CN101062032A - 一种舒巴坦钠抗菌素复合物及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种舒巴坦钠抗菌素复合物及其制备工艺。本发明提供一种舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：由如下重量份数的原料制备而成：抗菌素100－400；舒巴坦钠100－400；脂质体10－300；聚乙烯吡咯烷酮10－300。本发明还提供所述舒巴坦钠抗菌素复合物的制备工艺。本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物既保持了普通舒巴坦钠抗菌素复合物的药效，又增加了脂质体所特有的易于穿透细胞膜等特性，并延长了抗菌素的消除半衰期。由于还在复合药物中添加了抗氧化剂，进一步提高了药物的稳定性。使得药物的有效作用时间得以延长，同时减少了重复用药引起的过敏反应的发生。
Description
技术领域
本发明涉及一种舒巴坦钠抗菌素复合物及其制备工艺。
背景技术
抗菌素的应用，彻底克服了细菌性疾病难以治疗的状况。但是，由于细菌的变异速度太快，随着抗菌素药物的大范围应用，越来越多的细菌对临床应用的抗菌素产生耐药性，严重影响了细菌性疾病的治疗效果。为了解决细菌耐药性的问题，临床上采用抗菌素与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠(sulbactam)联合应用，取得了良好的效果。在此基础上，大量的抗菌素与舒巴坦钠组合药物也开始出现。
当前的抗菌素与舒巴坦钠组合药物只是解决了抗菌素与舒巴坦钠的配比问题，从而解决了抗菌素被β-内酰胺酶降解的问题。但是，没有考虑到β-内酰胺结构容易被氧化而影响其疗效的因素。并且，舒巴坦钠氧化产生的新物质还会对人体产生一定的毒副作用。
当前的抗菌素与舒巴坦钠组合药物也没有考虑到抗菌素与舒巴坦钠的半衰期的差别。抗菌素与舒巴坦钠的消除半衰期存在较大的差别，其中，哌拉西林钠的消除半衰期仅为舒巴坦钠钠半衰期的50-60％。由于半衰期的差异，造成其药效的不同步，造成用药的不协调。
当前的抗菌素与舒巴坦钠组合药物在临床使用中，药物中的70-80％是通过肾脏直接***的，对肾脏产生了较强的毒性伤害。
发明内容
针对当前抗菌素与舒巴坦钠组合药物存在的上述舒巴坦钠易氧化、抗菌素与舒巴坦钠消除半衰期差别比较大，药物在经过肾脏***的时候容易对肾脏产生伤害等问题，本发明提供一种舒巴坦钠抗菌素复合物，以有效解决上述问题。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种舒巴坦钠抗菌素复合物，如下重量份数的原料制备而成：
β-内酰胺类抗菌素 100-400；
舒巴坦钠 100-400；
脂质体 10-300；
聚乙烯吡咯烷酮 10-300。
作为优化方案，所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，由如下重量份数的原料制备而成：
β-内酰胺类抗菌素 100-400；
舒巴坦钠 100-400；
脂质体 15-250；
聚乙烯吡咯烷酮 15-250。
所述的舒巴坦钠抗菌素复合物还包含有抗氧化剂。
所述的抗氧化剂是指还原型谷胱甘肽或α-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的等重量混合物，还原型谷胱甘肽用量为0.5-4重量份数，α-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的用量为100-140重量份数。
所述的脂质体的直径在150nm以下。
所述β-内酰胺类抗菌素是指哌拉西林钠、阿莫西林钠和头孢哌酮钠。
在所述舒巴坦钠抗菌素复合物中，脂质体的磷脂以氢键的形式和聚乙烯吡咯烷酮络合，从而使脂质体在冷冻干燥时不会凝集沉淀，冻干粉可以重新溶解成完全的分散体系。
所述的脂质体的直径在150nm以下。
脂质体内包裹的舒巴坦钠和抗菌素分别占舒巴坦钠和抗菌素总重量的10-40％。
作为优化方案，脂质体内包裹的舒巴坦钠和抗菌素分别占舒巴坦钠和抗菌素总重量的20-30％。
本发明还提供所述舒巴坦钠抗菌素复合物的制备工艺，步骤如下：
1)取所述量脂质体，溶解于磷酸盐缓冲液中；
2)将所述量抗生素和所述量舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间；
3)超声波搅拌，加入所述量抗氧化剂和所述量聚乙烯吡咯烷酮，溶解，重复超声波处理，得到所述量抗生素和所述量舒巴坦钠被脂质体包裹率为10-40％的溶液；
4)将步骤3)所得溶液用孔径0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
作为优化方案，所述舒巴坦钠抗菌素复合物的制备工艺，步骤如下：
1)取所述量脂质体，溶解于磷酸盐缓冲液中；
2)将所述量抗生素和所述量舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间；
3)超声波搅拌，加入所述量抗氧化剂和所述量聚乙烯吡咯烷酮，溶解，重复超声波处理，得到所述量抗生素和所述量舒巴坦钠被脂质体包裹率为20-30％的溶液；
4)将步骤3)所得溶液用孔径0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
本发明所实现的技术效果如下：
本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物既保持了普通舒巴坦钠抗菌素复合物的药效，又增加了脂质体所特有的易于穿透细胞膜等特性，并延长了抗菌素的消除半衰期。由于还在复合药物中添加了抗氧化剂，进一步提高了药物的稳定性。使得药物的有效作用时间得以延长，同时减少了重复用药引起的过敏反应的发生。由于脂质体内包裹的药物成分不直接经肾脏***，有效降低了药物对肾脏的毒害作用。
具体实施方式
制备脂质体备用：
1)取大豆磷脂或卵磷脂分散于磷酸缓冲液(pH5.0-7.0、浓度为0.01mol/L)中，超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L，得到空白脂质体溶液。
2)将步骤1)所得的空白脂质体溶液用150nm滤膜过滤，得到直径在150nm以下的空白脂质体溶液。
3)重复步骤1)和步骤2)，直到步骤2)所得脂质体溶液中，直径在100-150nm之间的脂质体占溶液中脂质体总量的50％以上。
实施例1：
本实施例采用呼吸道感染病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与100g哌拉西林钠/400g舒巴坦钠的混合物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
哌拉西林钠 100；
舒巴坦钠 400；
脂质体 15；
聚乙烯吡咯烷酮 15；
还原型谷胱甘肽 4。
制备方法如下：
1)取含15g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将100g哌拉西林钠和400g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入4g还原型谷胱甘肽和15g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到哌拉西林钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为20-30％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按哌拉西林钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
| 哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物 | 75 | 3 | 21 | 19 |
实施例2：
本实施例采用软组织感染病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与400g阿莫西林钠/200g舒巴坦钠混合物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
阿莫西林钠 400；
舒巴坦钠 200；
脂质体 250；
聚乙烯吡咯烷酮 250；
还原型谷胱甘肽 0.5。
制备方法如下：
1)取含250g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将400g阿莫西林钠和200g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入0.5g还原型谷胱甘肽和250g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到阿莫西林钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为10-20％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按阿莫西林钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
实施例3：
本实施例采用伤口感染病病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与200g头孢哌酮钠/100g舒巴坦钠混合物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
头孢哌酮钠 200；
舒巴坦钠 100；
脂质体 15；
聚乙烯吡咯烷酮 15；
还原型谷胱甘肽 2。
制备方法如下：
1)取含15g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将200g头孢哌酮钠和100g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入2g还原型谷胱甘肽和15g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到头孢哌酮钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为10-20％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按头孢哌酮钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
实施例4：
本实施例采用伤口感染病病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与400g哌拉西林钠/100g舒巴坦钠混合物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
哌拉西林钠 400；
舒巴坦钠 100；
脂质体 250；
聚乙烯吡咯烷酮 250；
还原型谷胱甘肽 1。
制备方法如下：
1)取含250g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将400g哌拉西林钠和100g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入1g还原型谷胱甘肽和250g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到哌拉西林钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为20-40％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按哌拉西林钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
实施例5：
本实施例采用软组织感染病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与100g哌拉西林钠/400g舒巴坦钠混合物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
哌拉西林钠 100；
舒巴坦钠 400；
脂质体 10；
聚乙烯吡咯烷酮 10；
还原型谷胱甘肽 4。
制备方法如下：
1)取含10g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将100g哌拉西林钠和400g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入4g还原型谷胱甘肽和10g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到哌拉西林钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为10-20％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按哌拉西林钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
实施例6：
本实施例采用呼吸道感染病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与100g哌拉西林钠/100g舒巴坦钠混合物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
哌拉西林钠 100；
舒巴坦钠 100；
脂质体 300；
聚乙烯吡咯烷酮 300；
另外添加α-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的等重量混合物100重量份。
制备方法如下：
1)取含300g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将100g哌拉西林钠和100g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入100gα-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的等重量混合物和300g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到哌拉西林钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为20-40％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按哌拉西林钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
实施例7：
本实施例采用呼吸道感染病模型的小鼠为实验动物，分别用本发明所提供的舒巴坦钠抗菌素复合物与400g哌拉西林钠/400g舒巴坦钠混和物进行对比实验，对比分组，每组100只，体重18-20g。
本实施例所采用的原料和各原料的重量份数如下：
哌拉西林钠 400；
舒巴坦钠 400；
脂质体 300；
聚乙烯吡咯烷酮 300；
另外添加α-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的等重量混合物120重量份。
制备方法如下：
1)取含300g脂质体的上述脂质体溶液。
2)将400g哌拉西林钠和400g舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间。
3)边用超声波搅拌(超声波处理的时间应小于45分钟，处理温度应低于35℃，超声波功率小于40-60W/10L)，边加入120gα-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的等重量混合物和300g聚乙烯吡咯烷酮，溶解，得到哌拉西林钠和舒巴坦钠被脂质体包裹率为20-30％的溶液。
4)将步骤3)所得溶液用0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
5)冻干粉分装成小份
用法用量：
按哌拉西林钠重量与受药小鼠体重比为100mg/kg，取上述冻干粉，溶解于4倍重量的生理盐水中，采用静脉注射方式对实验小鼠给药。每日给药两次。治疗周期为7天。哌拉西林钠/舒巴坦钠混合物用法用量同本发明药物标准，静脉注射，每日三次，治疗周期为7天。
使用效果如下：
Claims (10)
1.一种舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：由如下重量份数的原料制备而成：
β-内酰胺类抗菌素 100-400；
舒巴坦钠 100-400；
脂质体 10-300；
聚乙烯吡咯烷酮 10-300。
2.根据权利要求1所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：由如下重量份数的原料制备而成：
β-内酰胺类抗菌素 100-400；
舒巴坦钠 100-400；
脂质体 15-250；
聚乙烯吡咯烷酮 15-250。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：所述的舒巴坦钠抗菌素复合物还包含有抗氧化剂。
4.根据权利要求3所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：所述的抗氧化剂是指还原型谷胱甘肽或α-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的等重量混合物，还原型谷胱甘肽用量为0.5-4重量份数，α-巯基丙酰甘氨酸与葡醛内酯混合物的用量为100-140重量份数。
5.根据权利要求1或2任意一项所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：所述的脂质体的直径在150nm以下。
6.根据权利要求1或2任意一项所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：所述β-内酰胺类抗菌素是指哌拉西林钠、阿莫西林钠和头孢哌酮钠。
7.根据权利要求1或2任意一项所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：脂质体内包裹的舒巴坦钠和抗菌素分别占舒巴坦钠和抗菌素总重量的10-40％。
8.根据权利要求7所述的舒巴坦钠抗菌素复合物，其特征在于：脂质体内包裹的舒巴坦钠和抗菌素分别占舒巴坦钠和抗菌素总重量的20-30％。
9.权利要求1或2任意一项所述舒巴坦钠抗菌素复合物的制备工艺，其特征在于，步骤如下：
1)取所述量脂质体，溶解于磷酸盐缓冲液中；
2)将所述量抗生素和所述量舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，超声波搅拌条件下溶解，调节pH值在5.0-7.0之间；
3)超声波搅拌，加入所述量抗氧化剂和所述量聚乙烯吡咯烷酮，溶解，重复超声波处理，得到所述量抗生素和所述量舒巴坦钠被脂质体包裹率为10-40％的溶液；
4)将步骤3)所得溶液用孔径0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
10.根据权利要求9所述舒巴坦钠抗菌素复合物的制备工艺，其特征在于，步骤如下：
1)取所述量脂质体，溶解于磷酸盐缓冲液中；
2)将所述量抗生素和所述量舒巴坦钠加入到脂质体溶液中，溶解，调节pH值在5.0-7.0之间；
3)超声波搅拌，加入所述量抗氧化剂和所述量聚乙烯吡咯烷酮，溶解，重复超声波处理，得到所述量抗生素和所述量舒巴坦钠被脂质体包裹率为20-30％的溶液；
4)将步骤3)所得溶液用孔径0.22um滤膜过滤后，冷冻干燥，得到冻干粉。
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