CN101054383A - 溴代双氢青蒿素及其制备方法 - Google Patents

溴代双氢青蒿素及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101054383A
CN101054383A CNA2006101441863A CN200610144186A CN101054383A CN 101054383 A CN101054383 A CN 101054383A CN A2006101441863 A CNA2006101441863 A CN A2006101441863A CN 200610144186 A CN200610144186 A CN 200610144186A CN 101054383 A CN101054383 A CN 101054383A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromine
bromodihydroartemisiand
preparation
organic layer
add
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2006101441863A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100480250C (zh
Inventor
石雁羽
程志鹏
梁隆
祝华军
李明验
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sichuan Kelun Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CNB2006101441863A priority Critical patent/CN100480250C/zh
Publication of CN101054383A publication Critical patent/CN101054383A/zh
Priority to PCT/CN2007/003296 priority patent/WO2008064558A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100480250C publication Critical patent/CN100480250C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及溴代双氢青蒿素。本发明还提供了溴代双氢青蒿素的制备方法，包括如下步骤：将双氢青蒿素加入溴化反应的保护溶剂中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，搅拌10～200分钟后，过滤，加入除溴溶液洗涤，收集有机层，有机层脱水后减压浓缩，正己烷重结晶，即得。体外抗肿瘤实验表明，所述溴代双氢青蒿素具有较好的抗肿瘤效果。

Description

溴代双氢青蒿素及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学领域，具体的说，涉及溴代双氢青蒿素及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是目前危害人民生命健康的最严重疾病之一。据世界卫生组织(WHO)统计资料表明，全世界癌症每年发病约1000万人，死亡约700万人。肿瘤是一种全身性的复杂***疾病，手术和放疗只能解决局部问题。化学药物在杀灭肿瘤细胞方面，有相当的效果，但有严重的局限：一、毒副作用太大，许多癌症患者并非死于肿瘤，而是死于化学药物的毒副作用。二、耐药性高。药物使用几年后，效力明显下降，为达到原先效果，临床不得不加大药量，从而产生更强的毒副作用，科学家也不得不研发一个又一个新药。从天然动、植物中寻找毒性低、疗效高的抗癌活性成分就成为近年国内、外科学工作者研究的热点之一，其中有代表性药物，如紫杉醇、喜树碱、金钱松、沙尔威辛等。不过，目前的天然药物提取物缺点也很明显：第一是作用靶点单一；第二是耐药性问题依然存在，第三是毒副作用依然很强。
一个突破性的工作是：美国华盛顿大学赖享利教授及其助理在离体实验中证实，从中草药艾蒿中提炼的青蒿素具有神奇的杀死癌细胞的能力。“它不但有效，而且选择性非常强。对癌细胞有很高的毒性，但对正常细胞的影响很小。”(US 55578637)
青蒿素为我国特有的黄青蒿提取物，在我国作为药用已有3000年历史，作为治疗疟疾的特效药物也有32年的历史。青蒿素能控制疟疾的机理在于，它能与疟原虫体内的高浓度的铁相互作用。当青蒿素与铁相遇，随之发生化学反应，放出大量的带电原子，化学家称为“自由基团”。自由基团将攻击细胞膜，使之相互分离并杀死单个疟原虫细胞。
7年前，美国的赖教授开始设想同样的机理一定也能作用于癌症：癌症细胞***时需要大量铁质才能复制DNA，因此癌细胞的铁质含量比正常细胞高出许多。经研究发现，癌细胞比正常细胞含铁高5-15倍，高的达50倍，最高的白血病癌细胞居然达1000倍。赖教授称：“它不但有效，而且选择性非常强。对癌细胞有很高的毒性，但对正常细胞的影响很小。”它有可能成为无毒的高效抗癌药。
这种推测在临床实验中得到了广泛支持：将若干组乳腺癌细胞和正常乳腺细胞与转铁蛋白接触，8小时以后，只剩下25％癌细胞。16小时过去以后，几乎所有癌细胞都死亡了，而正常细胞不受影响。例如一只患有严重骨癌的狗已经不能行走，在接受青蒿素辅之以铁的治疗下，5天就完全恢复。
青蒿素作为抗癌药物有以下几大优点：疗效较好，广谱抗癌，治愈时间短；专一性强、无毒副作用；不放疗、不化疗、治疗无痛苦；费用低，还可用作预防用药。但其药效还是不如现在市场上用量较大的阿霉素等化学药物强，限制了临床上的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗癌效果好、毒性低的青蒿素的衍生物。
为了实现本发明的目的，本发明提供了溴代双氢青蒿素，其结构通式如下所示：
Figure A20061014418600041
本发明还提供了一种溴代双氢青蒿素的制备方法，包括如下步骤：将双氢青蒿素加入溴化反应的保护溶剂中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，搅拌10～200分钟后，过滤，加入除溴溶液洗涤，收集有机层，有机层脱水后减压浓缩，正己烷重结晶，即得，其中0.1mol双氢青蒿素加入500～1000ml保护溶剂和10～150ml除溴溶液，0.1mol双氢青蒿素加入溴素或溴化物0.1～1mol。
所述保护溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
所述除溴溶液优选为硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氯化钠水溶液或水。
溴化反应时优选加入二氧化锰、硅铝酸盐或卤化亚铜；或钨灯直接照射，以起到催化的作用。
体外抗肿瘤实验表明，所述溴代双氢青蒿素具有较好的抗肿瘤效果。
附图说明
图1溴代双氢青蒿素分子结构示意图。
图2溴代双氢青蒿素分子结构示意图。
图3溴代双氢青蒿素的红外谱图。
图4溴代双氢青蒿素的质谱谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
9g双氢青蒿素和300ml乙腈混合，并于40℃温度下导入溴水2ml，溴水导管要深入反应物的底部，同时进行搅拌，以便反应物与溴水充分接触，50分钟后，向反应混合物中加入9ml 10％的硫代硫酸钠溶液，收集有机相，再加入60ml 10％的碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯收集有机层，有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为微黄块状结晶，用正己烷重结晶得白色针状结晶。
IRvKBr max：1745，1115，831，881cm-1。溴代双氢青蒿素的红外谱图见图3，与双氢青蒿素红外谱图相比，多了995.6、690.5、649.8等溴峰。特征峰有：青蒿素特有的内氧桥峰值是831。
溴代双氢青蒿素的质谱数据见表1。质谱报告显示，有同位素现象，溴有同位素，但原双氢青蒿素没有；分子离子峰m/z 363，与溴代双氢青蒿素分子量相符。
              表1溴代双氢青蒿素的质谱数据
m/z    强度    相对强度(％)    m/z    强度    相对强度(％)    m/z    强度    相对强度(％)    m/z    强度    相对强度(％)
29     1126    1.72            30     54      .08             34     42      .06             37     65      .1
39     48      .07             41     998     1.52            42     97      .15             43     65535   100
44     1137    1.73            45     1404    2.14            46     1421    2.17            47     332     .51
53     378     .58             54     153     .23             55     5834    8.9             56     158     .24
57     2822    4.31            58     3081    4.7             59     1496    2.28            60     507     .77
61     291     .44             66     42      .06             67     2607    3.98            68     565     .86
69     6164    9.41            70     102     .16             71     17209   26.26           72     1417    2.16
73     81      .12             74     121     .18             76     72      .11             77     101     .15
79     2397    3.66            80     10733   16.38           81     11505   17.56           82     9367    14.29
83     4530    6.91            84     2468    3.77            85     2944    4.49            86     167     .25
87     337     .51             91     932     1.42            92     134     .2              93     10251   15.64
94     1742    2.66            95     10107   15.42           96     1156    1.76            97     6798    10.37
99     741     1.11            99     1716    2.62            100    407     .62             101    330     .5
103    69      .11             104    73      .11             105    6284    9.59            106    866     1.32
107    10181   15.54           108    1468    2.24            109    8669    13.23           110    1774    2.71
111    3641    5.56            112    635     .97             113    2661    4.06            114    188     .29
115    244     .37             116    88      .13             117    425     .65             118    84      .13
119    5719    8.73            120    1236    1.89            121    31587   48.2            122    4790    7.31
123    5460    8.33            124    1760    2.69            125    3540    5.4             126    396     .6
127    431     .66             128    62      .09             129    638     .97             130    96      .15
131    2546    3.88            132    1003    1.53            133    12822   19.57           134    1858    2.84
135    7732    11.8            136    1204    1.84            137    7154    10.92           138    2301    3.51
139    3471    5.3             140    315     .48             141    481     .73             142    171     .26
143    525     .8              144    298     .45             145    1308    2               146    423     .65
147    4093    6.25            148    919     1.4             149    8480    12.94           150    2556    3.9
151    8104    12.37           152    1038    1.58            153    483     .74             154    97      .15
155    467     .71             156    493     .75             157    928     1.42            158    817     1.25
159    2317    3.54            160    2407    3.67            161    11117   16.96           162    5379    8.21
163    8433    12.87           164    1805    2.75            165    9586    14.63           166    1687    2.57
167    3805    5.81            168    168     .26             169    214     .33             170    127     .19
171    325     .5              172    294     .15             173    2124    3.24            171    752     1.15
175    3854    5.88            176    647     .99             177    4799    7.32            178    12161   18.56
179    9506    14.51           180    1638    2.5             181    1125    1.72            182    137     .21
183    486     .71             184    96      .15             185    485     .74             186    366     .56
187    1268    1.93            188    274     .42             189    2196    3.35            190    698     1.07
191    1915    2.92            192    5091    7.77            193    8844    13.51           194    3286    5.01
195    4068    6.21            196    648     .99             197    136     .21             198    152     .23
199    421     .64             200    484     .74             201    228     .35             202    2160    3.3
203    884     1.35            204    1655    2.53            205    469     .72             206    1706    2.6
207    430     .66             208    4469    6.82            209    1659    2.53            210    5103    7.79
211    1196    1.82            212    835     1.27            213    420     .64             214    522     .8
215    444     .68             216    939     1.43            217    620     .95             218    1801    2.75
219    4296    6.56            220    8135    12.41           221    1278    1.95            222    6697    10.22
223    958     1.46            224    724     1.1             225    296     .45             226    214     .33
227    334     .51             228    354     .54             229    4062    6.2             230    779     1.19
231    3816    5.82            232    833     1.27            233    11411   17.41           234    2249    3.43
235    1877    2.86            236    752     1.15            237    3421    5.22            238    736     1.12
239    252     .38             240    100     .15             241    530     .81             242    92      .14
243    588     .9              244    351     .54             245    179     .27             246    528     .81
247    1174    1.79            248    513     .78             249    726     1.11            250    2767    4.22
251    1037    1.58            252    157     .24             253    4585    7               254    675     1.03
255    181     .28             256    283     .43             257    306     .47             258    302     .46
259    2028    3.09            260    238     .36             261    1374    2.1             262    225     .34
263    43      .07             264    177     .27             265    220     .34             266    1235    1.88
267    168     .26             268    56      .09             269    468     .71             270    51      .08
271    394     .6              272    21773   33.22           273    3458    5.28            274    19774   30.17
275    3268    4.99            276    399     .61             279    66      .1              280    298     .45
281    149     .23             282    255     .39             283    155     .24             284    108     .16
286    59      .09             287    1063    1.62            288    102     .16             289    696     1.06
290    156     .24             291    134     .2              292    156     .24             293    160     .24
291    286     .44             295    207     .32             296    99      .15             297    150     .21
298    108     .16             299    78      .12             300    149     .23             301    648     .99
302    201     .31             303    552     .84             304    444     .68             305    93      .14
307    79      .12             308    149     .23             309    100     .15             310    93      .14
312    83      .13             313    745     1.14            314    168     .26             315    614     .94
316    904     1.38            317    198     .3              318    468     .71             319    192     .29
322    45      .07             325    56      .09             326    166     .25             327    302     .46
328    399     .61             329    272     .42             330    4301    6.56            331    540     .82
332    3956    6.04            333    572     .87             334    73      .11
化学名称为6-Br-(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3-甲基-3，6，9三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二噻平-10(3H)醇。
无紫外吸收。溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯可溶于乙醇、***、微溶于冷石油醚及苯，不溶于水。
分子式：C15H24O5Br，分子量：363
无色针状结晶，熔点：102℃(分解)。
氧瓶燃烧法测定溴代双氢青蒿素中溴含量为22.54％，与溴代双氢青蒿素溴含量相符。
溴代双氢青蒿素单晶-X衍射图谱证实了所述结构，其数据见表2～8。
表2.晶体学和晶体结构精修数据Crystal data and structure refinement
  Empirical formula C15H23O5Br
  Formula weightTemperatureWavelengthCrystal system，space groupUnit cell dimensionsVolumeZ，Calculated densityAbsorption coefficientF(000)Crystal sizeTheta range for data collectionLimiting indicesReflections collected/uniqueCompleteness to theta＝27.47Absorption correctionMax.and min.transmission 363.24153(2)K0.71073AMonoclinic，P2(1)a＝9.9163(4)A  alpha＝90deg.b＝6.1621(4)A  beta＝92.347(1)deg.c＝12.7071(5)A gamma＝90deg.775.82(7)A^32.1.555Mg/m^32.668mm^-13760.64×0.30×0.25mm3.21to 27.47deg.-12＜＝h＜＝12，-8＜＝k＜＝7，-16＜＝1＜＝167512/3278[R(int)＝0.0629]99.8％Empirical0.5552 and 0.2800
  Refinement methodData/restraints/parametersGoodness-of-fit on F^2Final R indices[I＞2sigma(I)]R indices(all data)Absolute structure parameterExtinction coefficientLargest diff.peak and hole   Full-matrix least-squares on F^23278/1/1950.951R1＝0.0318，wR2＝0.0748R1＝0.0329，wR2＝0.07550.009(7)0.036(4)0.438and-0.703e.A^-3
表3非氢原子坐标及其等效各向同性热参数Atomic coordinates(x 10^4)andequivalent isotropic displacement parameters(A^2×10^3).
U(eq)is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.
  U(eq)   x   y   z
  BrO(1)O(2)O(3)O(4)O(5)C(1)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(8)C(9)C(10)C(11)C(12)C(13)C(14)C(15)   7554(1)2706(2)3400(2)1743(2)3953(2)6011(2)2350(3)893(2)648(2)1463(2)2947(2)3379(2)4840(2)4884(3)3912(3)2480(3)5811(2)5204(2)6209(3)1501(3)747(3)   2868(1)8059(3)7125(2)4845(3)4486(2)3777(3)4142(4)4627(4)6751(4)6968(4)3958(4)4747(3)4055(4)1695(4)1347(4)1789(4)4409(4)3400(3)6789(4)1316(5)8277(4)   7356(1)6749(1)7690(1)6151(1)5819(1)5204(1)8518(2)8141(2)7553(2)6559(2)6553(2)7668(2)7984(2)8409(2)9283(2)8913(2)7061(2)6045(2)6902(2)9785(2)5700(2)   28(1)19(1)17(1)20(1)18(1)27(1)18(1)22(1)22(1)20(1)15(1)14(1)16(1)21(1)23(1)23(1)17(1)18(1)22(1)36(1)29(1)
表4.键长和键角Bond lengths[A]and angles[deg]
  Br-C(11)O(1)-C(4)O(1)-O(2)O(2)-C(6)O(3)-C(5)O(3)-C(4)O(4)-C(12)O(4)-C(5)O(5)-C(12)O(5)-H(5O)C(1)-C(2)C(1)-C(10)C(1)-C(6)C(1)-H(1)C(2)-C(3)C(2)-H(2A)C(2)-H(2B)C(3)-C(4)C(3)-H(3A)C(3)-H(3B)C(4)-C(15)C(5)-C(6)C(5)-H(5)C(6)-C(7)C(7)-C(8)C(7)-C(11)C(7)-H(7)C(8)-C(9)C(8)-H(8A)C(8)-H(8B)C(9)-C(10)C(9)-H(9A)C(9)-H(9B)C(10)-C(14)C(10)-H(10)C(11)-C(12)C(11)-C(13)C(12)-H(12)C(13)-H(13A)   1.995(2)1.416(3)1.473(2)1.466(2)1.391(3)1.439(3)1.429(3)1.431(2)1.381(2)0.84001.533(4)1.538(3)1.561(3)1.00001.522(3)0.99000.99001.532(3)0.99000.99001.512(3)1.543(3)1.00001.547(3)1.551(3)1.563(3)1.00001.516(3)0.99000.99001.503(4)0.99000.99001.531(3)1.00001.533(3)1.534(3)1.00000.9800
  C(13)-H(13B)C(13)-H(13C)C(14)-H(14A)C(14)-H(14B)C(14)-H(14C)C(15)-H(15A)C(15)-H(15B)C(15)-H(15C)C(4)-O(1)-O(2)C(6)-O(2)-O(1)C(5)-O(3)-C(4)C(12)-O(4)-C(5)C(12)-O(5)-H(5O)C(2)-C(1)-C(10)C(2)-C(1)-C(6)C(10)-C(1)-C(6)C(2)-C(1)-H(1)C(10)-C(1)-H(1)C(6)-C(1)-H(1)C(3)-C(2)-C(1)C(3)-C(2)-H(2A)C(1)-C(2)-H(2A)C(3)-C(2)-H(2B)C(1)-C(2)-H(2B)H(2A)-C(2)-H(2B)C(2)-C(3)-C(4)C(2)-C(3)-H(3A)C(4)-C(3)-H(3A)C(2)-C(3)-H(3B)C(4)-C(3)-H(3B)H(3A)-C(3)-H(3B)O(1)-C(4)-O(3)O(1)-C(4)-C(15)O(3)-C(4)-C(15)O(1)-C(4)-C(3)O(3)-C(4)-C(3)C(15)-C(4)-C(3)O(3)-C(5)-O(4)O(3)-C(5)-C(6)O(4)-C(5)-C(6)O(3)-C(5)-H(5)O(4)-C(5)-H(5)C(6)-C(5)-H(5)O(2)-C(6)-C(5)   0.98000.98000.98000.98000.98000.98000.98000.9800109.11(15)111.68(15)113.57(17)112.66(15)109.5110.5(2)111.87(18)113.7(2)106.7106.7106.7116.8(2)108.1108.1108.1108.1107.3113.63(19)108.8108.8108.8108.8107.7108.27(19)104.44(19)108.43(18)112.72(17)109.51(18)113.2(2)106.40(16)114.58(17)110.62(17)108.4108.4108.4109.62(16)
  O(2)-C(6)-C(7)C(5)-C(6)-C(7)O(2)-C(6)-C(1)C(5)-C(6)-C(1)C(7)-C(6)-C(1)C(6)-C(7)-C(8)C(6)-C(7)-C(11)C(8)-C(7)-C(11)C(6)-C(7)-H(7)C(8)-C(7)-H(7)C(11)-C(7)-H(7)C(9)-C(8)-C(7)C(9)-C(8)-H(8A)C(7)-C(8)-H(8A)C(9)-C(8)-H(8B)C(7)-C(8)-H(8B)H(8A)-C(8)-H(8B)C(10)-C(9)-C(8)C(10)-C(9)-H(9A)C(8)-C(9)-H(9A)C(10)-C(9)-H(9B)C(8)-C(9)-H(9B)H(9A)-C(9)-H(9B)C(9)-C(10)-C(14)C(9)-C(10)-C(1)C(14)-C(10)-C(1)C(9)-C(10)-H(10)C(14)-C(10)-H(10)C(1)-C(10)-H(10)C(12)-C(11)-C(13)C(12)-C(11)-C(7)C(13)-C(11)-C(7)C(12)-C(11)-BrC(13)-C(11)-BrC(7)-C(11)-BrO(5)-C(12)-O(4)O(5)-C(12)-C(11)O(4)-C(12)-C(11)O(5)-C(12)-H(12)O(4)-C(12)-H(12)C(11)-C(12)-H(12)C(11)-C(13)-H(13A)C(11)-C(13)-H(13B)H(13A)-C(13)-H(13B)   104.96(17)111.95(16)103.58(17)113.27(17)112.74(17)111.2(2)111.42(17)112.49(18)107.1107.1107.1112.20(19)109.2109.2109.2109.2107.9111.48(19)109.3109.3109.3109.3108.0111.0(2)109.8(2)111.7(2)108.1108.1108.1111.80(17)110.05(17)113.71(17)105.80(14)104.72(16)110.34(14)106.93(16)111.32(18)106.66(16)110.6110.6110.6109.5109.5109.5
  C(11)-C(13)-H(13C)H(13A)-C(13)-H(13C)H(13B)-C(13)-H(13C)C(10)-C(14)-H(14A)C(10)-C(14)-H(14B)H(14A)-C(14)-H(14B)C(10)-C(14)-H(14C)H(14A)-C(14)-H(14C)H(14B)-C(14)-H(14C)C(4)-C(15)-H(15A)C(4)-C(15)-H(15B)H(15A)-C(15)-H(15B)C(4)-C(15)-H(15C)H(15A)-C(15)-H(15C)H(15B)-C(15)-H(15C)   109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5109.5
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms：
表5各向异性参数Anisotropic displacement parameters(A^2×10^3).The anisotropic displacement factor exponent takes the form：-2pi^2[h^2a*^2U11+...+2h ka*b*U12]
  U11   U22   U33   U23   U13   U12
  BrO(1)O(2)O(3)O(4)O(5)C(1)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)   15(1)19(1)21(1)17(1)18(1)26(1)17(1)17(1)15(1)18(1)14(1)15(1)17(1)   31(1)18(1)13(1)22(1)22(1)31(1)20(1)27(1)22(1)19(1)17(1)13(1)16(1)   38(1)20(1)17(1)20(1)13(1)24(1)16(1)22(1)28(1)23(1)15(1)14(1)15(1)   0(1)4(1)0(1)-4(1)0(1)-7(1)-4(1)-1(1)-2(1)-2(1)-1(1)-3(1)-3(1)   0(1)1(1)-1(1)-2(1)4(1)11(1)7(1)7(1)5(1)2(1)1(1)4(1)1(1)   3(1)0(1)-1(1)1(1)0(1)1(1)0(1)-2(1)0(1)2(1)0(1)-3(1)-2(1)
  C(8)C(9)C(10)C(11)C(12)C(13)C(14)C(15)   21(1)31(2)27(1)13(1)19(1)20(1)40(2)28(1)   18(1)22(1)23(1)17(1)18(1)20(1)38(2)30(2)   24(1)17(1)19(1)21(1)18(1)25(1)33(1)29(1)   2(1)5(1)2(1)-3(1)-3(1)-3(1)11(1)5(1)   1(1)2(1)8(1)1(1)4(1)5(1)17(1)-1(1)   1(1)-1(1)-4(1)0(1)1(1)-5(1)-2(1)6(1)
表6.氢坐标及其各向同性热参数Hydrogen coordinates(×10^4)and isotropicdisplacement parameters(A^2×10^3).
  x   y   z   U(eq)
  H(5O)H(1)H(2A)H(2B)H(3A)H(3B)H(5)H(7)H(8A)H(8B)H(9A)H(9B)H(10)H(12)H(13A)H(13B)H(13C)H(14A)   60472553578324882-325284751594656581239874159225250545410688765851614   265151013424462079726868234450236811358-169232079918087628687973812411   4834913976768763803373536572857578248676953798808308614066746364756710341   322126262626181925252828282226262644
  H(14B)H(14C)H(15A)H(15B)H(15C)   16915721337522-84   -1261358843797147528   100829492510559725464   4444353535
表7.扭角数据Torsion angles[deg].
  C(4)-O(1)-O(2)-C(6)C(10)-C(1)-C(2)-C(3)C(6)-C(1)-C(2)-C(3)C(1)-C(2)-C(3)-C(4)O(2)-O(1)-C(4)-O(3)O(2)-O(1)-C(4)-C(15)O(2)-O(1)-C(4)-C(3)C(5)-O(3)-C(4)-O(1)C(5)-O(3)-C(4)-C(15)C(5)-O(3)-C(4)-C(3)C(2)-C(3)-C(4)-O(1)C(2)-C(3)-C(4)-O(3)C(2)-C(3)-C(4)-C(15)C(4)-O(3)-C(5)-O(4)C(4)-O(3)-C(5)-C(6)C(12)-O(4)-C(5)-O(3)C(12)-O(4)-C(5)-C(6)O(1)-O(2)-C(6)-C(5)O(1)-O(2)-C(6)-C(7)O(1)-O(2)-C(6)-C(1)O(3)-C(5)-C(6)-O(2)O(4)-C(5)-C(6)-O(2)O(3)-C(5)-C(6)-C(7)O(4)-C(5)-C(6)-C(7)   46.0(2)-169.74(18)-41.9(3)58.4(3)-73.45(18)171.17(15)47.8(2)33.0(2)145.80(19)-90.2(2)-93.4(2)27.2(3)148.3(2)-94.27(19)28.3(2)-171.03(16)63.9(2)13.7(2)134.11(15)-107.45(16)-53.1(2)67.1(2)-169.19(18)-48.9(2)
  O(3)-C(5)-C(6)-C(1)O(4)-C(5)-C(6)-C(1)C(2)-C(1)-C(6)-O(2)C(10)-C(1)-C(6)-O(2)C(2)-C(1)-C(6)-C(5)C(10)-C(1)-C(6)-C(5)C(2)-C(1)-C(6)-C(7)C(10)-C(1)-C(6)-C(7)O(2)-C(6)-C(7)-C(8)C(5)-C(6)-C(7)-C(8)C(1)-C(6)-C(7)-C(8)O(2)-C(6)-C(7)-C(11)C(5)-C(6)-C(7)-C(11)C(1)-C(6)-C(7)-C(11)C(6)-C(7)-C(8)-C(9)C(11)-C(7)-C(8)-C(9)C(7)-C(8)-C(9)-C(10)C(8)-C(9)-C(10)-C(14)C(8)-C(9)-C(10)-C(1)C(2)-C(1)-C(10)-C(9)C(6)-C(1)-C(10)-C(9)C(2)-C(1)-C(10)-C(14)C(6)-C(1)-C(10)-C(14)C(6)-C(7)-C(11)-C(12)C(8)-C(7)-C(11)-C(12)C(6)-C(7)-C(11)-C(13)C(8)-C(7)-C(11)-C(13)C(6)-C(7)-C(11)-BrC(8)-C(7)-C(11)-BrC(5)-O(4)-C(12)-O(5)C(5)-O(4)-C(12)-C(11)C(13)-C(11)-C(12)-O(5)C(7)-C(11)-C(12)-O(5)   62.0(3)-177.77(17)73.0(2)-160.88(19)-45.7(3)80.5(2)-174.10(18)-48.0(2)158.35(15)-82.80(19)46.3(2)-75.30(19)43.5(2)172.65(17)-52.6(2)-178.40(19)60.1(3)177.0(2)-59.1(2)-179.75(18)53.4(2)-56.2(2)176.9(2)-49.9(2)75.7(2)76.4(2)-158.0(2)-166.33(14)-40.7(2)171.11(16)-69.7(2)49.8(2)177.17(18)
  Br-C(11)-C(12)-O(5)C(13)-C(11)-C(12)-O(4)C(7)-C(11)-C(12)-O(4)Br-C(11)-C(12)-O(4)   -63.63(18)-66.5(2)60.9(2)-179.93(13)
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms：
表8.氢键数据Hydrogen bonds[A and deg.].
  D-H...A   d(D-H)   d(H...A)   d(D...A)   ＜(DHA)
  O(5)-H(5O)...O(4)#1   0.84   2.12   2.947(2)   168.6
Symmetry transformations used to generate equivalent atoms：#1-x+1，y-1/2，-z+1
实施例2
1.5g双氢青蒿素和50ml二甲基甲酰胺混合，并于25℃下导入溴素0.3ml，5分钟后，向反应混合物中加入15ml 10％的硫代硫酸钠溶液，收集有机相，再加入30ml 10％的碳酸氢钠溶液，加乙酸乙酯收集有机层，有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成结晶，晶体用正己烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为微黄块状结晶。用正己烷重结晶得白色针状结晶。
实施例3
1.5g双氢青蒿素和50ml乙酸混合，并于0℃下溴水共0.3ml，搅拌搅拌反应200分钟后，加入水搅拌脱溴，收集有机层减压浓缩成结晶，晶体用正己烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，干燥，得白色针状结晶。
实施例4
反应釜用N2干燥，加入0.1mol双氢青蒿素和1000ml氯仿，溶解，加入15g MnO2，搅匀，并于30℃温度下导入液溴0.1mol，同时进行搅拌，60分钟后，过滤反应物，向过滤物中加入1000ml 10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机层。有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正己烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例5
反应釜用N2干燥，加入0.1mol双氢青蒿素和1000ml四氯化碳，溶解；加入14g MnO2，搅匀。并于20℃温度下导入液溴，同时进行搅拌反应。200分钟后，过滤反应物。过滤物用3000ml的水搅拌洗涤脱残溴，收集有机层。有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正己烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例6
反应釜用N2干燥，加入0.1mol双氢青蒿素和1500ml乙腈，溶解。于30℃下导入液溴0.15mol，同时进行搅拌。在1000W卤素灯光催化下，反应6小时。向反应物中加入30ml10％的硫代硫酸钠水溶液洗涤，收集有机层。再加入100ml10％的碳酸氢钠溶液洗涤，收集有机层。有机层用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正己烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例7
15g双氢青蒿素和500ml二氯化碳混合，溶解，加入14g MnO2，搅匀。并于40℃温度下导入液溴共3ml，同时进行搅拌。90分钟后，过滤反应物，过滤物再用氯仿精制一次。用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成白色结晶，晶体用正己烷洗涤，滤出结晶，干燥，得到溴代双氢青蒿素，为白色针状结晶。
实施例8
容器充N2后，加入15g双氢青蒿素和500ml氯仿混合，加入硅铝酸盐催化剂，并于约30℃温度下导入溴和空气的混和物，同时进行搅拌，200分钟后，过滤，滤液减压蒸馏得粗品。再加入氯仿，用无水硫酸钠脱水后减压浓缩成为溴代双氢青蒿素的白色针状结晶。
实验例 溴代双氢青蒿素体外抗肿瘤活性的研究
1.材料
1.1细胞株
人肝癌细胞株-HepG2，购自美国ATCC；
人肺癌细胞株-A549，购自中国科学院上海细胞所。
1.2培养基
Dulbecco’s Modified Eagle Medium(DMEM)：GIBCOBRL，Cat
NO：12100-038，
RPMI 1640：GIBCOBRL，Cat NO：430-1800EB，
Fetal Bovines Serum：Hyclone，Cat NO：CH30160.03
GIBCOBRL，Cat NO：27250-018。
1.3受试品
溴代双氢青蒿素：白色粉末，平均分子量320。
辅剂：白色粉末，大陆蓉东，批号20041116。
转移因子：白色晶状粉末，平均分子量79000，购自sigma。
2.方法
2.1细胞培养
HepG2与A549细胞分别常规培养于10％FBS/DMEM与10％FBS/RPMI 1640中，2～3天换液。
2.2药物配制
用十万分之一电子天平精密移取转移因子、辅剂、溴代双氢青蒿素，其中转移因子、辅剂直接溶于细胞培养基后过滤除菌，转移因子Co＝17.6nM，辅剂Co＝5mg/L；而溴代双氢青蒿素先溶于DMSO后，再用细胞培养基稀释到所需浓度，过滤除菌，Co＝6.4mg/L。受试品的不同浓度由低比稀释配制。
转移因子、辅剂、溴代双氢青蒿素的溶液均于临用前新鲜配制，每孔加50μL。
2.3细胞毒试验方法
取对数生长期的HepG2与A549细胞，常规方法消化后，以8×103的密度接种于24孔细胞培养板。接种24h后，分别按表1、2分别加入转移因子、相应剂量的辅剂，孵育8h。加入各剂量的溴代双氢青蒿素，药物作用72小时后，常规方法细胞计数结果见表9、10。
3.结果
表9溴代双氢青蒿素对人肝癌细胞株-HepG2体外抗肿瘤活性
  组别   样本数   药物剂量   细胞生存率(％)
转移因子(nM) 辅剂(mg/L)   溴代双氢青蒿素(nM)
  空白对照   4   -   -   -   100.0±9.1
  转移因子   4   880   0.25   -   44.7±5.6
溴代双氢青蒿素   4   880   0.25   1000   23.3±5.3
  4   880   0.05   200   32.7±14.1
  4   880   0.01   40   31.3±10.6
  4   880   0.002   8   41.6±3.6
注：辅剂∶溴代双氢青蒿素＝250ng∶1nM
表10溴代双氢青蒿素对人肺癌细胞株-A549体外抗肿瘤活性
  组别   样本数   药物剂量   细胞生存率(％)
转移因子(nM) 辅剂(mg/L)   溴代双氢青蒿素(nM)
  空白对照   4   -   -   -   100.0±14.9
  转移因子   4   880   0.25   -   59.0±9.8
溴代双氢青蒿素   4   880   0.25   1000   17.4±7.5
  4   880   0.025   100   39.0±5.2
  4   880   0.0025   10   58.2±5.2
  4   880   0.00025   1   59.0±13.0
注：辅剂∶溴代双氢青蒿素＝250ng∶1nM
本实验表明，溴代双氢青蒿素对人肝癌细胞株-HepG2和人肺癌细胞株-A549均有非常明显的体外抗肿瘤活性，对HepG2和A549细胞的IC50分别＜8nM和31.6nM。

Claims (6)

1、溴代双氢青蒿素，其结构式如下所示：
Figure A2006101441860002C1
2、一种溴代双氢青蒿素的制备方法，包括如下步骤：将双氢青蒿素加入溴化反应的保护溶剂中溶解，于0～40℃下加入溴素或溴化物，搅拌10～200分钟后，过滤，加入除溴溶液洗涤，收集有机层，有机层脱水后减压浓缩，正已烷重结晶，即得，其中0.1mol双氢青蒿素加入500～1000ml保护溶剂和10～150ml除溴溶液，溴素或溴化物加入量为0.1～1mol。
3、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述保护溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙酸或乙腈。
4、如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述除溴溶液为硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氯化钠水溶液或水。
5、如权利要求2～4任一所述的制备方法，其特征在于，溴化反应时加入二氧化锰、硅铝酸盐或溴化亚铜。
6、如权利要求2～4任一所述的制备方法，其特征在于，溴化反应时钨灯直接照射。
CNB2006101441863A 2006-11-29 2006-11-29 溴代双氢青蒿素及其制备方法 Active CN100480250C (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006101441863A CN100480250C (zh) 2006-11-29 2006-11-29 溴代双氢青蒿素及其制备方法
PCT/CN2007/003296 WO2008064558A1 (fr) 2006-11-29 2007-11-21 Bromo-dihydroartémisinine et sa fabrication

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB2006101441863A CN100480250C (zh) 2006-11-29 2006-11-29 溴代双氢青蒿素及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101054383A true CN101054383A (zh) 2007-10-17
CN100480250C CN100480250C (zh) 2009-04-22

Family

ID=38794455

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2006101441863A Active CN100480250C (zh) 2006-11-29 2006-11-29 溴代双氢青蒿素及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN100480250C (zh)
WO (1) WO2008064558A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102727522A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 石雁羽 由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂
CN104086560A (zh) * 2014-07-03 2014-10-08 唐心建 卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途
CN107011356A (zh) * 2017-06-08 2017-08-04 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种脱水双氢青蒿素的合成方法
TWI685345B (zh) * 2018-08-29 2020-02-21 王俊傑 艾草萃取物用於抑制肺癌細胞的用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1295231C (zh) * 2005-01-12 2007-01-17 四川科伦药业股份有限公司 溴代二氢青蒿素

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102727522A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 石雁羽 由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂
CN102727522B (zh) * 2011-04-08 2013-09-25 石雁羽 由溴代双氢青蒿素和Fe2+剂组成的复方双释胶囊制剂
CN104086560A (zh) * 2014-07-03 2014-10-08 唐心建 卤代青蒿素母核、卤代青蒿素衍生物、卤代双氢青蒿素、卤代脱羰青蒿素以及医药用途
CN107011356A (zh) * 2017-06-08 2017-08-04 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种脱水双氢青蒿素的合成方法
TWI685345B (zh) * 2018-08-29 2020-02-21 王俊傑 艾草萃取物用於抑制肺癌細胞的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN100480250C (zh) 2009-04-22
WO2008064558A1 (fr) 2008-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1845917A (zh) 3－[(2－{[4－(已氧基羰基氨基－亚氨基－甲基)－苯氨基]－甲基}－1－甲基－1 h－苯并咪唑－5－羰基)－吡啶－2－基－氨基]－丙酸乙酯－甲磺酸酯及其作为药物的用途
CN1680284A (zh) 阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其药物组合物
CN1041520C (zh) 喹啉或喹唑啉衍生物,它们的制法和用途
CN101054383A (zh) 溴代双氢青蒿素及其制备方法
CN1090633C (zh) 叶绿素a降解产物金属络合物、其制备方法及抗胃溃疡药物
CN1733766A (zh) 具有镇咳祛痰活性的岩白菜素类化合物及其药物组合物
CN101062897A (zh) 一种制备2，3－二氢－1h－茚－1－胺及其衍生物的改进方法
CN101029046A (zh) 取代的异穿心莲内酯衍生物、制备方法及其药物组合物
CN1807404A (zh) 一类白藜芦醇的衍生物及其制法和用途
CN1727332A (zh) 芳甲氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法和应用
CN1944448A (zh) 葛根素衍生物及其药物用途
CN1762948A (zh) 一种聚桂醇生产的处方及其制备工艺方法
CN1009826B (zh) 制备喹啉基化合物的方法
CN1280279C (zh) 双苯并异唑酮类化合物及其合成和应用
CN1192025C (zh) 取代4－苯基－4－氰基环己烷羧酸的制备方法
CN1114592C (zh) 奥沙奈丹的晶型
CN1861582A (zh) 环丙基取代的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与应用
CN1181061C (zh) 2，4，5－三取代咪唑类化合物及其制备方法和制药用途
CN101062024A (zh) 一种硫普罗宁组合药物及其制备方法
CN1594307A (zh) 野葛花中尼泊尔鸢尾异黄酮的提取分离及其磺化物制备方法和药物用途
CN1319971C (zh) 喜树碱衍生物及其用途
CN1164585C (zh) 椒苯酮胺、椒苯酮胺盐及其制备方法
CN1884266A (zh) 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法
CN1217953C (zh) 具有心血管活性的黄杨宁类化合物及以其为活性成分的心脑血管药物
CN1821245A (zh) 喜树碱衍生物及其制备

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant