(A-5)，其反应式如下所示：
其中：
(1)取代的硫尿嘧啶(A-4)按照文献(G.Meng，F.E.Chen，et al.Chem.Pharm.Bull.2003，51，779；M.Artico，J Med Chem，1997，42，619)方法制备，反应式如下所示：
Figure A20071004233500062
(2)X选自C＝O或R6R7C，取代基R1，R2，R3，R4，R6，R7，如上所定义。-a1＝a2-a3＝a4-独自代表式(a-1)～(a-5)；n为0，1，2，或3；  且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n也可为4。
(3)取代的硫尿嘧啶(A-4)与各种卤代物反应的物质的量比为1∶1～1∶1.2，反应温度控制在20～80℃之间，反应时间为8～36小时。
(4)反应所用的溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、水中的一种或它们的混合物；碱可以是醇纳，碳酸钾或三乙胺等。
本发明I式的化合物也可以经过另一方法制得，即方法二：
将中间体(B-3)与合适的商购或用已知的方法合成的原料化合物(B-4)在碱性条件下发生取代反应生成化合物(B-5)，随后碱性水解制得式I的目标产物(B-6)，其反应式如下所示：
Figure A20071004233500071
其中：
(1)关键中间体(B-3)根据文献(G.F.Sun，F.E.Chen，et al.Arch.Pharm.Chem.LifeSci.2005，338，457)方法制备，反应式如下所示
Figure A20071004233500072
X选自O，S，R5N，或R6R7C；取代基R1，R2，R3，R4，R6，R7，如上所定义；-a1＝a2-a3＝a4-独自代表式(a-1)～(a-5)；n为0，1，2，或3；且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n也可为4。
(3)反应所用的溶剂可以是甲苯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醇、水中的一种或它们的混合物；碱可以是醇钠，碳酸钾或三乙胺等。
经过实验测试，由本发明提出的化学结构式I所包含的化合物，普遍具有较强的抗HIV-1病毒流行性、较少的细胞毒性和较高的选择性指数。其中有部分化合物还具有一定的抗HIV-2的作用。可用于制备治疗和预防病毒感染性特别是HIV、HBV和甲、乙型流感病毒感染药物。即由I式化合物和通常的药用载体组成药物组合物用于治疗和预防上述病毒感染性疾病。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：2-[(取代烃基或烃氧基羰基甲基硫)-6-(取代芳甲基)-5-烃基尿嘧啶的合成反应的一般操作：
将5-烃基-6-(取代芳甲基)-2-硫尿嘧啶(3mmol)溶于10ml干燥的DMF溶液，加入K2CO3(3mmol)，室温搅拌反应半小时，加入溴代物(3.3mmol)，40℃下继续搅拌反应，TLC跟踪约16小时原料点消失，停止反应，将反应液到入50ml冰水中，搅拌析出沉淀，过滤，用水洗涤沉淀，抽滤烘干，得粗品，柱层析或重结晶得纯品。
以不同取代的5-烃基-6-(取代芳甲基)-2-硫尿嘧啶和不同的α-溴代酮或α-溴代烃基酸酯用上述方法分别制得式I的目标产物，部分结果如下：
Figure A20071004233500081
操作如上，四氢呋喃重结晶得白色粉末1a，收率：58％；熔点：227.5-228.9℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(t，3H J＝7.2Hz，CH2CH3)，2.53(q，2H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.14(s，2H，ArCH2)，4.37(s，2H，SCH2)，7.04(t，1H，J＝7.6Hz，ArH4)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，7.15(d，2H，J＝7.6Hz，ArH3，5)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.71(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500082
操作如上，四氢呋喃重结晶得白色粉末1b；收率：62％；熔点：213.2-213.8℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，2.42(q，2H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，3.84(s，2H，ArCH2)，3.85(s，3H，OCH2)，4.49(s，2H，SCH2)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，7.05-7.13(m，3H，ArH4，5，6)，7.43(d，1H，，J＝7.6Hz，ArH3)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.70(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500091
操作如上，2-丁酮重结晶得黄色粉末1c；收率：21％；熔点：204.3-205.2℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.94(s，3H，CH3)，3.82(s，2H，ArCH2)，3.87(s，3H，OCH3)，4.50(s，2H，SCH2)，7.02(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，7.04-7.12(m，3H，ArH3，5，6)，7.44(d，1H，ArH3)，7.80(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.73(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500092
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝2∶1)得白色针状晶体1d；收率：47％；熔点：201.9-203.0℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，2.41(q，2H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，3.67(s，2H，ArCH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.64(s，2H，SCH2)，7.03-7.09(m，4H，ArH5，6，Ar’H3，5)，7.28(s，1H，ArH2)，7.32(d，1H，ArH4)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.72(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500093
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色粉末1e；收率：70％；熔点：180.8-181.3℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.91(s，3H，CH3)，3.66(s，2H，ArCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，4.64(s，2H，SCH2)，7.02-7.11(m，4H，ArH5，6，Ar’H3，5)，7.26(s，1H，ArH2)，7.32(d，1H，ArH4)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.73(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500101
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得白色粉末1f；收率；58％；熔点：205-206.7℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，2.46(q，2H，J＝7.2 Hz，CH2CH3)，3.69(s，2H，ArCH2)，3.91(s，3H，OCH3)，4.69(s，2H，SCH2)，7.04(d，2H，J＝8.0Hz，ArH2，6)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，7.31(d，2H，J＝8.4Hz，ArH3，5)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.73(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500102
操作如上，柱层析分离(PE∶Acetone＝2∶1)得白色粉末1g；收率55％；熔点：172.3-173.3℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.09(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，2.57(q，2H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，3.87(s，3H，OCH3)，3.88(s，2H，ArCH2)，4.46(s，2H，SCH2)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，7.58(s，2H，ArH2，6)，7.66(s，1H，ArH4)，7.85(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.60(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500103
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得白色粉末1h；收率：35％；熔点：202.8-203.1℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.93(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，3.94(s，2H，ArCH2)，4.51(s，2H，SCH2)，6.94(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，7.74-7.77(m，3H，ArH)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.76(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500111
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得白色粉末1i；收率：12％；熔点：214.3-214.9℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，2.50(q，2H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.55(s，2H，ArCH2)，5.5 1(s，1H，ArH)，7.06-7.14(m，12H，ArH，Ar’H3，5)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.82(br，1H，CONH)。
操作如上，四氢呋喃重结晶得白色粉末1j；收率：25.68％；熔点：220.5-221.6℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.93(s，3H，CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，4.52(s，2H，SCH2)，5.49(s，1H，ArCH)，7.04-7.12(m，12H)，7.87(d，2H，Ar’H2，6)，12.77(br，1H，CONH)。
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得白色粉末1k；收率：30％；熔点：201.2-201.6℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，3H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，2.46(q，2H，J＝7.2Hz，CH2CH3)，3.71(s，2H，ArCH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.69(s，2H，SCH2)，6.99(d，2H)，7.15(d，2H)，7.38(d，3H)，7.45(t，2H)，7.57(d，2H)，7.98(d，2H，Ar’H2，6)，12.68(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500121
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得白色粉末1l；收率：33％；熔点：201.7-202.6℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，3H，J＝7.6Hz，CH2CH3)，2.13(s，6H，ArCH3)，2.40(q，2H，CH2CH3)，3.32(s，2H，ArCH2)，4.67(s，2H，SCH2)，6.65(s，2H，ArH2，6)，6.74(s，1H，ArH4)，7.0(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，7.99(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，12.68(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500122
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得白色片状晶体1m；收率：38％；熔点：197.3-197.7℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.90(s，3H，CH3)，2.13(s，6H，Ar(CH3)2)，3.54(s，2H，ArCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，4.67(s，2H，SCH2)，6.63(s，2H，ArH2，6)，6.74(s，1H，ArH4)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，8.00(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)。
操作如上，柱层析分离(CH2Cl2∶EA＝3∶1)得黄色晶体1n；收率：38％：熔点：165.5-167.0℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(t，3H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，2.17(s，6H，ArCH3)，2.45(q，2H，J＝7.4Hz，CH2CH3)，3.58(s，2H，ArCH2)，4.77(s，2H，SCH2)，6.66(s，2H，ArH2，6)，6.77(s，1H，ArH4)，7.59(t，2H，Ar’H3，5)，7.71(t，1H，ArH4)，8.06(d，2H，Ar’H2，6)，12.76(br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500131
操作如上，乙酸乙酯重结晶得灰白色粉末1o，收率：64％；熔点：185.0-185.4℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.82(s，3H，C5-CH3)，3.57(s，2H，ArCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，4.65(s，2H，SCH2)，6.45-6.96(m，4H，ArH)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H3，5)，7.96(d，2H，J＝8.8Hz，Ar’H2，6)，9.24(br，s，1H，ArOH)，12.54(br，s，1H，CONH)。
操作如上，二氧六环重结晶得白色粉末，收率20％；熔点：194.3-195.3℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(s，3H，CH3)，4.14(s，2H，SCH2)，4.48(s，2H，ArCH2)，7.10-7.94(m，12H，ArH)，12.72(s，br，1H，CONH)。
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色粉末1q，收率：32％；熔点：193.7-94.8℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(s，3H，J＝7.25Hz，CH3)，2.45(q，J＝7.25Hz，，2H，CH2)，3.77(s，3H，OCH3)，4.16(s，2H，SCH2)，4.39(s，2H，ArCH2)，6.84-7.96(m，11H，ArH)，12.73(s，br.1H，CONH)。
Figure A20071004233500141
操作如上，乙酸乙酯重结晶得无色晶体1r，收率：51％；熔点：183.9-184.6℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，6H，J＝6.85Hz，，2CH3)，2.97(m，1H，J＝6.85Hz，，CH)，3.73(s，3H，OCH3)，4.16(s，2H，SCH2)，4.42(s，2H，ArH)，6.81-7.96(m，11H，ArH)，12.62(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500142
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色晶体1s，收率：62％；熔点：187.1-187.4℃；1H NMR(5 00MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，6H，J＝6.81[z，，2CH3)，2.96(m，1H，J＝6.8Hz，，CH)，4.11(s，2H，SCH2)，4.44(s，2H，ArH)，6.96-7.90(m，11H ，ArH)，12.65(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500143
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色晶体1t，收率：47％；熔点：176.7-178.0℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，6H，J＝6.60Hz，，2CH3)，2.21(s，3H，PHCH3)，2.96(m，1H，J＝6.6Hz，CH)，4.19(s，2H，SCH2)，4.37(s，2H，ArH)，6.76-7.98(m，10H，ArH)，12.64(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500144
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色晶体1u，收率：63％；熔点：149.6-150.8℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.95(s，3H，CH3)，2.11(s，3H，CH3)，4.15(s，2H，SCH2)，4.42(s，2H，ArH)，7.14-7.78(m，7H，ArH)，12.74(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500151
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色晶体1v，收率：69％；熔点：183.0-183.4℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.97(s，3H，CH3)，3.42(s，3H，OCH3)，3.75(s，2H，SCH2)，4.28(s，2H，ArH)，7.20-8.14(m，7H，ArH)，12.78(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500152
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色晶体1w，收率：52％；熔点：163.2-163.8℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(t，3H，J＝7.0Hz，CH3)，1.96(s，3H，CH3)，3.76(s，2H，SCH2)，3.86(q，2H，OCH2，J＝7.0Hz，)，4.28(s，2H，ArH)，7.18-8.17(m，7H，ArH)，12.77(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500153
操作如上，乙酸乙酯重结晶得白色晶体1x，收率：31％；熔点：138.5-141.7℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，6H，J＝6.85Hz，，2CH3)，3.00(m，1H，J＝6.85Hz，CH)，3.39(s，3H，OCH3)，3.78(s，2H，SCH2)，4.31(s，2H，ArH)，7.10-8.15(m，7H，ArH)，12.60(s，br，1H，CONH)。
Figure A20071004233500161
操作如上，甲醇重结晶得白色固体1aa，收率：31％；熔点：183.2-183.7℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.86(s，2H，SCH2)，6.97(s，1H，CHCN)，7.42-8.08(m，13H，ArH，CH)，13.15(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500162
操作如上，甲醇重结晶得白色固体1ab，收率：33％；熔点：195.6-196.8℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.87(s，3H，CH3)，4.68-4.84(m，2H，SCH2)，6.44(s，1H，CHCN)，7.34-8.03(m，12H，ArH)，13.10(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500163
操作如上，甲醇重结晶得白色固体1ac，收率：36％；熔点：176.7-177.9℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.89(s，3H，CH3)，4.59(s，2H，SCH2)，6.51(s，1H，CHCN)，7.39-8.07(m，11H，ArH)，13.03(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500164
操作如上，甲醇重结晶得白色固体1ad，收率：38％；熔点：156.0-157.6℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.95(s，3H，CH3)，4.75(s，2H，SCH2)，6.56(s，1H，CHCN)，7.39-8.11(m，10H，ArH)，13.01(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500171
操作如上，甲醇重结晶得白色固体1ae，收率：31％；熔点：183.2-183.7℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.86(s，2H，SCH2)，6.97(s，1H，CH)，7.42-8.08(m，12H，ArH)，13.15(s，1H，CONH)。
实施例2：
反应的一般操作：
在惰性气体保护下，将取代的芳基硫酚(3mmol)和NaOH(3mmol)在30ml的EtOH中室温搅拌15分钟，加入关键中间体(B-3)，室温下继续搅拌反应，TLC跟踪约12小时原料点消失，加入10％NaOH溶液(12ml)，室温下继续搅拌反应3小时，减压浓缩，加30ml水，用稀盐酸调pH＝5-6，CH2Cl2提取，干燥，浓缩，柱层析纯化(PE/EA)或重结晶得纯品。
以不同取代的(B-3)和不同取代的芳基硫酚用上述方法分别制得目标产物，部分结果如下：
Figure A20071004233500172
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得白色粉末2a，收率：46％；熔点：178-181℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.01(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.38(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，4.53(s，2H，SCH2)，7.09-7.98(m，12H，ArH)，8.67(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500181
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得白色粉末2b；收率：58％；熔点：182-184℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.94(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，2.42(q，2H，J＝7.4，Hz，CH2)，4.45(s，2H，SCH2)，7.15-8.05(m，11H，ArH)，9.73(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500182
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得白色粉末2c；收率：48％；熔点：175-177℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.98(t，3H，J＝7.4Hz，CH3)，2.41(q，2H，J＝7.4Hz，CH2)，4.50(s，2H，SCH2)，7.10-7.94(m，11H，ArH)，9.16(s，1H，CONH)。
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得黄色粉末2d；收率：42％；.熔点：166-168℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.99(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.45(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，4.53(s，2H，SCH2)，6.92-7.99(m，10H，ArH)，9.42(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500184
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得白色粉末2e；收率：52％；熔点：197-198℃；1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.04(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.43(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，3.90(s，3H，OCH3)，4.51(s，2H，SCH2)，6.97-7.99(m，11H，ArH)，10.01(s，1H，CONH)。
Figure A20071004233500191
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得白色粉末2f；收率：47％；熔点：171-174℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.07(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.61(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，4.52(s，2H，SCH2)，6.92-7.45(m，9H，ArH)，9.81(s，1H，CONH)。
操作如上，柱层析分离(PE∶EA＝1∶1)得黄色粉末2g；收率：39％；熔点：153-155℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.05(t，3H，J＝7.3Hz，CH3)，2.58(q，2H，J＝7.3Hz，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，4.53(s，2H，SCH2)，6.89-7.38(m，11H，ArH)，10.12(br，1H，CONH)。
实施例3：抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV病毒活性由比利时Katholleke大学的Rega药物研究所测定，主要包括：对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法描述如下：使化合物在HIV感染的MT-4细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度IC50，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在MT-4细胞培养中，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50)，并计算选择性指数SI＝CC50/IC50。
材料与方法：
各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有：HIV-1病毒株IIIB及HIV-2病毒株ROD。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将3×105MT-4细胞用100μl各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养1h，然后向该化合物中加入100μl适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5％CO2氛围中，于37℃下再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对于水来讲，一般低于10％，(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在T细胞中复制所需的浓度。
本发明用HEPT，DDI，Efavirenz作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。
表1.抗HIV活性
Entry     IC50(μM) CC50(μM) SI
    HIV-1 IIIB     HIV-2 ROD
  1a1b1c1d1e1f1g1h1i1j1k1l1m1n     5.370.040.630.160.897.940.7946.063.491.382660.0180.0540.010     ＞270＞187＞272＞142＞203＞264＞235＞242＞266＞2732665360154     ＞270187＞272142196＞264＞235＞242＞266＞273266≥239＞308＞318   ＞504675＞433914220＞33＞297＞5＞76＞1971≥13278＞570331800
 1o1p1q1r1s1t1u1v1w1x1aa1ab1ac1ad1ae2a2b2c2d2e2f2gHEPTDDIEfavirenz     4.440.220.0440.0300.0780.241.126.997.004.49-0.094.717.283040.375.943.330.380.453.536.725.065.370.003     ＞7042≥18.913.4≥32.24≥84.9≥296≥293＞179-----＞26.39＞25.5＞23.11＞31.20＞157.58＞37.5＞181.07＞405.82.710.38     703041782031862685296287179-164148543043722264116036181399529＞6.33     16138139736635237611175424139NA182231711014810735910277998＞2100
NA：无活性。
实验结果表明，化学结构通式I中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数；其中部分化合物还显示出一定的抗HIV-2作用，有异于经典的NNRTIs。
将上述任何一种化合物和常规药用载体制成药物组合物，可用于治疗和预防HIV、HBV以及甲、乙型流感病毒感染的疾病。

Claims (3)

1、如通式I所示的2，5，6-三取代嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、立体异构体形式、立体异构体混合物或药学上可接受的盐：
Figure A2007100423350002C1
式中：
-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团：
-CH＝CH-CH＝CH-    (a-1)
-N＝CH-CH＝CH-     (a-2)
-N＝N-CH＝CH-      (a-3)
-N＝CH-N＝CH-      (a-4)
-N＝CH-CH＝N-      (a-5)
n为0，1，2，或3；  且当-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)时，则n也可为4；
R1选自氢；卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；三氟甲基；被一个或多个卤素原子、氰基取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；或YR5；
R2选自被一个或多个卤素原子、氰基、硝基、羧基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基取代或未取代的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C3-12环烯基、C3-12杂环、芳基、五元或六员芳杂环；或YR5；
R3，R4分别独自选自氢；卤素；氰基；硝基；羟基；氨基；羧基；三氟甲基、被一个或多个卤素原子、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环、芳基、芳甲基、芳甲酰基、五元或六元芳杂环；或YR5；
当R3和R4处于邻位时，可以分别结合在一起形成如下形式的二价基团：
-CH2-CH2-CH2-CH2-    (b-1)
-CH＝CH-CH＝CH-      (b-2)
-N＝CH-CH＝CH-       (b-3)
-N＝N-CH＝CH-        (b-4)
-N＝CH-N＝CH-        (b-5)
-N＝CH-CH＝N-    (b-6)
X选自O，S，S(O)1，S(O)2，C＝O，R5N，或R6R7C；
Y选自O，S，NH；
R5选自氢；被一个或多个卤素原子、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷硫基取代或未取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环、芳基、芳甲基、芳甲酰基、五元或六元芳杂环；
R6，R7分别独自选自氢；卤素；氰基；羟基；硝基；三氟甲基；被一个或多个卤素原子、氰基、三氟甲基取代或未取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环、芳基、芳甲基、五元或六元芳杂环。
2、一种如权利要求1所述化合物的盐酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，以及药学上可以接受的前体药物和衍生物。
3、一种如权利要求1或2所述化合物的医药用途，其特征在于在制备治疗和预防人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和甲、乙型流感病毒感染药物中的应用。
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