CN101068823A - 用作抗糖尿病药的四氢吡喃衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的新化合物，其中T、E、R、R’、R”、R1、R2和R2’具有在专利权利要求1中表明的含义，其适宜于作为抗糖尿病药。

Description

用作抗糖尿病药的四氢吡喃衍生物
本发明涉及式I的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，
Figure A20058004128200101
其中：
T表示有1至3个N原子和/或O原子的六元饱和或不饱和杂环，
所述杂环被＝O和/或R3单取代、二取代、三取代或四取代，至少含一个N原子，且所述杂环通过N原子与E键合，
E表示(CH2)n，
R、R’彼此独立地表示OH、F或H，排除以下四种组合：R＝F，R’＝OH和R＝OH，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OH，
R”表示OH或F，
R1表示H或COOA，
R2、R2’彼此独立地表示H、卤素、A、OA或OH，
R3表示Ar、A、OA、OAr、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，
R4、R4’彼此独立地表示H、A、CHO、C(＝O)A或Ar，
R5表示H、OA、OAr、O(CH2)nAr或NR4R4’，
A表示有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH2基可被O或S原子和/或-CH＝CH-基团替换，和/或另外1-7个H原子可被F原子替换，
或有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：卤素、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2、S(O)pA和/或-[C(R6)2]m-COOR6，
R6表示H或A，
卤素表示F、Cl、Br或I，
m表示0或1，
n表示1或2，
p表示0、1或2。
本发明的目的是寻找有价值的、特别是可用于药物制备的新化合物。
已发现式I的化合物及其盐有着非常有价值的药理性质同时耐受性良好。它们呈现抑制SGLT1-和SGLT2-(钠依赖型葡萄糖共转运载体)的性质，因此可用于对抗或预防I型及II型糖尿病。
葡萄糖在小肠刷状缘以及肾近端小管逆浓度梯度的吸收是通过上皮钠依赖型葡萄糖共转运载体(SGLT)进行的。至少已描述过两大类的SGLT：SGLT1(例如，Lee W.S.等人(1994)，高亲和性Na+/葡萄糖共转运载体：表达的功能与分布的再评价，J.Biol.Chem.，269，12032-12039)和SGLT2(例如，Mackenzie B等人(1994)，SAAT1是低亲和性Na+/葡萄糖共转运载体，不是氨基酸转运载体。J.Biol.Chem.，269，22488-22491)。
SGLT1被认为对葡萄糖在肠道的吸收是重要的，而SGLT2可能主要负责肾脏中自由滤过的葡萄糖的再吸收。
糖尿病患者的主要变化是高血糖。这不仅是疾病的症状，还是可导致多种慢性糖尿病性微血管及大血管并发症及胰岛素分泌与敏感性功能损伤的潜在病源因素(Kline R.(1995)，糖尿病的高血糖及微血管及大血管疾病，Diabetes Care 18，258-268；Rossetti L.(1995)，葡萄糖毒性：高血糖在糖尿病的病理生理学上的意义，Clin.Invest.Med.，18，255-260)。因此，对糖尿病患者重要的治疗目标是对血糖水平在正常范围内的全面调控。按照它们被表述的功能，SGLT的抑制导致葡萄糖吸收的减少以及***的增加，及接下来血糖水平的降低。因此，对SGLT的抑制可能是糖尿病治疗的合适选择。
文献描述了许多类别的有SGLT作用的物质。所有这些结构的模型是天然产物根皮苷。芳香糖苷衍生物可从WO 2004/052902及WO2004/052903获知。WO 280936、WO 280935、JP 2000080041及EP 850948描述了苯丙酮糖苷类化合物。WO 0244192、WO 0228872及WO 0168660描述了吡喃葡萄糖基氧基苄基苯类化合物。WO 0268440、WO 0268439、WO 0236602及WO 0116147描述了吡喃葡萄糖基氧基吡唑类化合物。WO0174835与WO 0174834公开了O-苷苯甲酰胺类化合物。WO 0127128及US 2002137903描述了C-芳基苷类化合物。所有已知结构均包含葡萄糖作为重要的结构元素。此外，US 2002/132807公开了二芳基硫化物化合物用于炎性及免疫疾病的治疗。EP 0953357 A1笼统地描述了葡萄糖苷类化合物作为肾脏药物载体，WO 95/23780描述了4-羟基苯氧基杂环烷基化合物作为皮肤亮白剂。
式I的化合物对葡萄糖代谢的有益作用是突出的，特别是它们可降低血糖水平，适于I型及II型糖尿病的治疗。该化合物可因此单独或与另外的降低血糖的活性成分(抗糖尿病药)组合使用。
式I的化合物还适用于糖尿病晚期损伤的预防和治疗，例如，肾病、视网膜病变、神经病变及X综合征、肥胖、心梗、心肌梗死、外周血管阻塞性疾病、血栓症、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自免疫疾病，例如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默病、精神***症及感染性疾病，优选地治疗I型及II型糖尿病，和用于预防和治疗糖尿病晚期损伤、X综合征及肥胖。
式I的化合物可用作人用及兽用药物活性成分，特别是治疗和预防I型及II型糖尿病。
本发明涉及式I的化合物及其盐以及根据权利要求1-12的式I的化合物及可药用的衍生物、溶剂化物、盐及立体异构体的制备方法，其特征在于将式II的化合物
Figure A20058004128200131
其中，
R、R’彼此独立地表示OAc、F或H，排除以下四种组合：R＝F，R’＝OAc和R＝OAc，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OAc，
R”表示OAc或F，
R表示OAc，
R1表示Ac，
Ac表示乙酰基，
与式III的化合物反应，
Figure A20058004128200132
其中，
T、E、R2、R2’具有权利要求1中指出的含义，
之后移去乙酰基，和/或将式I的化合物的碱或酸转化成其一种盐。
本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和水合物以及溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”指的是惰性溶剂分子被内收到该化合物上从而由于其相互吸引力而形成的物质。溶剂化物有例如单水合物或二水合物或醇化物。
术语“可药用的衍生物”指的是例如根据本发明化合物的盐以及所谓的前体药化合物。
术语“前体药衍生物”指的是已经通过例如烷基或酰基、糖或寡肽被修饰并且可以在生物体内迅速裂解从而形成根据本发明的活性化合物的式I的化合物。
还包括根据本发明的化合物的生物学可降解的聚合物衍生物，如，例如在Int.J.Pharm. 115，61-67(1995)中所述的那些。
本发明还涉及本发明式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。特别优选立体异构化合物的混合物。
根据发明的化合物亦可以存在不同的多晶形形式，例如无定形及结晶多晶形形式。根据本发明的化合物的所有多晶形形式属于发明的范围内，是本发明的另一方面。
对于出现不止一次的基团，它们的含义是彼此独立的。
上下文中，除非另有表述，基团或参数T、E、R、R’、R”、R1、R2、R2’的含义是式I下指明的含义。
A表示直链或支链的烷基，有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选地表示甲基，另外可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还可以表示戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更进一步优选地，例如，三氟甲基。
A非常特别优选地表示有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
环烷基优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
R优选地表示H。
R’优选地表示OH。
R”优选地表示OH。
R1优选地表示H，此外还可以是COOA，例如COOCH3或COOC2H5。
R2及R2’优选地表示H。
R3优选地表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5。
R4、R4’优选彼此独立地表示H或C(＝O)A。
R5优选地表示O(CH2)nAr。
-COA(酰基)优选地表示乙酰基、丙酰基，另外还可以表示丁酰基、戊酰基、己酰基，或例如苯甲酰基。
卤素优选地表示F、Cl或Br以及I。
Ar表示，例如，苯基；邻、间或对甲基苯基；邻、间或对乙基苯基；邻、间或对丙基苯基；邻、间或对异丙基苯基；邻、间或对叔丁基苯基；邻、间或对羟基苯基；邻、间或对硝基苯基；邻、间或对氨基苯基；邻、间或对(N-甲基氨基)苯基；邻、间或对(N-甲基-氨基羰基)苯基；邻、间或对乙酰氨基苯基；邻、间或对甲氧基苯基；邻、间或对乙氧基苯基；邻、间或对乙氧基羰基苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二甲基氨基羰基)苯基；邻、间或对(N-乙基氨基)苯基；邻、间或对(N，N-二乙基氨基)苯基；邻、间或对氟苯基；邻、间或对溴苯基；邻、间或对氯苯基；邻、间或对(甲基磺酰氨基)苯基；邻、间或对(甲基磺酰基)苯基，更优选地，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯苯基；3-氨基-4-氯-；2-氨基-3-氯-；2-氨基-4-氯-；2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基；2-羟基-3，5-二氯苯基；对碘苯基；3，6-二氯-4-氨基苯基；4-氟-3-氯苯基；2-氟-4-溴苯基；2，5-二氟-4-溴苯基；3-溴-6-甲氧基苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氨基-6-甲基苯基；3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar特别优选地表示，例如，未取代的苯基，此外还有2-甲基磺酰基-苯基；2-、3-或4-氯苯基；3，4-二氯苯基；4-甲基苯基；4-溴苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-乙氧基苯基；2-甲氧基苯基；3-氰基苯基；4-乙氧基羰基苯基；甲氧基羰基苯基；羧基苯基或氨基羰基苯基。Ar非常特别优选地表示未取代的苯基。
T优选地表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，它们中的每一个是未取代的或被R3单取代、二取代或三取代。
T特别优选地表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，它们中的每一个是未取代的或被甲基、乙基、丙基、苯基、苄氧基羰基、乙酰氨基、苄氧基、甲氧基羰基和/或乙氧基羰基单取代、二取代或三取代。
取代的2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基。
式I的化合物可以有一个或更多个手性中心，也因此可以出现不同的立体异构体形式。式I覆盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所说的基团至少有一个具有以上指出的优选含义之一的式I化合物。化合物的有些优选基团可以用下面的从Ia至Ij的副式表示，它们符合式I，其中的未详细指明的基团有着式I下指出的含义，但是其中：
在Ia中，T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，它们中每一个是未取代的或被R3单取代、二取代或三取代；
在Ib中，R2、R2’表示H；
在Ic中，R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5；
在Id中，R4、R4’彼此独立地表示H或C(＝O)A；
在Ie中，R5表示O(CH2)nAr；
在If中，A表示有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换；
在Ig中，Ar表示未取代或被卤素、A、OA、NH2、NO2、CN、COOA和/或CONH2单取代、二取代或三取代的苯基；
在Ih中，Ar表示苯基；
在Ii中，R表示H，
R’表示OH，
R”表示OH；
在Ij中，T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，它们中的每一个是未取代的或被R3单取代、二取代或三取代；
E表示(CH2)n，
R表示H，
R’表示OH，
R”表示OH，
R1表示H，
R2、R2’表示H，
R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，
R4、R4’彼此独立地表示H或C(＝O)A，
R5表示O(CH2)nAr，
A表示有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换，
Ar表示苯基，
卤素表示F、Cl、Br或I，
n表示1或2；
及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐及包括其所有比例的混合物的立体异构体。
式I的化合物以及用于制备其的起始材料还可以用本身已知的方法，如在文献(例如在标准著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法来进行制备，确切地讲，可通过在已知和适于所说反应的反应条件下进行反应来进行制备。还可以使用本身已知但是在这里没有进行更详细描述的变型。
如果需要的话，还可以在原地形成起始材料，从而使得可以不将其从该反应混合物中分离出来而是立即将其进一步转化成式I的化合物。
式II和III的起始化合物是众所周知的。如果是新的，它们可以通过本质上已知的方法制备。
式I的化合物优选地是通过将式II的化合物与式III的化合物进行反应来获得的。
该反应通常是在惰性溶剂中，在存在酸偶合剂的情况下进行的，酸偶合剂优选碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者其它碱金属或碱土金属弱酸盐，优选钾、钠、钙或铯盐，有机碱例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或过量的式II的苯酚组分或式III的烷基化衍生物的加入也可以是有利的。根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0°至150°，通常为20°至130°。
适宜的惰性溶剂的实例有烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类如***、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二烷；二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类物质，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所说溶剂的混合物。
反应优选地在相转移催化剂存在下进行，例如，氯化三丁基苄基铵。
羟基保护基，例如乙酰基，可通过本技术领域人员已知的方法移去。
药用盐和其它形式
所说的式I的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涉及这些化合物以其可药用盐的形式进行的应用，所说的可药用盐可以用现有技术中已知的方法由各种无机和有机酸和碱制得。式I化合物可药用盐的形式大部分是用常规方法制得的。如果式I的化合物包含羧基，则其一种适宜的盐可以通过将所说的化合物与适宜的碱进行反应从而形成相应的碱加成盐来形成。这类的碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇化物，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺。同样包括式I化合物的铝盐。在某些式I化合物的情况中，可以通过用可药用的有机酸和无机酸(如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢和碘化氢)、其它矿物酸以及其相应的盐(如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)和烷基-以及单芳基磺酸盐(如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐)、和其它有机酸以及其相应的盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等)对这些化合物进行处理来形成酸加成盐。因此，式I化合物可药用的酸加成盐非限制性地包括下面的盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐(arginate)、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、杏仁酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯磺酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。
此外，式I化合物的碱盐非限制性地包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、亚铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、二价锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐。在上述的盐中，优选铵盐；碱金属盐如钠盐和钾盐；以及碱土金属盐如钙盐和镁盐。得自可药用无毒有机碱的式I化合物的盐非限制性地包括伯、仲和叔胺盐、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)的盐、环状胺的盐以及碱性离子交换树脂的盐，例如与精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲胺(氨基三丁醇)形成的盐。
可以用诸如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔-丁基氯、溴和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴之类的试剂将包含碱性含氮基团的式I的化合物季铵化。式I的水溶性和油溶性化合物都可使用这类的盐进行制备。
优选的上述药用盐非限制性地包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、杏仁酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基三丁醇盐。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过以常规方式将该游离碱形式与足够量的所需酸接触从而形成盐来进行制备的。可以通过使其盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱来再生该游离碱。该游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与其相应的盐形式不同；但是，对于本发明的目的而言，该盐与其各自的游离碱形式相当。
如所述的那样，式I化合物可药用的碱加成盐是与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
式I酸性化合物的碱加成盐是通过以常规方式将其游离酸形式与足够量的所需碱接触从而形成盐来进行制备的。可以通过将该盐形式与酸接触并以常规方式将该游离酸分离出来来再生该游离酸。该游离酸形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与其相应的盐形式不同；但是，对于本发明的目的而言，该盐与其各自的游离酸形式相当。
如果式I的化合物包含一个以上能形成该类型可药用盐的基团，则本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式非限制性地包括例如二酒石酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐。
就上述情况而言，本文中的术语“可药用盐”指的是包含其一种盐形式的式I化合物的活性成分，所说的盐特别是指与活性成分的游离形式或者以前所用的该活性成分的任何其它盐形式相比，赋予了活性成分改善的药动学性质的盐形式。所说活性成分的可药用的盐还可以首次赋予该活性成分所需的、之前所不具备的药动学性质，并且甚至可能对其在体内的疗效而言，对该活性成分的药效学产生积极的影响。
根据本发明的式I化合物因其分子结构可以是手性的，因此可以出现不同的对映异构体形式。因此它们可以存在消旋形式或光学活性形式。
因为根据本发明的化合物的消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，可能需要使用其对映异构体。在这些情况下，终产品或甚至中间体可通过本领域技术人员所知的化学或物理方法分离出或甚至用合成的方法制成对映异构的化合物。
在外消旋的胺的情况下，通过与光学活性拆分剂反应由混合物生成了非对映异构体。适合的分拆分剂的实例是光学活性的酸，例如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适合的N-保护氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯基磺酰基脯氨酸)的R型或S型，或各种光学活性樟脑磺酸。同样有益的是借助于光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、纤维素三醋酸酯或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的甲基丙烯酸聚合物的手性衍生物)进行对映异构体的色谱学分离。为此目的的合适的洗脱剂是水性或醇性的溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82∶15∶3。
本发明还涉及所说的化合物和/或其生理学上可接受的盐用于制备药物(药物组合物)，特别是通过非化学方法来制备药物的用途。可以用至少一种固态、液态和/或半液态赋形剂或助剂将其转化成这里的适宜剂型，还任选与一种或多种另外的活性成分进行组合。
本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)并任选赋形剂和/或助剂的药物。
这些组合物可作为人用或兽用药物。
可以以每剂量单位包含预定数量活性成分的剂量单位形式将药物制剂进行施用。根据被治疗的疾病情况、施用方法和患者的年龄、体重和状况，该类单位可包含例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg的本发明化合物，或者可以以每剂量单位包含预定数量活性成分的剂量单位的形式将这些药物制剂施用。优选的剂量单位制剂是这些包含活性成分上述日剂量或部分剂量、或其相应分数的这些制剂。此外，这种类型的药物制剂可以用药学现有技术中一般已知的方法来进行制备。
这些药物制剂可适于通过任何所需的适宜方法来进行施用，例如可以通过口服(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法来进行施用。该类制剂可以用药学现有技术中已知的所有方法来进行制备，例如可以通过将活性成分与赋形剂或助剂结合到一起来进行制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式被施用，例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫状食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如，在以片剂或胶囊的形式口服施用的情况中，可以将活性成分组分与口服、无毒的可药用惰性赋形剂如，例如乙醇、甘油、水等合并到一起。粉末是通过将所说的化合物粉碎成适宜的细粉末大小并将其与以同样方式粉碎的药用赋形剂，如例如可食用的碳水化合物，如，例如淀粉或甘露醇进行混合来进行制备。同样可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊可以通过如上所述那样制备粉末混合物并将其填充到成形的明胶壳中来进行制备。在进行填充操作前，可以向该粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如，例如高分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。同样可以向其中加入崩解剂或增溶剂，如，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善胶囊被服用后药物的利用度。
此外，如果需要的话，同样可以向该混合物中混入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。
适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，如例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成的胶，如，例如，***胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。片剂例如可以通过制备一种粉末混合物，将该粉末混合物制粒或干压缩，向其中加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压缩成片剂来进行制备。粉末混合物可以通过将以适宜方式粉碎成粉末的化合物与上述稀释剂或基质、和任选的粘合剂，如，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂，如，例如石蜡、吸收促进剂，如，例如季盐、和/或吸收剂，如，例如皂土、高岭土和磷酸二钙混合来进行制备。可以通过用粘合剂，如，例如糖浆、淀粉糊、***胶胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液将该粉末混合物润湿并压缩其通过一种筛子来将所说的粉末混合物制粒。作为另一种制粒方法，可以用压片机对该粉末混合物处理，得到一些形状不均匀的块，将其破碎，从而形成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油来对这些颗粒进行润滑以防止其粘附到压片机的模具上。然后，可以将该进行了润滑的混合物压成片剂。还可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂相结合，然后将其在不进行制粒或干压缩步骤的情况下直接压缩成片剂。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层以及蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区分不同的剂量单位。
口服液体，如，例如，溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式，从而使得给定的数量可以包含预定数量的化合物。糖浆可以通过将所说的化合物溶解于具有适宜矫味剂的水溶液中来进行制备，而酏剂可以用无毒的醇基质来制备。混悬液可以通过将所说的化合物分散于无毒基质中来进行制备。同样可以加入增溶剂和乳化剂，如，例如，乙氧基化异硬脂醇和聚氧化乙烯山梨醇醚类物质、防腐剂、矫味剂，如，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精、或其它人工甜味剂等。
如果需要的话，可以将口服施用的剂量单位制剂包封到微囊中。该制剂还可以被制备成释放被延长或阻滞的形式，例如可以通过将微粒材料包衣或包埋到聚合物、蜡等中来延长或阻滞其释放。
式I的化合物以及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物还可以以脂质体传递***，如，例如，小单层囊、大单层囊和多层囊的形式来进行施用。可以由各种磷脂，如，例如胆固醇、硬脂胺或硬脂酰胆碱来形成脂质体。
式I的化合物以及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物和其他活性成分还可以用单克隆抗体作为独立载体通过将化合物偶合到该抗体上来进行传递。还可以将所说的化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物相偶合。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟基乙基天门冬氨酰基(aspartamido)苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。还可以将该化合物与一类适于获得药物的控释的可生物降解的聚合物偶合，所说的聚合物例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或芳脂族嵌段共聚物。
适于经皮施用的药物制剂可以以长期与领受者的表皮紧密接触的独立硬膏剂的形式被施用。因此，例如，活性成分可以通过离子电渗疗法(如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的一般术语中所述)由该硬膏剂来被传递。
适于局部施用的药物化合物可以被制备成软膏、乳膏、混悬液、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油的形式。
对于眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤的治疗而言，所说的制剂优选地是以局部软膏或乳膏的形式被应用的。在软膏制剂的情况中，活性成分可以与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起使用。或者，可以将活性成分制备成具有水包油乳膏基质或油包水基质的乳膏。
适于局部应用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体，特别是水性溶剂中。
适于局部应用于嘴里的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式被施用。
其中所说的载体物质为固体的适于鼻施用的药物制剂是一种包含粒度为例如20-500微米的粗粉末的固体，其以服用嗅剂的方式被施用，即通过经由鼻道从被举到鼻子附近的包含所说粉末的容器中快速吸入来进行施用。用于以具有作为载体物质的液体的鼻喷雾或滴鼻剂形式进行施用的适宜制剂包含位于水或油中的活性成分溶液。
适于通过吸入进行施用的药物制剂包含细颗粒粉尘或雾，其可以通过各种类型的具有气雾剂的加压分散器、喷雾器或吸入器来产生。
适于***施用的药物制剂可以以***栓、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂形式进行施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂和使所说制剂与被治疗的领受者的血液等渗的溶质的水性或非水性无菌注射溶液；和可包含混悬介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以位于单剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且以冷冻干燥状态被储存，从而仅需在临用前加入无菌的液体载体例如注射用水。
根据处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌的粉末、颗粒和片剂来进行制备。
不言而喻，除上面特定提及的组分外，对特定类型的制剂而言，所说制剂还可包含现有技术中常用的其它物质；因此，例如适于口服施用的制剂可包含矫味剂。
式I化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的精确疾病状况以及其严重程度、制剂的性质和施用方法，并且最终是由进行治疗的医生或兽医来确定的。但是，化合物的有效量通常为每天0.1至100mg/kg领受者(哺乳动物)体重，并且特别典型地为每天1至10mg/kg体重。因此，对体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际数量通常为70至700mg，其中这些数量每天可以以单剂量形式被施用或者可以每天以一系列部分剂量(如，例如两个、三个、四个、五个或六个)的形式被施用，从而使得总的日剂量相同。可以以化合物本身有效量分数的形式来确定盐或溶剂化物或其生理学功能衍生物的有效量。
本发明还进一步涉及式I化合物与至少一种其他药物活性成分组合使用的用途，优选地用于治疗1型及2型糖尿病，特别是用于降低血糖。
用于组合产品的其它适宜的活性成分如下：
在Rote Liste[Red List]2001，第12章中提到的所有抗糖尿病药物。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用来协同增强作用。活性成分组合可以通过给患者分开施用几种活性成分来施用，或者以几种活性成分存在于单一药物制剂中的组合产品的形式施用。下面列出的大多数活性成分已经在USP Dictionary of USAN和International Drug Names，USPharmacopeia，Rockville 2001中予以公开。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见美国专利6,221,633)、GLP-1衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO98/08871中公开的那些，和口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、美格列奈类(meglitinide)、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钙通道开放剂，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，胰岛素增敏剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂代谢的化合物，例如抗高脂血症的活性成分和抗脂血症的活性成分，减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR激动剂，以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀或罗素他汀。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安或帕马苷。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501或GI 262570。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW 9578或GW 7647。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型α/γ激动剂组合施用，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、AVE 0897，或如WO 00/64888、WO 00/64876、WO 03/20269中所公开的。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派(implitapide)、BMS-201038或R-103757。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆酸吸收抑制剂组合施用(参见例如美国专利6,245,744或6,221,897)，例如HMR 1741。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如JTT-705。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与高分子胆酸吸附剂组合施用，例如考来烯胺或考来维仑(colesevelam)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂组合施用(参见美国专利6,342,512)，例如HMR1171、HMR1586。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布(avasimibe)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧剂组合施用，例如OPC-14117。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂组合施用，例如NO-1886。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如CI-1027或烟酸。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在一个实施方案中，式I化合物与双胍组合施用，例如二甲双胍。
在一个实施方案中，式I化合物与美格列奈类组合施用，例如瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会在WO97/41097中所公开的化合物，尤其是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一个实施方案中，式I化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合。
在另外一个实施方案中，式I化合物与下述物质组合施用：CART调节剂(参见“***-安非他明调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”，Asakawa，A，等，M.：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺，盐酸盐(CGP 71683A))；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))；增食因子(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲)，盐酸盐(SB-334867-A))；H3激动剂(3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂；CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；CRF BP拮抗剂(例如优洛可定(urocortin))；优洛可定激动剂；β3-激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇，盐酸盐(WO 01/83451))；MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂；CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右旋氟***)；混合的5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；5HT激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)；铃蟾肽激动剂；甘丙肽拮抗剂；生长激素(例如人生长激素)；生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；解偶联蛋白2-或3-调节剂；瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，瘦素激动剂作为治疗肥胖的潜在途径。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)；脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)；PPAR调节剂(例如WO 00/78312)；RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用前景”Salvador，Javier；Gomez Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，附加的活性成分是右旋安非他明或安非他明。
在一个实施方案中，附加的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，附加的活性成分是***。
在一个实施方案中，附加的活性成分是奥利司他。
在一个实施方案中，附加的活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与膳食纤维性物质，优选不溶性膳食纤维性物质组合施用(参见例如，Carob/Caromax(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9-10月)，18(5)，230-6)，Caromax是Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hochst，65926 Frankfurt/Main公司的含角豆的产品))。与Caromax的组合可以在单一组合物中实现，或通过分开施用式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食品的形式施用，例如在面包中或牛奶什锦早餐条中。
应当理解，本发明的化合物与一种或多种上述化合物(以及任选的一种或多种其他药理学活性物质)的每一种适当组合都在本发明的保护范围内。
Figure A20058004128200311
本发明还涉及由下面的独立包装组成的装置(药盒)
(a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体(包括其所有比例的混合物)，且
(b)有效量另外的药物活性成分。
该装置包含适宜的容器，如盒子或纸箱、单个的瓶子、袋或安瓿。该装置例如可以包含独立的各自包含有效量式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及有效量另外的药物活性成分的安瓿，所说的成分可以为溶解或冷冻干燥形式。
可通过表达SGLT1与SGLT2的BHK细胞的方法，检验化合物的SGLT抑制作用性质。细胞的生产与检验可按以下所述进行。
在BHK细胞中SGLT1的构建与表达
为了构建SGLT1的表达载体(KL225)，SLC5A1基因(与NM_000343同源)使用标准PCR技术从cDNA文库得到扩增，在Nhel/Xhol位点克隆进入含有新霉素作为选择标记物的pcDNA3.1表达载体(Invitrogen)。在这一载体中，转录使用人巨细胞病毒作为增强子/启动子。
最终的载体KL225与含有二氢叶酸还原酶基因作为选择标记物的另一载体一同引入细胞。依照Graham F.L.及van der Ebb，A.J.(1973)，Virology 52：456的描述，使用磷酸钙转染法，对107个细胞使用5-20μg的未切质粒，对在补充有10％胎牛血清(FCS)和20mM谷氨酰胺的DMEM培养基(GIBCO/BRL)中培养的BHK21细胞进行转染进入BHK21细胞的操作。稳定的转染子选自含有1mg/ml的G418(GIBCO/BRL)及终浓度20-5000nM的甲氨喋呤的培养基，在该培养基中仅表达新霉素基因及过度表达dhfr基因的细胞能够生长。在生长2-3周后，对细胞进行克隆(0.5个细胞/孔)，用放射性摄取分析的方法研究克隆细胞的SGLT表达。
在BHK细胞中SGLT2的构建与表达
为了构建SGLT2表达载体(KL224)，SLC5A2基因(与NM_003041同源)用标准PCR技术从cDNA文库中得到扩增，在Nhel/Xhol位点克隆进入含有新霉素作为选择标记物的PCI-neo表达载体(Promega)。在这一载体中，转录使用人体巨细胞病毒作为增强子/启动子及SV40多聚腺苷酸化信号。
最终的载体KL224与含有二氢叶酸还原酶基因作为选择标记物的另一载体一同引入细胞。依照Graham F.L.及van der Ebb，A.J.(1973)，Virology)52：456的描述，使用磷酸钙转染法，对107个细胞使用5-20μg的未切质粒，对在补充有10％胎牛血清(FCS)和20mM谷氨酰胺的DMEM培养基(GIBCO/BRL)中培养的BHK21细胞进行转染进入BHK21细胞的操作。稳定的转染子选自含有1mg/ml的G418(GIBCO/BRL)及终浓度20-5000nM的甲氨喋呤的培养基，在该培养基中仅表达新霉素基因及过度表达dhfr基因的细胞能够生长。在生长2-3周后，对细胞进行克隆(0.5个细胞/孔)，用放射性摄取分析的方法研究克隆细胞的SGLT表达。
SGLT1/2活性的测定方法
原理上，14C-α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷(AMG)在例如注入了相应cRNA的蟾蜍***中的摄取曾在文献中有所描述(例如，Wen-Sen Lee等人(1994)，J.Biol.Chem.269，12032-12039；Guofeng You等人(1995)，J.Biol.Chem.270，29365-29371)。
建立了96孔板基于细胞的分析方法，并适于HTS的需要：
将BHK细胞(转染了SLGT1或SLGT2)接种入96孔微量滴定板中(培养板，Perkin Elmer)。在至少24h后，去除培养基，用缓冲液(140mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM HEPES，5mM Tris，用1MKOH调至pH7.4)清洗细胞层。在含化合物与不含的情况下，加入40μl缓冲液、50μl AMG(50μM用于SGLT1及2mM用于SGLT2)后，细胞在总体积为100μl、37℃下孵育90min。吸取掉上清液并弃去。清洗细胞，并加入50μl水溶解。室温放置10min后，加入200μl Microscint 40(PerkinElmer)。在Topcount微板闪烁计数器(Perkin Elmer)进行放射性计数。在无钠缓冲液(266mM蔗糖、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mMHEPES、5mM Tris，用1M KOH调至pH7.4)中测定非特异性摄取。
在上文与下文中，所有温度均是℃。在以下实施例中，“常规的处理”意指：如果必要则加水，如果必要，根据最终产品的组成调节pH至2-10之间，混合物用乙酸乙酯及二氯甲烷萃取，分离各相，加硫酸钠干燥有机相并蒸发，产品用硅胶进行色谱纯化，和/或结晶。硅胶上的Rf值，洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子轰击电离)M+
FAB(快原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另有说明)
实施例1
4-乙基-1-[2-((2S，3R，4S，5S，6R)-3，4，5-三羟基-6-羟基甲基四氢吡喃-2-基氧基)-苄基]-1H-吡啶-2-酮(“1”)的制备与下列方案相似地进行：
Figure A20058004128200341
1.将4.26g(0.038mol)的叔丁醇钾加至溶于50ml DMF的4.25g(0.035mol)的乙基吡啶酮 1a(按照与Chem.Ber.1924，57，794中描述的甲基化合物相似的方法制备)中，将混合物在室温搅拌30min。接着缓慢逐滴加入5.95g(0.038mol)2-甲氧基苄基氯 2a，将混合物在室温搅拌18h。然后对混合物进行常规处理，得到7.5g(89％)的甲氧基苄基吡啶酮 3a的粗品；MS-EI(M+)＝243。
2.将7.5g(0.031mol)的甲氧苄基吡啶酮 3a溶于150ml的DCM中，将混合物冷却至5℃，将溶于50ml DCM的14.63ml(0.154mol)的三溴化硼在搅拌下逐滴加入，之后将混合物在室温搅拌18h。然后对混合物进行常规处理，得到6.73g(95％)的油状物的羟基苄基吡啶酮 4a；MS-EI(M+)＝229。
3.将在250ml氯仿中的5.0g(0.022mol)的羟基苄基吡啶酮 4a，18.1g(0.044mol)的D-(+)-α-乙酰溴代葡萄糖 5a，1.37g(4.4mmol)的氯化苄基三丁基铵及15.2g(0.1mol)的碳酸钾在室温及氮气下搅拌2天。然后对混合物进行常规处理，得到2.48g(20％)的四醋酸酯 6a；MS-EI(M+)＝559。
4.将1.0g(1.8mmol)的四醋酸酯 6a溶于30ml甲醇中，将混合物冷却至5℃，通氨气30min。接着将混合物在室温再搅拌18h。然后对混合物进行常规处理，得到505mg(72％)的“1”，m.p.174℃，MS-EI(M+)＝391。
类似地可获得下列的化合物。
Figure A20058004128200351
Figure A20058004128200361
Figure A20058004128200371
Figure A20058004128200381
下面的实施例涉及药物组合物：
实施例A：注射小瓶
用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠在3l重蒸馏水中的溶液的pH调至6.5，将其过滤灭菌，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥和在无菌条件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可豆脂的混合物熔化，倾倒到模具中并使其冷却。各栓剂包含20mg活性成分。
实施例C：溶液
在940ml水中由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵来制备一种溶液。将其pH调至6.8，将该溶液的体积调至1l并对其辐射灭菌。这种溶液可以以滴眼剂的形式被使用。
实施例D：软膏
将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下进行混合。
实施例E：片剂
以使得各片剂包含10mg活性成分的常规方式将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片剂。
实施例F：包衣片
与实施例E相似地压制片剂，随后，以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料等包衣材料对其进行包衣。
实施例G：胶囊
以使得各胶囊包含20mg活性成分的常规方式将2kg的式I活性成分引入到硬明胶胶囊中。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分在60l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，将其转移到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥并将其在无菌条件下密封。各安瓿包含10mg活性成分。

Claims (20)

1.式I的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，
Figure A2005800412820002C1
其中：
T表示有1至3个N原子和/或O原子的六元饱和或不饱和杂环，
所述杂环被＝O和/或R3单取代、二取代、三取代或四取代，至少含一个N原子，且所述杂环通过N原子与E键合，
E表示(CH2)n，
R、R’彼此独立地表示OH、F或H，排除以下四种组合：R＝F，R’＝OH和R＝OH，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OH，
R”表示OH或F，
R1表示H或COOA，
R2、R2’彼此独立地表示H、卤素、A、OA或OH，
R3表示Ar、A、OA、OAr、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，
R4、R4’彼此独立地表示H、A、CHO、C(＝O)A或Ar，
R5表示H、OA、OAr、O(CH2)nAr或NR4R4’，
A表示有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH2基可被O或S原子和/或-CH＝CH-基团替换，和/或另外1-7个H原子可被F原子替换，
或有3-7个C原子的环烷基，
Ar表示苯基、萘基或联苯基，其中的每一个为未取代的或被以下基团单取代、二取代或三取代：卤素、A、OR6、N(R6)2、NO2、CN、COOR6、CON(R6)2、NR6COA、NR6CON(R6)2、NR6SO2A、COR6、SO2N(R6)2、S(O)pA和/或-[C(R6)2]m-COOR6，
R6表示H或A，
卤素表示F、Cl、Br或I，
m表示0或1，
n表示1或2，
p表示0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，它们中的每一个是未取代的或被R3单取代、二取代或三取代。
3.根据权利要求1或2的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
R2、R2’表示H。
4.根据权利要求1-3中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5。
5.根据权利要求1-4中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
R4、R4’彼此独立地表示H或C(＝O)A。
6.根据权利要求1-5中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
R5表示O(CH2)nAr。
7.根据权利要求1-6中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
A表示有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换。
8.根据权利要求1-7中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
Ar表示未取代或被卤素、A、OA、NH2、NO2、CN、COOA和/或CONH2单取代、二取代或三取代的苯基。
9.根据权利要求1-8的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
Ar表示苯基。
10.根据权利要求1-9中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
R表示H，
R’表示OH，
R”表示OH。
11.根据权利要求1-10中的一项或多项的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，其中
T表示2-氧代吡啶-1-基、3-氧代哒嗪-2-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代四氢嘧啶-1-基、2-氧代嘧啶-1-基、4-氧代吡啶-1-基或3-氧代吗啉-4-基，它们中的每一个是未取代的或被R3单取代、二取代或三取代，
E表示(CH2)n，
R表示H，
R’表示OH，
R”表示OH，
R1表示H，
R2、R2’表示H，
R3表示Ar、A、O(CH2)nAr、NR4R4’或C(＝O)R5，
R4、R4’彼此独立地表示H或C(＝O)A，
R5表示O(CH2)nAr，
A表示有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换，
Ar表示苯基，
卤素表示F、Cl、Br或I，
n表示1或2。
12.根据权利要求1的选自下列的化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体
Figure A2005800412820005C1
Figure A2005800412820006C1
Figure A2005800412820008C1
。
13.根据权利要求1-12的式I化合物和其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的制备方法，其特征在于将式II的化合物
Figure A2005800412820008C2
其中，
R、R’彼此独立地表示OAc、F或H，排除以下四种组合：R＝F，R’＝OAc和R＝OAc，R’＝F以及R、R’＝H和R、R’＝OAc，
R”表示OAc或F，
R表示OAc，
R1表示Ac，
Ac表示乙酰基，
与式III的化合物反应，
Figure A2005800412820009C1
其中，
T、E、R2、R2’具有权利要求1中指出的含义，
之后移去乙酰基，和/或将式I的碱或酸转化成它的一种盐。
14.药物，其包含至少一种根据权利要求1至12中的一项或多项的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例的混合物的立体异构体，和任选的赋形剂和/或助剂。
15.药物，其包含至少一种根据权利要求1至12中的一项或多项的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂化物和包括其所有比例的混合物的立体异构体，并包含至少一种其他的药物活性成分。
16.根据权利要求1至12中的一项或多项的化合物和/或其生理可接受盐、盐和溶剂化物用于制备治疗1型和2型糖尿病的药物的用途。
17.根据权利要求1至12中的一项或多项的化合物和/或其生理可接受盐、盐和溶剂化物用于制备降低血糖的药物的用途。
18.根据权利要求1至12中的一项或多项的化合物和/或其生理可接受盐、盐和溶剂化物和其他的药物活性成分用于制备治疗1型和2型糖尿病的药物的用途。
19.装置(药盒)，其由下列单独的包装组成
(a)有效量的根据权利要求1至12中的一项或多项的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和包括其所有比例混合物的立体异构体，和
(b)有效量的另外的药物活性成分。
20.根据权利要求1至12中的一项或多项的化合物和/或其生理可接受盐、盐和溶剂化物和其他的药物活性成分用于制备降低血糖的药物的用途。
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