CN101062020A - 一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺，该噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物由0.1％－10％的噻托溴铵载药超细粉和90％－99.9％赋形剂组成，其中噻托溴铵载药超细粉的平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm；赋形剂粒径在75μm－180μm的范围内，所述的赋性剂是结晶乳糖或结晶乳糖和喷雾干燥乳糖的混合物。

Description

一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺

                       技术领域

本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺病的药物，尤其涉及一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺。

                       背景技术

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)是工业化国家普遍流行并日益增多的进行性疾病，是包括慢性咳嗽、咳痰、劳累性的呼吸困难和明显的可逆或不可逆的气流进行性减少等一系列症状的笼统术语。目前全球导致死亡的疾病中COPD排第4位，世界银行和WHO预测在全球范围内到2020年，因COPD所造成的经济负担将排到第5位。

噻托溴铵(Tiotropium Bromide)是一种新的COPD治疗药物，是有效的M受体拮抗剂，2001年9月首次在荷兰上市(Spiriva^)，2002年9月获美国FDA批准，剂型为胶囊型吸入粉末。单次剂量很小，为18微克。

吸入粉雾剂(Inhalation Powder)也称为干粉末吸入剂(Dry PowerInhalers，DPI)，通常将含药物粉末包封于单剂量硬胶囊或多剂量贮库中，以一定的简易DPI吸入装置给药，不含抛射剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而将药物粉末同步运送至肺部，避免了气雾剂等剂型使用时的协同困难。具有应用方便、给药剂量容易控制和刺激性小等优点，近年来备受人们关注，开发和临床应用品种日渐增加。

                         发明内容

本发明的目的在于提供一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，该吸入粉雾剂由噻托溴铵载药超细粉及赋形剂乳糖组成。

本发明的另一目的还在于提供该噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的制备方法。

本发明一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

噻托溴铵载药超细粉        0.1％-10％

赋形剂                    90％-99.9％

其中噻托溴铵载药超细粉的平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm；赋形剂粒径在75μm-180μm的范围内，所述的赋性剂是结晶乳糖或结晶乳糖和喷雾干燥乳糖的混合物。。

所述的噻托溴铵载药超细粉由下述重量比的组分组成：

噻托溴铵                  9.09％-66.67％

结晶乳糖                  33.33％-90.91％

噻托溴铵的优选重量比是14.29％，结晶乳糖的重量比为85.71％。

所述的赋形剂为结晶乳糖和喷雾干燥乳糖的混合物，其组成重量比为：

结晶乳糖                  30％-80％

喷雾干燥乳糖              20％-70％

结晶乳糖的优选重量比为64.31％，喷雾干燥乳糖优选的重量比为35.69％。

胶囊内容物重量为5-35mg，胶囊内容物优选重量为20mg。

本发明所述的噻托溴铵晶体的含水量为1-6％，红外光谱特征吸收峰位于波长3416cm^-1、3095cm^-1、1730cm^-1、1254cm^-1、1037cm^-1和712cm^-1。

本发明还公开一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按噻托溴铵超细粉的配方比例称取各组分，按等量递增法混匀；

(2)对混合均匀后的物料进行气流粉碎至规定的粒径；

(3)按赋形剂配方比例称取各组分，取其中的结晶乳糖，按等量递增法与噻托溴铵超细粉研磨混匀，再与赋形剂中的喷雾干燥乳糖按等量递增法混匀；

(4)按处方设计，取混匀后的粉末填充于适宜的普通硬胶囊，即得。

本发明采用普通的气流粉碎法制备噻托溴铵载药超细粉，再采用普通的等量递增混匀法制备成可吸入粉末，填充普通硬胶囊，即得噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂。本发明采用的制备工艺简单易行，对技术设备没有过多特殊要求，适合于国内一般制药企业的工业化大生产。采用本发明制得的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，能够满足中国药典规定的吸入粉雾剂的各项技术要求。

胶囊型吸入粉雾剂是将载药超细粉与适宜的赋形剂以胶囊形式，经适当的吸入装置，能够主动吸入雾化至肺部的制剂。一般认为粒径0.5-7μm的药物微粒才能到达肺部发挥药效，因此制得的吸入粉末中药物微粒的粒径应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下，既便如此，也仅有1％-20％的药物能在有效部位沉积而起效，故应对吸入粉雾剂进行体外模拟试验。中国药典2000年版(二部)附录XH规定有效部位沉积量应大于10％。

吸入粉雾剂中赋形剂的作用多为吸附药物微粒。赋形剂与药物微粒的吸附既不能太紧密也不能过于疏松，太紧密则药物微粒与赋形剂无法在吸入气流扰动中有效分离，含药赋形剂大部分沉积于上呼吸道，导致药物无法到达肺深部发挥药效；太疏松则可能在吸入过程中与赋形剂过早分离而吸附于胶囊壳或吸入装置上，导致剂量降低，对于本发明中如此小剂量的药物影响尤为明显。

吸入粉雾剂赋形剂的粒径应为30-200μm，粒径增大则对呼吸道的刺激性增加，降低病人使用顺应性；粒径减小则流动性变差，排空率下降，影响药效。本发明控制赋形剂粒径在75μm-180μm的范围内，刺激性小且排空率高。

乳糖为常用粉雾剂赋形剂，水溶性好，对呼吸道刺激性较低。在显微镜下观察，喷雾干燥乳糖均为球形晶体，故流动性很好，而一般结晶乳糖为不规则状晶体，流动性较差。但结晶乳糖与药物微粒间的吸附较为适宜，药物微粒吸附于结晶乳糖表面，单纯以结晶乳糖为赋形剂制得的粉雾剂，排空率低，而有效部位沉积量仍较高。单纯以喷雾干燥乳糖为赋形剂制得的粉雾剂，排空率虽大大提高，而有效部位沉积量反而略有下降。这可能是由于喷雾干燥乳糖晶体具有蜂窝状表面，表面能高，与药物微粒之间吸附过于紧密的原因。本发明结合了两种乳糖的优点，首先以结晶乳糖充分吸附药物微粒，再以喷雾干燥乳糖改善整个粉体的流动性，同时载药超细粉中的乳糖小粒子占据了部分赋形剂的高能表面，防止了药物与赋形剂的紧密吸附，在适宜的比例下能够制得排空率及有效部位沉积量均合格的吸入粉雾剂。

                       具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步阐述。

实施例1

噻托溴铵载药超细粉的制备

取噻托溴铵和结晶乳糖，按重量比1∶6的比例混匀，气流粉碎至平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm。

噻托溴铵吸入粉雾剂的制备

噻托溴铵载药超细粉            157.5mg

结晶乳糖                      12.85g

喷雾干燥乳糖                  7.13g

共制成                        1000粒

按处方量将噻托溴铵载药超细粉与预先过100目筛的结晶乳糖按等量递增法混合，反复研磨至均匀，再与粒径200-80目的喷雾干燥乳糖混匀，测含量，合格后，根据含量计算装量，装3号胶囊。

实施例2

噻托溴铵载药超细粉的制备

取噻托溴铵和结晶乳糖，按重量比1∶5的比例混匀，气流粉碎至平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm。

噻托溴铵吸入粉雾剂的制备

噻托溴铵载药超细粉                135mg

结晶乳糖                          12.85g

喷雾干燥乳糖                      7.13g

共制成                            1000粒

按处方量将噻托溴铵载药超细粉与预先过100目筛的结晶乳糖按等量递增法混合，反复研磨至均匀，再与粒径200-80目的喷雾干燥乳糖混匀，测含量，合格后，根据含量计算装量，装3号胶囊。

实施例3

噻托溴铵载药超细粉的制备

取噻托溴铵和结晶乳糖，按重量比1∶6的比例混匀，气流粉碎至平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm。

噻托溴铵吸入粉雾剂的制备

噻托溴铵载药超细粉                157.5mg

结晶乳糖                          13g

喷雾干燥乳糖                      7g

共制成                            1000粒

按处方量将噻托溴铵载药超细粉与预先过100目筛的结晶乳糖按等量递增法混合，反复研磨至均匀，再与粒径200-80目的喷雾干燥乳糖混匀，测含量，合格后，根据含量计算装量，装3号胶囊。

实施例4

噻托溴铵载药超细粉的制备

取噻托溴铵和结晶乳糖，按重量比1∶6的比例混匀，气流粉碎至平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm。

噻托溴铵吸入粉雾剂的制备

噻托溴铵载药超细粉                  157.5mg

结晶乳糖                            11g

喷雾干燥乳糖                        9g

共制成                              1000粒

按处方量将噻托溴铵载药超细粉与预先过100目筛的结晶乳糖按等量递增法混合，反复研磨至均匀，再与粒径200-80目的喷雾干燥乳糖混匀，测含量，合格后，根据含量计算装量，装3号胶囊。

Claims (9)

1、一种噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，包括胶囊壳和胶囊内容物，其特征在于胶囊内容物由下述重量比的组分组成：

噻托溴铵载药超细粉    0.1％-10％

赋形剂                90％-99.9％

其中噻托溴铵载药超细粉的平均粒径小于10μm，其中80％的粒径小于5μm；赋形剂粒径在75μm-180μm的范围内，所述的赋性剂是结晶乳糖或结晶乳糖和喷雾干燥乳糖的混合物。

2、根据权利要求1所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的噻托溴铵载药超细粉由下述重量比的组分组成：

噻托溴铵            9.09％-66.67％

结晶乳糖            33.33％-90.91％

3、根据权利要求2所述的噻托溴铵载药超细粉，其特征在于噻托溴铵的重量比是14.29％，结晶乳糖的重量比为85.71％。

4、根据权利要求1所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其特征所述的赋形剂为结晶乳糖和喷雾干燥乳糖的混合物，其组成重量比为：

结晶乳糖            30％-80％

喷雾干燥乳糖        20％-70％

5、根据权利要求4所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其特征是结晶乳糖的重量比为64.31％，喷雾干燥乳糖的重量比为35.69％。

6、根据权利要求1所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其特征是胶囊内容物重量为5-35mg。

7、根据权利要求6所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其特征是胶囊内容物重量为20mg。

8、根据权利要求1～7所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂，其特征是噻托溴铵晶体的含水量为1-6％，红外光谱特征吸收峰位于波长3416cm^-1、3095cm^-1、1730cm^-1、1254cm^-1、1037cm^-1和712cm^-1。

9、根据权利要求1～8任何一项所述的噻托溴铵胶囊型吸入粉雾剂的制备工艺，其特征包括如下步骤：

(1)按噻托溴铵超细粉的配方比例称取各组分，按等量递增法混匀；

(2)对混合均匀后的物料进行气流粉碎至规定的粒径；

(3)按赋形剂配方比例称取各组分，取其中的结晶乳糖，按等量递增法与噻托溴铵超细粉研磨混匀，再与赋形剂中的喷雾干燥乳糖按等量递增法混匀；

(4)按处方设计，取混匀后的粉末填充于适宜的普通硬胶囊，即得。