CN101031802B - 使用盒的检测装置 - Google Patents
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Abstract
一种盒式检测装置,包括:检测用盒,其具有使含被检测物质的被检液流通的流路;处理单元,其可与该盒连接并生成关于在该盒内流通的被检液所含有的被检测物质的信息。检测用盒包括:暂时存留被检测物质的贮存部、通过该贮存部的液体流路、与该液体流路连通的多个口。检测用盒在贮存部的下游侧设有检测机构的至少一部分。处理单元具备:送液泵、将该送液泵切换成与检测用盒上设置的多个口中被选择的一个口连接的配管切换阀机构。阀机构进行如下的动作:在使向检测用盒内供给的被检液通过贮存部从检测用盒的一个口流出到盒外的流路连接、与通过送液泵将试剂从检测用盒的一个口供给贮存部并将通过了该贮存部的试剂从其他口送出到盒外的流路连接之间切换。
Description
技术领域
本发明涉及用于检测液状被检体所含有的目标物质的检测装置。特别是,本发明涉及由盒(cartridge,カ一トリツジ)和组合在该盒中的处理单元构成的检测装置。更详细地说,本发明涉及一种盒式检测装置,其用于产生与含被检测物质的液状被检体中的被检测物质的有无、浓度、组成及其他性质相关的信息,该装置包括:检测用盒,其具有使液状被检体流通的流路;处理单元,其可与该盒连接并生成与在该盒中流通的液状被检体所含有的被检测物质相关的信息。
背景技术
特开平10-311829号公报公开了一种卡片式携带型一次性分析***。该分析***包括:卡片式一次性检查器具,其具有检测人或动物体液中的至少一个检查值并产生相应的输出信号的传感器;携带型分析单元,其具有接受来自该检查器具的信号并进行运算处理的运算处理部和显示部。
卡片式一次性检查器具由中间夹着薄隔板而相互液密地重叠的两片基板构成。在一个基板的内面设有:使成为检查对象的人或动物的体液流通的通路和与该通路的一端连通的体液贮藏部。在通路的另一端设置将基板在厚度方向上贯通的体液注入孔。将传感器设置在另一个基板的内面上。另外,在该另一个基板的内面上还设有:接受传感器校正用试剂容器的凹部和经由隔板的开口部与所述一个基板上设置的体液贮藏部连通的第二体液贮藏部。
携带型分析单元具有用于***检查器具的***口,在***有检查器时,位于试剂容器接受凹部的试剂容器破损而流到传感器,在进行实际分析之前要对该传感器进行校正。然后,从体液注入口将人或动物的体液注入,通过在基板内面上形成的通路而流到传感器进行测定。通过测定产生的电信号被送到分析单元,由运算处理部进行处理并将分析结果在显示部进行显示。
该分析***轻便,可在现场进行检查,由于可将要检查的体液用注射器等注入器直接注入,所以具有可避免要检查的体液与周围环境接触的优点。但是,检查对象是人或动物的体液这样高浓度的液体,例如在土壤含有的有害重金属这样极微量的被检测物质的浓度测定或色谱分析中不能使用。
美国专利第6110354号说明书公开了一种在饮用水、废水、血液或尿液这样的生物学流体等的分析中使用的具备微小带电极阵的分析装置。分析的原理是检测分析对象的电解质液体与电极接触时产生的电流的法拉第成分。作为该分析装置一例所表示的结构具备有由平坦基板构成的平板状传感器,通过使用微小带电极阵,可抑制非法拉第成分的产生而提高检测灵敏度,认为能检测水溶液中含有微小量的有害金属。但将土壤中含有的有害重金属这样极微量的被检测物质作为对象时,使用该装置进行浓度测定则由于检测灵敏度不够而有困难。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种检测装置,其包括对检测对象和使用场所限制少且可简便使用的盒和组合在该盒中使用的处理单元。
本发明的其他目的在于提供一种检测装置,其能在浓度检测装置、液相色谱分析、免疫学检定法(免疫测定)、其他用于检测含被检测物质的液状被检体的方法中使用。
尤其是,本发明的其他目的在于提供一种使用盒的携带便利的简易检测装置。
本发明的其他目的在于提供一种携带便利的盒式检测装置,其具备能将用于使检测需要的液体流通的流路配管紧凑收纳的结构。
本发明的其他目的在于提供一种浓度检测装置,其在被检体含有的被检测物质浓度极微量的情况下,也可无障碍地进行浓度检测。
本发明的又一目的在于提供一种盒式携带型简易检测装置,即使在试料采集现场也能简易地进行液状被检体的色谱分析等分析。
本发明的再一目的在于提供一种容易携带的分析装置,其对检查场所没有限制,在任何场所都能容易地进行浓度检测、液相色谱分析、免疫学检定法的分析和其他的检测。
本发明追加的目的在于提供一种在上述盒式检测装置和/或分析装置中使用的检测用盒和/或处理单元。
为了解决上述课题,本发明以最广义的方面提供一种盒式检测装置,其包括:检测用盒,其具有流通含被检测物质的被检液的流路;处理单元,其可与该盒连接并生成与在该盒内流通的被检液中所含有的被检测物质相关的信息。检测用盒包括:暂时贮存被检测物质的贮存部、检测机构的至少一部分、连通该贮存部及检测机构的至少一部分之一或二者的液体流路、与该液体流路连通的多个口。与本发明关联使用时,“检测”这一词意味着产生与被检测物质的有无、浓度、组成和其他性质相关的信息,也包含定量和/或定性分析这样的分析。
处理单元具备试剂罐和送液泵。在本发明的该方面中,通过检测用盒与处理单元的组合可在如下的液体流路之间进行切换:即,将供给盒的被检液通过贮存部排出检测用盒外的液体流路;通过送液泵将试剂从检测用盒的一个口向贮存部供给并连续通过该贮存部和检测机构的所述至少一部分的液体流路。
本发明的一方式中,被检液可与处理单元无关地供给检测用盒。向检测用盒供给的被检液到达贮存部并在此将被检液中含有的被检测物质暂时贮存在贮存部。贮存部可由多孔质陶瓷等多孔质物质或纤维或微粒等表面积大的材料形成,只要在其表面形成将对被检测物质进行化学反应或吸附作用的官能团进行了修饰的结构便可。通过该结构,将被检测物质吸附并保持在形成贮存部的材料中。通过了贮存部的剩余被检液从检测用盒的所述口向盒外送出。或者也可以在检测用盒内形成废液槽,将被检液从贮存部导向该废液罐。
然后,从处理单元的送液泵将试剂送入检测用盒,并使试剂通过贮存部。该试剂具有使通过化学反应或吸附而保持在贮存部的被检测物质进行洗提的作用。由于试剂通过贮存部,将保持在贮存部的被检测物质从贮存部被洗提,并以含在试剂中的形式与该试剂一起在盒内向下游侧流动。含有被检测物质的试剂暂时流出到盒外的流路而再次进入到盒内,或是不流出到盒外而经过该盒内的内部流路向下游侧设置的检测机构流动。
配置在处理单元内的试剂罐可将该试剂罐与送液泵连接。此时,可在处理单元内配置多个试剂罐,并且为了将这多个试剂罐中希望的一个罐与该送液泵连接而可设置罐切换阀机构。在处理单元配置有废液罐,可将从检测用盒排出的液体导向该废液罐。
本发明的其他方式中,分别形成有:在检测用盒未设置在处理单元的状态下,使向该盒内供给的被检液通过贮存部排出导检测用盒外的液体流路;在该检测用盒设置在该处理单元的状态下,通过送液泵将试剂从检测用盒的一个口向贮存部供给并连续通过该贮存部和检测机构的至少一部分的液体流路。此时,可设置用于这些液体流路切换的阀机构,另外,还可将该阀机构配置在处理单元内。
本发明的检测装置可应用于各种不同物质的检测。在本发明的一个方面中,检测装置是提供关于被检液中含有的被检测物质浓度的信息的浓度检测装置。此时,检测用盒生成关于被检测物质浓度的电信号。作为一例,被检液是将含有微量被检测物质的土壤或泥塘这样的被检体溶解在水或其他液体中而形成的。
将本发明适用于浓度检测装置时的一个方式的检测用盒具备:将溶解了被检体的被检液导入的被检液导入部和与该被检液导入部相连的液体流路。贮存部配置在该液体流路内。在该方式中,贮存部作为将被检液内的被检测物质浓缩并保持的浓缩部而构成。该浓缩部可构成具有吸附被检测物质能力的过滤器的结构。设置在检测用盒内的检测机构是检测用电极结构。吸附在过滤器上的被检测物质溶出在作为试剂供给的洗提液中并送至构成检测机构的检测用电极结构。洗提了被检测物质的洗提液到达检测用电极结构时,则电极生成检测电信号。
该方式的本发明的检测装置中,处理单元具有读取来自盒的电信号并生成关于被检测物质浓度的信息的读取部。该方式的检测用盒可具有废液槽,此时,设有从被检液导入部到废液槽的液体流路。
读取部具备从盒接受并处理电信号、生成关于被检体中的被检测物质浓度的信息的处理机构。处理单元可任意地设置用于显示检测结果的显示部。
本发明的该方式的盒式浓度检测装置可在土壤和泥塘等中所含有的重金属检测时使用。这时,检测用盒在电极结构中生成与含有重金属的被检液中的重金属浓度相关的电信号,由读取部读取来自该盒的电信号而生成关于被检测物质浓度的信息。
在用于检测重金属浓度的盒式浓度检测装置中,如上所述,在盒中设置有:将被检液导入的被检液导入部、与被检液导入部连通的液体流路、配置在与被检液导入部相连的液体流路上的作为被检液浓缩用的浓缩部而起作用的贮存部、检测用电极结构。在此,贮存部即浓缩部含有配置在流路内的起吸附重金属作用的吸附载体,该浓缩部中组合有洗提液供给部,该洗提液供给部使洗提了吸附在该吸附载体中的重金属的洗提液通过吸附载体向检测用电极结构流动,吸附在吸附载体中的重金属溶解在来自洗提液供给部的规定量洗提液中,通过与检测用电极结构接触而在该检测用电极结构生成关于被检测物质浓度的电信号。
本发明的其他方式的盒式浓度检测装置中,盒的贮存部即浓缩部含有接受来自被检液导入部的被检液并起吸附该被检液中含有的被检测物质作用的吸附载体,该浓缩部中组合有洗提液供给部,该洗提液供给部使洗提了吸附在该吸附载体中的被检测物质的洗提液通过所述吸附载体向所述检测用电极结构流动,吸附在吸附载体上的被检测物质溶解在来自洗提液供给部的规定量洗提液中,通过与检测用电极结构接触而在该检测用电极结构生成关于被检测物质浓度的电信号。
本发明的又一方式的盒式浓度检测装置中,检测用盒设置有:将溶解了被检体的被检液导入的被检液导入部、用于将被导入到被检液导入部中的被检液浓缩的浓缩部、检测用电极结构、将被检液导入部、浓缩部和检测用电极结构连接的流路。浓缩部含有接受来自被检液导入部的被检液的用于吸附该被检液中含有的被检测物质的吸附载体。另外,该浓缩部中组合有使洗提了吸附在该吸附载体上的被检测物质的洗提液通过所述吸附载体向所述检测用电极流动的洗提液供给部。设置有阀机构,该阀机构可在被检液导入用位置与洗提液供给用位置之间进行流路切换,在所述被检液导入用位置将从被检液导入部到浓缩部的被检液导入流路打开而将从洗提液供给部到浓缩部的洗提液供给流路关闭、在所述洗提液供给用位置将从被检液导入部到浓缩部的被检液导入流路关闭而将从洗提液供给部到浓缩部的洗提液供给流路打开。另外,在洗提液供给用位置,为了将洗提液从洗提液供给部送至浓缩部而设有送液泵。
在该方式中,吸附在吸附载体上的被检测物质溶解在来自洗提液供给部的规定量的洗提液中而与检测用电极结构接触,由此在该检测用电极结构生成关于被检测物质浓度的电信号。该结构中,洗提液供给部、阀机构以及送液泵机构可设置在处理单元的壳体内。
在盒中形成用于将通过了吸附载体后的被检液排出盒外的排出流路和将通过了电极结构后的洗提液进行收纳的废液槽,在被检液的导入阶段,可将排出流路打开而将电极结构与废液槽之间的流路关闭,在洗提液的供给阶段,可将排出流路关闭而将电极结构与废液槽之间的流路打开。吸附载体可以是膜、微粒或多孔质体的任一方式。
吸附载体可以是阳离子性物质吸附载体。此时,该吸附载体可以将构成载体的材料用磺酸基处理而形成。另外,吸附载体可以是阴离子性物质吸附载体。此时,该吸附载体可将构成载体的材料用季铵基(四級アミン基)处理而形成。吸附载体可将构成该载体的材料用重金属接受性物质处理而形成。该重金属相容性物质可以是螯合物质、包合体及重金属吸附性物质中的任一个。螯合物质可以是亚氨基二乙酸或乙二胺基的任一个。包结体可以是卟啉和カリツクスアレン的任一个。重金属吸附性物质可以是脱辅基酶蛋白和重金属吸附抗体的任一个。
盒可形成为卡片状,此时的处理单元最好在壳体上形成将卡片状的盒***的***部。
电极结构最好含有尺寸不大于10μm的至少一个微小电极元件。这时在电极元件的上面配置绝缘体板片,在绝缘体板片上形成尺寸不大于10μm的孔,由此形成该微小电极元件。
电极结构包括多个作用电极元件、至少一个相对极元件和至少一个对照电极元件,多个作用电极元件具有相互不同的面积,用于在不同浓度范围进行测定。
另外,该电极结构可包括至少一个作用电极元件、至少一个相对极元件和至少一个对照电极元件。
构成贮存部的浓缩部是将吸附阳离子性物质的阳离子吸附载体和吸附阴离子性物质的阴离子吸附载体并列配置的结构,成为检测机构的电极结构包括两组电极组,各个电极组分别与阳离子吸附载体和阴离子吸附载体对应。
本发明的另一方式的盒式浓度检测装置中,检测用盒在内部设有:将作为浓度检测对象被检液的被检液导入部、与被检液导入部相连的液体流路、配置在该液体流路上的浓度检测用电极结构,通过使被检液在液体流路中与浓度检测用电极结构接触而由浓度检测用电极结构生成与被检液所含的特定物质浓度相关的电信号。电极结构具有多个作用电极元件、至少一个相对极元件和至少一个对照电极元件,多个作用电极元件具有相互不同的面积,可在不同浓度范围进行测定。
本发明的其他方式的盒式浓度检测装置中,检测用盒是平坦的卡片状,在壳体上设置有***该卡片状盒的***部。该盒在内部设有:将成为浓度检测对象的被检液导入的被检液导入部、与被检液导入部相连的液体流路、配置在该液体流路上的浓度检测用电极结构,通过使被检液在液体流路中在浓度检测用电极结构上游过而由浓度检测用电板结构生成与被检液所含的特定物质浓度相关的电信号。
该盒包括有:树脂制的第一板片材料,其在一面上形成有构成液体流路至少一部分的凹部;树脂制的第二板片材料,其形成有构成被检液导入部的通孔和收纳检测用电极结构的凹部;树脂制的第三板片材料,其形成有构成被检液导入部的通孔,该第一、第二、第三板片在彼此之间夹着绝缘材料板片而依次叠层。在第二板片的电极收纳用凹部配置有检测用电极结构的电极元件,以电极元件面向第三板片的方式将第二板片与第三板片叠层。第二板片与第三板片之间的绝缘材料板片在与电极元件对应的部分形成有使该电极露出所需要面积的孔,在第三板片朝向第二板片的一侧形成有用于将被检液导向电极元件的液体流路。
此时,可以在盒的第一板片面向第二板片的一侧形成构成废液槽的凹部,该废液槽收纳来自电极元件的废液。
根据本发明的上述方式,由于在检测用盒的流体流路上设有用于浓缩并贮存被检测物质的浓缩部,所以即使在被检测物质含有浓度极低的情况下,也可无障碍地进行浓度检测。在土壤被有害重金属等污染的情况下,即使其浓度极低,也可成为限制对象。以往,认为这种浓度极低的物质在现场是不可能检测的,但只要使用本发明的该方式的盒式浓度检测装置,在采集检查对象土壤的场所就可简单进行污染物质的检测。此时,试验被检液只要溶解被检体土壤而形成便可。浓缩被检测物质的浓缩部最好包含吸附被检测物质的吸附载体,但也可以是根据其他浓缩原理而形成的物质。例如有通过加热使液体成分蒸发的浓缩法和使用反渗透膜的方法等。
本发明的上述方式的浓度检测装置在使含该被检测物质的液体与检测用电极接触时,只要是该电极可生成关于被检测物质浓度的电信息的物质,则可适用于任何物质的浓度检测。作为使用的电极结构,典型地,通常使用由作用极、相对极以及对照电极构成的结构。作用极是吸附被检测物质并在与洗提液接触时将该被检测物质向洗提液中放出的电极。作为作用电极所希望的条件为可施加的电位范围宽即电位窗宽、具有耐腐蚀或耐氧化的耐性。电位窗是指不产生电化学上所不希望的氢离子或氧化膜的电位区域,该区域随电极材质和测定对象溶液pH值的不同而有不同的范围。
作为作用电极使用的理想材料有:铂、金、汞、银、铋、碳等。形成作用电极时,从这些材料中适当选择便可,但最好是容易吸附测定对象即被检测物质的材料。被检测物质是镉、铅和汞时作为作用极适合使用具有碳表面的电极,作为测定砷和汞用的作用极适合使用具有金表面的电极。为了检测六价铬时,只要使用具有碳表面的电极便可。其理由是:具有碳表面的电极具有良好吸附六价铬与二苯卡巴肼缔合体性质。
作为具有碳表面的电极,最好是由石墨/玻璃状碳之比为70/30的石墨的碳烧结体构成的碳电极。一般来说,石墨容易吸附铅、镉和汞等,但由于其结晶的取向方向难以一致,所以具有物质的吸附产生偏差,或由于接触的液体而膨润的问题。但通过在石墨中混入一部分玻璃状碳而进行烧结,可使烧结体致密化而抑制液体的浸透。另外,通过玻璃状碳可将石墨的取向方向随机化,可使吸附偏差极小。上述的石墨/玻璃状碳之比为70/30的烧结体在构成灵敏度高且再现性好的作用电极上是合适的。
作为具有金表面的电极在材质上没有特别的限制。本发明使用在玻璃基板上经由铬层覆盖金的结构而可得到有良好动作的作用电极。这时,铬和金的成膜可通过溅射法而进行。膜的厚度没有特别的限制,但铬层约40nm、金属约400nm即可。
相对极是在与作用电极之间用于使电流流动的结构。只要是导电性材料则任何材料都可作为相对极使用。
对照电极是通过表示已知的稳定电位而可作为电位基准的电极。这时作为代表的对照电极可举出氢电极、饱和甘汞电极(汞/氯化汞电极)、银/卤化银电极等。作为银/卤化银电极,有使银表面与含有氯的溶液进行平衡反应而形成氯化银的银-氯化银电极。该电极由于在被施加电压时也能经常保持银与氯化银的平衡状态,所以产生的电位总是一定的,可作为对照电极使用。也可使用银-溴化银电极及银-碘化银电极,但从材料的通用性和加工成本观点来看,最好是银-氯化银电极。
电极的尺寸没有特别的限定,但若列举一例,则是在具有3×8.4mm的长方形平面形状且厚度是0.5mm的薄板状电极上,粘贴开设有直径1~2.5mm左右的小孔的双面粘接带这样的板片,而可使规定面积的电极表面露出。电极是将薄板状的预先成型的电极坯料粘贴在盒基板上而构成的,但根据成型和安装容易的观点,也可以直接形成在盒基板上。
检测,最一般地是进行电化学的测定。水溶液中的电化学反应中,由于电极上的反应比溶液中物质的移动快,所以由被称作溶液阻力的物质移动速度引起的应答滞后,峰值不明确。若使用电极尺寸μm级别的微小电极,则成为问题的物质移动从面扩散变成点扩散,每单位面积的应答滞后被缓和。因此,能判断更小规模的峰值,灵敏度提高。为了实现该效果,电极的短径尺寸在10μm以下为好。另外,通过将这种电极成阵列状配置多个,可得到高的电流总量。为了制作这样大小的微小电极,可使用半导体微细加工技术。例如在电极材质上形成绝缘层,通过在该绝缘层上设置比10μm小的孔就可得到微小圆电极。另外,作为将小于10μm的作用极与相对极交替并列形状的梳形电极,也可发挥同样的效果。
在进行基于电化学测定的重金属检测时,希望尽量缩小用于将作用电极提高到规定电位的充电电流。因此,需要使电子在含重金属的溶液中更容易移动,由于该目的而可适当地添加电解质。只要是在溶液中形成盐的物质,则任何物质都可以,但从价格的观点看最好是氯化钾、硫酸、硝酸、硝酸钾、氢氧化钠等。另外,作用极的电位窗具有根据pH向负侧或正侧偏移的性质,因此,预先通过电解质调整pH,就能防止在测定对象电位范围从作用极产生氢和在作用极上形成氧化膜等的不良情况。
后述的洗提液是典型的含有电解质的溶液。通过将含有电解质的洗提液以一定流量进行送液而能够从洗提到检测连续进行。通过这种结构可将配管和操作简易化,不需要管理溶液的混合比和混合速度。在另外准备洗提液和电解质溶液的情况下就需要进行各自溶液绝对量的管理,但如本发明的浓度检测装置这样设置流路和电极的空间极小的情况下,难以进行溶液绝对量的管理,仅利用一种溶液就可进行洗提和电化学测定是非常重要的。
如上所述,由于对照电极在印刷的银上生成有氯化银,所以将含有氯的溶液作为对照电极活化液而与印刷的银接触,使极微弱的电流在对照电极上游动。因此只要使洗提液中含有氯,就无需另外使用使对照电极活化用的活化液,可使结构简便。但在测定硒的情况下,由于进行电化学测定时氯有妨碍物的作用,所以不能在洗提液中含有氯。因此就需要使用以下叙述的对照电极活化液。
使对照电极活化液与印刷的银接触,并使极微弱的电流在对照电极上游动,这样在印刷的银上生成氯化银而用于进行作为对照电极的作用。对照电极活化液一般含有适量的氯。合适的氯含有量是0.05M~3M,若含有量过小则氯化银的形成不稳定,若过大则有固体物析出而难以处理。该活化液通过在水中溶解规定量的氯化钾、氯化钠等而可进行调制。
由于对照电极需要在作用极、相对极之间具有电的相互作用,所以对照电极活化液需要与洗提液接触。但是将对照电极活化液与洗提液分别使用的目的之一是为了避免在进行电化学测定时氯成为妨碍物。即,需要防止对照电极活化液流入到作用极部,因此另外设置有对照电极室,形成使对照电极室与洗提液通过液路连接的结构。液路最好是不容易产生分子扩散的微细流路。也可以是通过多孔质膜将对照电极室与洗提液隔开的结构,但此时到对照电极活化液浸透多孔质膜需要一定程度长的时间,因此在本发明这样以短时间进行被检测物质检测为目的的情况下,微细流路更理想。对照电极室中设置对照电极,最好是使对照电极活化液预先含在该对照电极质中的状态,或是根据需要而供给对照电极活化液的结构。在检测用盒预先搭载有对照电极活化液的情况下,为了防止液体蒸发而引起的固体物质析出,将对照电极活化液密封导铝制容器包等中是有用的。
在使样品液通过吸附载体之前需要使将吸附载体进行活化的液体通过。例如吸附砷、硒、六价铬的季铵通过与OH-离子接触而发挥吸附性能,但这是利用作为目的的阴离子与OH-离子的置换反应。此时要使用吸附载体活化液。作为吸附载体活化液可使用氢氧化钠、氢氧化钾等。
吸附载体被设置在电极结构上游侧的流路中。如上所述,吸附载体可以是膜、微粒、多孔质体中的任一种方式,或者也可以是它们的组合。本发明还可适用于色谱分析、免疫测定和其他检测,吸附载体根据各自的目而选定合适的结构即可。以下具体说明各自的实施方式。
[膜结构]
主要通过纤维形成过滤器状。也可以在高分子膜、金属膜上开设适当的孔。作为膜结构的例子可举出:具有根据表面形态而对被测定对象物质进行吸附的功能的膜结构、通过利用官能团修饰表面而具有同样的吸附功能的膜结构、承载使纤维具有特定功能的粒子的结构。
[微粒]
该结构中,具有:根据微粒表面形态而具有被测定对象物质吸附功能的结构;通过利用官能团修饰了微粒表面而具有同样吸附功能的结构。只要将微粒以在流路的长度方向上延伸约10mm以上的柱状进行填充,则可进行色谱分析。填充的形状可以是长方体状、圆筒状的任一个。
[多孔质体]
是具有多个连通孔的载体。例如能举出:多孔质陶瓷、多孔质玻璃等单隙型(モノリス型)多孔质无机材料,或是将聚丙烯酰胺凝胶、苯乙烯二乙烯基苯共聚合体等多孔质化了的结构等。具有如下的结构:即,具有根据连通孔表面形态而吸附被测定对象物质的功能的结构;通过利用官能团修饰了连通孔表面而具有同样吸附功能的结构。在具有连通孔的载体具有一体结构时,将其叫作单隙盘,可进行色谱分析的长的结构,将其叫作单隙柱,所有的词语都可根据目的而分开使用。单隙柱与树脂填充柱相比能相对地以低压力通过液体,因此可使用低压送液泵,即使是具有相同分析性能的设备,也可以进一步小型化、低消电化。单隙盘也能够以同样的理由以低压力进行送液,因此设备容易小型化。由于单隙柱和单隙盘都具有一体化的结构,所以设置在盒式微电抗器内时容易处理。
作为构成吸附载体的材料的例子,可以举出,苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸酯树脂、聚羟基甲基丙烯酸酯树脂、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、以及乙烯-丙烯共聚物等为代表的聚烯烃、乙烯-四氟乙烯共聚物、乙烯-一氯三氟乙烯共聚物为代表的烯烃-卤化烯烃共聚物、聚四氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚一氯三氟乙烯等为代表的卤化聚烯烃以及聚砜、二氧化硅、氧化铝等。在纤维状的吸附载体的情况下,可以使用纤维素类材料、棉或麻等植物性纤维、丝绸或羊毛等动物性纤维为代表的各种天然纤维或者再生纤维、聚酯纤维或聚酰胺纤维等各种合成纤维等纤维状材料。
即使在不是上述结构的情况下,使流路的壁面对于被测定对象物质具有吸附功能时,可产生同样的浓缩功能。
为了使吸附载体的表面具有对被测定对象物质的吸附功能,使表面具有对被测定对象物质的辅助结构,或是将引起离子键、配位键、螯合键、疏水性相互作用、分子内极性的相互作用等的功能性分子进行固化便可。
作为具有相互作用的功能性分子,可以举出,例如,磺基、季铵基、十八烷基、辛基、丁基、氨基、三甲基、氰基丙基、氨基丙基、硝基苯基乙基、芘基乙基、二乙基氨基乙基、磺基丙基、羧基、羧甲基、次硫酰氧乙基(スルホキシエチル基)、正磷酸基、二乙基(2-羟丙基)氨基乙基、苯基、亚氨基二乙酸基、乙二胺、含硫原子的螯合物形成基、例如,各种巯基、二硫代氨基甲酸基、硫代脲基等官能团、或抗生物素蛋白、生物素、明胶、肝素、赖氨酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、蛋白质A、蛋白质G、苯基丙氨酸、ヒママメレクチン、葡聚糖硫酸、腺苷5’磷酸、谷胱苷肽、乙二胺二乙酸、普罗西奥红、氨基苯基硼酸、牛血清白蛋白、多核苷酸(例如,DNA)、蛋白质(例如,抗体)等原子团。这些物质可以单独使用,也可以2种以上同时使用。
洗提液用于使吸附在吸附载体上的被检测物质从吸附载体脱离。由于根据吸附形态的不同,有效的洗提液就不同,所以要根据吸附的化学特性来判断并选定洗提液。例如含有容易吸附在吸附载体表面的离子的溶液,在该溶液通过吸附载体时,已经吸附在该吸附载体上的离子形态测定对象成分通过与洗提液中的离子进行交换,就能使测定对象成分从吸附载体脱离。本发明根据被检测物质可使用具有如下所示组成的洗提液。
在测定镉、铅、汞时,作为吸附载体使用从3M社以Cation-SR商标可购入的艾固泊(エムポア)(TM)盘盒,作为洗提液使用含有0.4M氯化钾、10mM柠檬酸、5mM乙二胺的液体(pH=约4)。该吸附载体是使粒子径50~100μm的微粒固着在纤维状特氟隆(注册商标)上,形成0.5~0.75mm厚度的膜状。是微粒10%、纤维状特氟隆(注册商标)90%的结构。在微粒表面形成磺酸基。
在测定砷、硒、六价铬时,作为吸附载体使用从3M社以Cation-SR商标可购入的艾目泊(TM)盘盒,作为洗提液使用1M-硫酸(pH=约2)。该吸附载体也使粒子径50~100μm的微粒固着在纤维状特氟隆(注册商标)上,形成0.5~0.75mm厚度的膜状。在微粒表面形成季铵基。
在使样品液通过吸附载体之前需要使将吸附载体进行活化的液体通过。例如吸附砷、硒、六价铬的季铵通过与OH-离子接触而发挥吸附性能,但这是利用作为目的的阴离子与OH-离子的置换反应。这时要使用吸附载体活化液。作为吸附载体活化液可使用氢氧化钠、氢氧化钾等。
吸附载体的大小可在吸附目的成分时吸附载体的吸附容量不饱和的范围自由决定。在含有测定对象物质的溶液中,预先设想可被吸附载体吸附的物质的含有程度,这样来决定吸附载体的大小。在吸附载体的吸附容量小时,容易提高浓缩倍率,但容易吸附饱和,所以需要是可得到希望的吸附容量大小的吸附载体。另外,在期待吸附部有色谱作用时,需要有至少在流路方向上具有10mm以上的长度的柱形状。
吸附载体的空隙率、连通孔的大小等,在能够可靠地与溶液接触且没有堵塞问题的范围进行决定。在膜结构的情况下,其孔的粗细最好是0.3μm左右以上,在使用微粒时,其粒子径最好是2~50μm左右,是单隙柱时,连通孔最好是1~50μm左右。
本发明的该方式通过使用上述3M社的艾目泊(TM)盘盒,可得到恰当的结果。该盘盒由于厚度非常薄,所以使吸附的重金属脱离时所使用的洗提液的量具体说是9~15μl的极少量便可,因此,洗提液中重金属的浓度变高,结果,可实现高灵敏度的分析。不管吸附载体的形态如何其容积都极少,这在微量成分的分析中是重要的。
这样通过使用薄的膜结构,则几乎不需要用于使液体通过的必要送液压力。为了使装置小型化则必须使泵小型化,而减低送液压力是有效的。根据该观点,采用薄的膜结构形态也是理想的。
为了在检测用盒内进行各种液体的运送、贮藏而形成有微小流路。运送液体的流路由具有数百μm~数mm级的宽度、具有数百μm深度的槽形成,流路的断面面积最好是100μm2~1mm2左右。若流路过大,则流路中容易产生紊流,目的物质的输送不均匀。若流路过小,则具有由于流路中存在的微粒等而将流路堵塞或难以去除气泡等的不良情况。为了可靠运送液体也可以将流路内部进行亲水化处理。亲水化处理也一并具有使气泡的滞留难以产生的作用。
为了将盒与处理单元的读取部连接,最好是将盒与该读取部的壳体机械结合。为了使盒内相当于电极和开口部的位置与读取部的端子、阀机构、各种溶液的注入口的正确连接得到可靠的配置,最好在处理单元的壳体上设置将该盒保持在规定位置的保持架部。在盒和壳体上设置凹部和突起以使相互的形状对准嵌合,通过把它们相互卡合而把盒可靠地保持在处理单元的壳体上。
电化学的检测通过固定在保持架部的销状端子进行。这些端子与处理单元被预先接线。在处理单元内设置有盒时电极处于的位置设置该端子,最好在其内部设置弹簧而可伸缩,能够可靠地连接。在保持架部设置有盒的状态下,预先位于电极上方且而固定在保持架上的端子利用弹簧力与电极可靠地接触。按照预先设定的测定曲线图向这些电极施加电压,检测电极上游过的电流,向记录和显示部发送信号。
送液功能部可由送液用泵、送液时将开口打开关闭的阀机构以及用于控制这些泵和阀机构的电子基板构成。阀机构与收纳对应的洗提液、电解质溶液、吸附载体用前处理液、洗净水等的容器连接。
送液用泵可稳定地将少量的液体进行送液,最好无脉动且流速一定。可稳定实现5~100μl/min左右的流速为好,泵送液的压力是0.01~10Mpa为好。本体是小型且重量轻、耗电少的结构为好。作为适合这些条件的泵可举出注射器泵。作为合适的注射器泵有ユニフロ一社制的笔形泵。
本发明一方式的浓度检测装置最好是在测定中一边使含被检测物质的被检液以一定流速流动一边进行测定。因此最好采用流量检测机构。通过使溶液流动,则每单位时间通过电极表面附近的重金属离子数量增多,其结果是析出的被检测物质的量增多,因此可高灵敏度地进行测定。另外,由于能够以一定的流速总是持续更新溶液,因此不需要考虑吸附载体活化液或洗净液等液体残留成分的影响、或不需要管理溶液的整个体积,仅通过管理流速就能进行高精度的分析。另外,通过根据分析对象和浓度来变化流速,则能够在可靠的条件下进行测定,可将共通的芯片用于各种分析对象。
另外,本发明的上述方式通过控制被检液流动的线速度,并同时进行高浓度/低浓度的分析,可提高测定精度,之所以可通过控制流动线速度而期待这样的效果,是因为采取了流量检测机构的结果。
在所述进行流量控制的本发明的方式中,通过改变每个电极的电极面积或收纳电极的流路的宽度和深度等,对应每个电极改变吸附在电极表面上的被测定对象物质的量,同时进行低浓度范围和高浓度范围的分析。例如若并用直径1mm和2.5mm的电极面积,则可将约19倍的灵敏度分开使用。这时,最好是在流路的上游侧配置低浓度检测用电极,在下游侧配置高浓度检测用电极。
本发明还可作为用于液相色谱分析的分析装置构成。即,本发明的其他方式中,盒式检测装置可使用用于液相色谱分析的检测用盒。这时,检测用盒可以是具备被检液调整用的柱和吸光度测定盒的结构,处理单元具备:光源、将来自该光源的光向盒的吸光度测定盒射入的光学***、接受通过了吸光度测定盒的光并生成关于被检测物质信息的分光器。该方式也与浓度检测装置的情况一样,最好是在测定中一边使含被检测物质的被检液以一定流速流动一边进行测定。
作为液相色谱分析的对象,能举出:蛋白质、核酸低聚物、DNA、RNA、肽、农药、有机酸合成分子低聚物、聚合物、添加剂、单糖类、二糖、蔗糖、多糖类、饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、甘油酯、磷脂、类固醇、阴离子、阳离子等。测定原理众所周知,在本发明中可采用基于公知原理的方法。液相色谱分析时的贮存部只要是与浓度检测装置情况相同的结构便可。
在本发明中,处理单元可具备:盒安装部,其可拆装自如地安装检测用盒;试剂罐安装部,其可拆装自如地安装试剂罐。盒可设有废液口,在处理单元内可设置接受来自盒废液的废液罐。这时,配管切换阀机构将盒的废液口有选择地切换连接到废液罐上。
配管切换阀机构和罐切换阀机构可分别配置在配管切换阀板和罐切换阀板上。配管切换阀板和罐切换阀板的至少一个可构成将通过塑料材料注塑成型或由板材切削加工而形成的板元件叠层多片并固定的结构。这时,至少在一个板元件上以需要的图形预先形成液体流通所需的孔和流路槽。其他板元件可以是具有孔和槽的结构,也可以是没有孔和槽的结构。通过将多片板元件叠层固定,形成在内部具有规定流路的板,安装在该阀板上的阀通过上述孔可与这些流路适当连接。
通过这样构成阀板就能够紧凑地收纳用于必要流路的配管。另外,该结构在防止配管错误、发现流路堵塞和泄漏上便利的,并且可减少零件个数,从制造的观点和维修保养的观点来看也都是有利的,而且带来更换容易的优点。另外,若通过透明塑料材料来构成板元件,则还可得到对板内部的辨认性良好的优点。在实际设计中,阀板可以是数立方厘米的小体积,能够得到可将需要配管的大部分收纳到该微小空间内的优点。
作为板元件的叠层固定方法能举出:基于粘接剂或粘合剂的方法、基于高温或超声波的接合、扩散接合等。扩散接合是将要接合的材料暴露在高温高压环境中,使材料原子出现扩散而在接合面处融合成一体,主要是适用于金属的技术,但对塑料材料也可适用。作为可适用扩散接合的塑料材料有:丙烯酸树脂、PEEK(聚醚醚酮树脂)、PTFE(聚四氟乙烯)。
本发明可在处理单元的壳体内内设含有电源和信息处理机构的电子处理机构。多个试剂罐可以是洗净液罐、活化液罐和洗提液罐。洗提液的作用是:在通过盒内的液体流路时,对暂时贮存在盒的贮存部中的被检测物质进行洗提,并向盒内的流路送出以用于希望的分析。
如上所述,贮存部例如可以是吸附被检测物质性质的吸附载体结构。试剂罐的至少一个可以是洗提液用的罐。在此,洗提液用于使例如可作为吸附被检测物质性质的吸附载体而构成的贮存部中贮存的被检测物质从该吸附载体脱离。由于吸附形态的不同,有效的洗提液不同,所以要根据吸附的化学特性来判断并选定洗提液。例如含有容易吸附在吸附载体表面的离子的溶液,在该溶液通过吸附载体时,已经吸附在该吸附载体中的离子形态测定对象成分通过与洗提液中的离子进行交换,就能使测定对象成分从吸附载体脱离。本发明中,根据被检测物质而可使用具有各种组成的洗提液。
本发明还可作为用于免疫学检定法(免疫测定)的检测装置来实施。这时的测定对象是各种应变源,例如能举出:蛋黄、蛋白、牛乳、花生、虾、蟹、鱼、贝、大豆、芒果、作为其他应变源所公知的食品、壁虱、羽毛、花粉、真菌、细菌、蟑螂、狗或猫的毛。其他还能举出:搅乱内分泌物质、农药、lgE或lgG等免疫球蛋白、组胺、基因(RNA)、应激标志、各种蛋白质、人或动物的血液、血液成分、尿、唾液、含在体液中的抗原或抗体、表示特定疾病的成分等。
免疫测定按照所使用标记的种类和反应源的抗原、抗体分离方法等而被分类成:标记法和非标记法、竞争法和非竞争法(分层法)、均匀法和不均匀法。具体分析例通过它们的组合构筑。能有各种组合,但适用于本发明的恰当组合在后面叙述。
作为检测法有:免疫比浊法、乳胶凝集比浊法、由抗原电极和抗体电极构成的免疫传感器等的非标记法、酶免疫测定、荧光免疫测定、发光免疫测定、旋转免疫测定、金属免疫测定、粒子免疫测定、病毒免疫测定(バイロイムノアツセイ)等的标记法,本发明都可使用。
在本实施例中,检测用盒的贮存部可构成为过滤器,在该过滤器的表面上固定有被检测物质,例如抗原和/或抗体。该固定可在过滤器表面直接进行,也可以通过适当的配位体(ガント)进行。例如通过将塑料坯料或碳纤维浸渍在抗原和/或抗体溶液中就能进行该固定。按照所使用的抗原和/或抗体,例如有如利用金-氢硫基键时那样在固定化时夹有金属就好的。这时例如通过对碳纤维施加电镀,或是进行喷溅处理或等离子处理的方法就能容易地形成金属覆盖。
抗体和/或抗原根据测定对象使用。考虑有:对于生物素的抗生物素蛋白、对于免疫球蛋白G的蛋白质A、对于激素的激素受体、对于DNA的DNA受体、对于RNA的RNA受体、对于药物的药物受体等的组合。
免疫测定大体区分为进行抗原抗体反应的第一阶段和检测与抗原或抗体反应了的标记的第二阶段。在贮存部利用第一阶段的抗原抗体反应来进行不是检测对象成分的成分的分离,由设置在贮存部下游侧的电极结构或室构成的检测机构来进行分离的成分的定性和/或定量分析。第二阶段的检测机构可进行电化学分析或光学分析。在进行电化学分析时可采用与上述浓度检测装置同样的电极结构。在进行光学分析时可采用与上述液相色谱分析时同样的光学池。
作为免疫测定中的标记物质,可以使用酶标记、科学发光体标记、金属离子等。使用酶标记的情况下,以标记固定在贮存部的状态,在贮存部流通基质,由下游侧的检测机构检测生成的反应物。例如,通过电化学分析检测由氧化还原酶生成的过氧化氢。作为这样的标记和基质的组合,可以举出,与葡萄糖氧化酶相对应的葡萄糖、与黄嘌呤氧化酶对应的黄嘌呤、与氨基酸氧化酶对应的氨基酸、与抗坏血酸氧化酶对应的抗坏血酸、与酰基CoA氧化酶对应的酰基CoA、与胆甾醇氧化酶对应的胆甾醇、与半乳糖氧化酶对应的半乳糖、与草酸氧化酶对应的草酸、与肌氨酸氧化酶对应的肌氨酸等。
另外,可以使用过氧化酶、β-半乳糖苷酶、碱性磷酸酶等酶标记进行光学分析。作为光学分析,可以使用比色法或荧光法。
且利用其他原理的分析,例如对于利用特异结合反应的分析也能应用本发明的检测装置。这时,通过将贮存部由进行特异结合反应的物质构成,也能够例如在IMAC(固化金属离子·亲和色谱法)、相辅DNA的杂交、其他各种蛋白质的分析中应用。
上述方式的所有情况中,本发明的盒式检测装置都可以将每次测定的更换、繁杂的洗净和更新处理等所需的部分安装在检测用盒中。例如将用于电化学分析的电极、液相色谱的色谱柱、免疫测定中抗原或抗体的固定相与之相当地安装在检测用盒中。
光学池可容易地组装到检测用盒中,根据减轻测定者劳力的观点来看,安装在检测用盒中是理想的,由于光学池的洗净用纯净水洗便可,所以也可以安装在处理单元侧。
具体实施方式
以下根据附图所示的实施方式说明本发明。
(使用检测用盒测定各种重金属)
图1是以分解图来表示适合重金属浓度分析使用的本发明一实施方式的检测用盒一例。图示的实施方式中,检测用盒1是将四片树脂制的基体基板11、12、13、14从下依次重叠组合而构成的。若列举典型例,则是各基板的大小为平面形状35mm×50mm,一片基板的厚度是1mm,重叠状态下约4mm。
在基板12、13之间配置有:吸附阴离子性物质的吸附载体22a;用于检测阴离子性物质的作用极31、32;与该作用极31、32对应的相对极33和对照极34;吸附阳离子性物质的吸附载体22b;用于检测阳离子性物质的作用极35、36;对照极37和相对极38。基板12上形成有用于将这些电极收纳规定位置处的凹部。图1中基板12的凹部31a、32a是收纳作用极31、32的作用电极室,凹部33a是收纳相对极33的相对极室,凹部34a是用于收纳对照电极34的对照电极室。同样地,凹部35a、36a构成作用电极室,凹部37a构成对照电极室,凹部38a构成相对极室。吸附载体22a、22b构成暂时贮存被检测物质的贮存部。
作为测定砷和硒用的作用极,使用在玻璃基体材料上经由铬层形成有金层的金电极(例如尺寸是3.5mm×8.4mm×0.5mm),作为测定镉、铅、汞和六价铬用的作用极,使用板状碳电极(例如尺寸是3.5mm×8.4mm×0.5mm)。该实施例中可将作用极31作为测定砷和硒用的金电极,将作用极32、35、36分别作为测定镉、铅、汞和六价铬用的板状碳电极。相对极33、38使用与作用极32同样的板状碳电极(例如尺寸是3.5mm×8.4mm×0.5mm),对照极34、37使用在氧化铝基体材料上涂布了银膏(日本アチソン社制6022)的电极(例如尺寸是3.5mm×8.4mm×0.5mm)便可。当然也可以采用其他电极结构。
电极的大小全部统一,为了使电极表面与基板12的表面共面而将各电极31、32、33、34、35、36、37、38分别收纳在基板12的凹部31a、32a、33a、34a、35a、36a、37a、38a中。在基板11与基板12之间、基板12与基板13之间、基板13与基板14之间通过粘接带液密地固定。图1表示在基板12、13之间配置的粘接带24的例子。在其他基板之间配置的粘接带也是同样的形状,各粘接带在需要的位置形成有开口或孔。
作用极31、32、35、36及其他电极的表面被粘接带24遮蔽。如图1所示,掩模24上与电极对应的八处位置开设有规定面积的孔,从而使各电极露出。在图1中,孔241、242分别与用于检测阴离子性物质的作用极31、32对应,在与用于检测阳离子性物质的电极列对应的位置也形成有同样的孔。在图示的实施方式中,将与作用极31对应的孔241和与作用极35对应的孔设定成直径1mm的圆形孔,将与作用极32、36对应的孔和与剩余电极对应的孔设定成直径2mm的圆形孔。这些孔用于使电极31~38与液体接触。另外,粘接带24上与吸附载体22a、22b对应的位置也形成有与该吸附载体22a、22b同样大小的孔243、244。虽然未分别说明,但粘接带24及其他的粘接带在与各个基板上形成的凹部等对应的位置形成有必要的孔或开口。
如图1所示,基板11上形成有:形成废液槽110的凹部、形成液体流路一部分的一对流路槽111及一对流路槽112。基板12上形成有用于被检液导入的一对通孔201,该各个通孔201被配置在将基板12与基板11重叠时与该基板11的一对流路槽111的各一端部连通的位置。各流路槽111的另一端部通过基板12和基板13上形成的孔而与后述的基板14的流路槽连通。各流路槽112的一端部分别与吸附载体22a、22b的收纳凹部连通。基板12还设有与基板11的废液槽110重叠的开口202。
基板13具有:将该基板13与基板12重叠时与基板12的一对通孔201重叠的一对通孔301;接受吸附载体22a、22b上部的一对凹部302。基板13具有与电极31、32、33、34的列重合的流路槽303和与电极35、36、37、38的列重合的流路槽304。另外,在电极13上形成有:收纳放入作为对照电极活化液的电解质溶液的电解质溶液包的电解质溶液室305;与基板12的孔202连通的孔306。基板12上设置有延伸到基板13的电解质溶液室305内的针状体203。基板14上形成有与基板13的一对通孔301分别重合的一对通孔401和与基板13的电解质溶液室305连通的通孔402。在基板14的外侧表面与该基板14一体地形成可挠性薄板部402a,以将通孔402堵塞(参照图2(a)、(c))。具有对照电极活化液功能的电解质溶液以预先放入到铝制容器包内的状态进行供给,该电解质溶液包被收纳在电解质溶液室305中。电解质溶液室305与对照电极室连通。
在基板14上形成有一对流路槽403,如前所述,该流路槽403的各自一端经由基板12、13的孔与基板11的流路槽111的另一端连通。由图1可知,电极31、32、33、34的列及电极35、36、37、38的列在基板12的侧边缘露出。通孔201、301、401作为整体构成被检液导入部1a。
图2(a)表示将图1的基板11、12、13、14重叠而组装成检测用盒的状态。图2(b)是图2(a)的A-A剖面图,表示通过吸附载体的剖面,图2(c)是图2(a)的B-B剖面图,表示通过电极34、38和对照电极用电解质溶液室305的剖面。
图3模式地表示将检测用盒内的液体流路配置成上游侧在左、下游侧在右的状态。图3中的附图标记分别与图1所示的附图标记对应。在此以含有阴离子吸附载体22a的砷、硒测定用流路为例进行说明。吸附载体22a是直径5mm×厚度600μm的圆形膜,其周边被压夹在基板12、13的吸附载体收纳用凹部21a的边缘而被保持。吸附载体收纳用凹部21a的边缘部形成为使液体不从吸附载体22a周边方向产生泄漏。该凹部形成为锥状,以使沿流路方向的流动在流路壁处不出现急剧的台阶差,这样,流路方向的流动平稳,难以产生气泡混入等。如图3所示,在基板11的外面形成有:与流路槽111连通的外部口113、与流路槽112的吸附载体收纳用凹部21a邻接的位置连通的外部口114、与流路槽112的下游侧端部邻接的位置连通的外部口115。另外,在基板11的外面形成有经由基板12的通孔而与基板13的流路槽304连通的外部口116。口113、114、115、116通过阀机构51控制而将各自口进行希望那样的切换。图3表示为此的五通阀的一部分。阀机构51参照图4在后面说明。
使用该实施方式的检测用盒检测被检测物质时,将外部口113、114、116、117关闭而将外部口115打开。最初,使用注射器保持架将含被检测物质的被检液和根据需要的阴离子吸附载体活化液向构成检测用盒的被检液导入部1a的通孔401、301、201注入。被检液的送液形态表示在图3(a)中。从被检液导入部1a的通孔401、301、201通过注射器注入的被检液,通过槽111的液体流路沿垂直方向向上方穿过基板12、13的孔而在由基板14的槽403构成的液体流路中流动,到达吸附载体22a。在此,被检液所含有的被检测物质被吸附载体22a吸附。通过了吸附载体22a的被检液从被阀机构打开的外部口115排出。图3(b)是表示为了操作注射器时使用的注射器保持架一例的图。保持架具有夹板15、16,通过该夹板15、16将检测用盒1牢固夹住。夹板16具有将不使用的被检液导入部1a的通孔401液密地塞住的结构。在夹板16上设有与注射器17嵌合的开口。
从外部口117将用于活化对照电极34的电解质溶液向电解质溶液室305注入。然后,切换阀机构51,将外部口115关闭并将外部口113对后述的洗提液供给部打开。
图3(c)表示洗提液的流动路径。从洗提液供给部送出的洗提液从口113经过槽403的液体流路到达吸附载体22a,并通过该吸附载体22a在槽112的液体流路中流动。该期间,吸附在吸附载体22a上的被检测物质被洗提液溶出。含被检测物质的洗提液从槽112的液体流路沿基板13的槽303的液体流路在阴离子检测用电极31、32、33、34之上流动。通过使含被检测物质的洗提液连续在电极上流动,在电极上产生关于被检测物质浓度信息的电信号。
图4表示处理单元2的结构。处理单元2具备:收纳在壳体20中的运算处理装置21和洗提液供给部22。洗提液供给部22具备:收纳洗提液罐54、55、56的洗提液箱50;用于切换基板11的外部口113、114、115、116的阀机构51;以及泵52。洗提液箱50是嵌入到壳体20中的结构,阀机构51和泵52在图4中为了图示方便而表示在壳体20之外,但其是配置在壳体20中的。阀机构51包括五通阀53a和四通阀53b,五通阀53a经由泵52和四通阀53b而与溶液罐54、55、56连接。五通阀53a与图3所示的流出侧外部口115、116、117连接。图3表示了阴离子性物质检测用的流路,但为了检测阳离子性物质,在基板11上形成有同样的三个外部口,五通阀53a也进行这些口的切换。洗提液流入侧的口113可共通地设定在阴离子性物质检测用流路和阳离子性物质检测用流路上。
四通阀53b用于切换洗提液罐54、55、56与泵52之间的连接。洗提液罐54、55、56分别收纳阴离子性物质吸附载体用的洗提液、阳离子性物质吸附载体用的洗提液(兼用为电解质溶液)和洗净水,通过四通阀53b来切换由泵52送给的溶液。
收纳洗提液罐的洗提液箱50是相对处理单元2的壳体20可拆装的结构,在各罐中贮藏的溶液不足时,可将溶液罐卸下来补充溶液。关于洗提液罐56,如图所示,洗提液罐和盖57可拆装,并且可通过橡胶圈而将溶液完全密封***漏。盖57的上部通过连接器结构而成为由一次操作即可与箱50的盖58结合的结构。
配置在处理单元2的壳体20中的运算处理装置21具备安装了微处理传感器和各种驱动器件的电子基板66,在处理单元2的上面67设有显示部和操作按钮等用户接口。在处理单元的外面还设有检测用盒***壳体62。该***壳体62构成为可开闭的铰链型盖,相对于嵌入盒的盒保持架61可开闭。盒保持架61具有可开闭的结构。
图4(a)是表示盒保持架61打开的状态的概略图,图4(b)是表示盒保持架61关闭的状态的概略图。盒保持架61具有图4(c)所示的结构。盒保持架61包括:上板613、由与五通阀53a和各种送液管路连接的下板612构成的下部结构、通过凸缘部611与该下部结构可动地结合的按压板614。图4(c)中表示的是按压板614的背面方向,在按压板614的背面设置有电极销615,通过按压板614正面的配线与处理单元的微处理传感器进行电信号的接收和发送。电极销615与检测用盒1的电极31、32、33、34的列和电极35、36、37、38的列对应配置。
另外,按压板614的背面分别设置有:弹性密封部件411,其与检测用盒1的被检液导入部1a的通孔401卡合,用以防止液体逆流;突起141,其***到电解质溶液室305中,用以使对照电极活化液向对照电极流入;弹性突起412,其将检测用盒1向上板613按压,用以防止各种液体泄漏。检测用盒1如图4(a)所示地向盒保持架61***。
在图3所示的例中,面向电极的槽304的深度是200μm、宽度是3mm。在电极33与电极34之间的区间,槽304变浅而形成有液体连接桥133。该液体连接桥133的深度是100μm、宽度是约100μm。其之外的流路的深度是500μm、宽度是500μm。被检液导入部1a的通孔401是在被检液注入时恰好容纳下注入用的注射器前端的大小,在装配在处理单元上的状态下被塞住,因此不构成流路。检测用盒1内除了被检液导入部的通孔401、废液槽110和通孔202之外的流路的容积约1ml。除了废液罐123的每一***流路的容积是45μl。
打开图5所示的盒***壳体62,可以如假想线那样从处理单元的侧面安装检测用盒1或将其卸下来。收纳有溶液罐54、55、56的洗提液箱50可相对处理单元2的壳体20进行拆装,能够容易地进行溶液的补充和更换。处理单元2具有:连接电源线的连接部64、即使不连接电源线也能动作的蓄电池63以及可与外部进行无线通信的通信设备65。
处理单元2如图6(a)所示地与PDA设备500连接或如图6(b)所示地与计算机501连接,能够容易地进行数据的记录或传送等。处理单元2为了适用移动用途而可进行蓄电池驱动,另外,以固定方式测定时可由AC电源驱动。图7是表示处理单元内的运算处理单元结构的方框图。如图所示,处理单元2除了由微型控制器构成的控制部之外,还包括有A/D转换器或各种方框所示的结构组件。这些组件都是公知的,其详细情况就不过多说明。
图8表示通过图1~图7所示的壳体用盒1和处理单元2来进行被检测物质检测时的动作流程。以下,基于图8一边举例一边按照操作顺序进行说明。
在第一操作顺序中不将检测用盒1***到处理单元2,而是通过注射器保持架的夹板15、16进行保持。注射器保持架在保持检测用盒1时可将被检液导入部1a的通孔401堵塞。也可以代替图3(b)所示结构的注射器保持架而利用图2(a)所示的闭塞用栓41或阀等。堵塞通孔401是为了使从口113注入的洗提液通过吸附载体22a而顺畅地地从口115流出。
首先,为了活化阴离子性物质吸附载体22a的吸附能力,从被检液导入部1a的通孔401注入阴离子性物质吸附载体22a用的活化液。活化液的量只要将阴离子性物质吸附载体浸透便可,50μl就足够了。然后,从被检液导入部的通孔401注入10ml被检液,使其通过阴离子性物质吸附载体22a而从外部口115排出。此时,被测定对象砷和硒,通过吸附而被阴离子性物质吸附载体22a捕获,排出的溶液中不含有砷和硒。接着,为了将用于形成对照电极34用氯化银的氯化钾溶液充满对照电极室中,而将装有该溶液的容器包配置在基板13的电解质溶液室305内,按压基板14上设置的按下部即可挠性薄板部402a(图1、图2)。在基板12上与该容器对应的位置设有针状体203,通过该针状体203将装有溶液的容器包刺破,由此漏出来的氯化钾向对照电极34所处的对照电极室流入。氯化钾在对照电极的表面形成银/氯化银电极。
在第二操作顺序中,将检测用盒1***处理单元2。当检测用盒1被***到处理单元2中,则阀机构51***作,从口117将氯化钾注入阴离子用对照电极质。然后打开洗提液注入用口113注入洗提液。同时,堵塞被检液导入部1a的通孔401,使作用极31、32、相对极33和对照电极34与各自的电极用连接端子615连接。
然后按压处理单元2上的测定开始按钮开始测定,将砷、硒测定用洗提液(=1M硫酸、pH=约2)从被检液导入部的口113注入,该洗提液通过吸附载体22a流动,且沿电极31、32、33、34流动。由于通孔401被堵塞,所以洗提液不会向被检液导入部方向逆流。面向电极31、32、33的流路虽然经由液体连接桥133与面向对照电极34的流路连接,但由于液体连接桥133非常狭窄,所以对照电极室的氯化钾溶液不会向电极31、32、33列逆流。该流路的最下游经由口116与处理单元的废液槽连接。
图3中为了简略化,将面向电极31、32、33的液体流路、液体连接桥133和面向对照电极34的液体流路表示成与口116连通,但实际的配置如图1那样,从面向电极31、32、33的液体流路到口116的流路之间经由液体连接桥133与面向对照电极34的流路连接。因此,面向电极31、32、33的液体流路和面向对照电极34的流路流体地连接,但对照电极34侧的氯化钾溶液不能与洗提液进行交换。
在洗提液充满面向电极的液体流路的状态下进行电连接检查。通过在作用极31、32与相对极33之间施加电流或电压并对施加在作用极上的电压或电流进行检查,由此来判断洗提液行经流路时是否确保电连接、电极与端子的连接是否可靠。使洗提液充满面向电极的流路所需要的溶液量是40μl左右。
然后,从洗提液注入用口113使砷、硒测定用洗提液以一定的流速流入,向作用极31、32施加用于析出砷和硒的电位(-0.4V)。在洗提液通过吸附载体22a时,被吸附载体捕捉到的砷和硒脱离而移动到洗提液中,并随着洗提液的流动而到达电极附近。在电极附近发生砷和硒的还原反应而在作用极31、32上析出。洗提液的流入和析出电位的施加一直进行直至捕捉到的砷和硒解用尽。以50μl/分的流速析出300μl,则砷和硒的洗提就几乎用尽,所以将析出时间设定在6分钟左右。作为操作是使流入持续5分50秒,最后的10秒是用于使流路中的液体静止的时间,经过了6分钟后开始电位的扫描。扫描的条件如下。
ASV测定条件
扫描方式:LSV(电位扫描时不施加固定频率的方式)
析出电位:-0.4V
析出时间:6分钟
扫描速度:0.2V/s
扫描开始电位:-0.4V
扫描终止电位:1.2V
若将进行上述操作时的电位-电流曲线进行记录,则可得到图9那样的图表。在此观察的峰值面积是析出时间中在作用电极上析出的重金属由于电位上升而再溶解时流动的电流,与溶解了的物质对应。图9中代替砷和硒的浓度表示进行上述测定时的电位-电流曲线。
砷、硒的测定操作如上所述而完成。接着进入到镉、铅、汞的测定。其顺序大致与砷、硒的情况相同,但以下方面不同。即,在阳离子测定中,作为洗提液即使含有氯化钾离子也对测定没有妨碍,所以可将用于对照电极的溶液与洗提液兼用。由于洗提液和用于对照电极的溶液是共通的,所以无需将面向对照电极的流路与面向其他电极的流路独立设置,将四个电极35、36、37、38连续配置便可。图1中,作为阳离子侧的电极是将四个电极面向一个流路配置。这时洗提液的组成如下。
阳离子测定用洗提液:
0.4M氯化钾+10mM柠檬酸+3.5mM乙二胺(pH=约4)
阳离子性物质吸附载体22b不需要活化液。因此,与上述第一操作顺序对应的操作顺序中仅进行被检液的注入便可。
这些控制如图8的软件流程所示,在处理单元2的处理装置中按程序执行。
除了以上方面改变了以外,将与阴离子测定同样进行测定时的电位-电流曲线表示在图10中。可知:镉、铅、汞这三种都得到尖锐的峰值,峰值面积根据各金属浓度而变化的情况。以这样得到的检测线作为基础可进行定量分析。扫描的条件如下。
ASV测定条件
扫描方式:SWV(电位扫描时施加固定频率的方式)
析出电位:-0.9V
析出时间:6分钟
扫描速度:0.255V/s
扫描开始电位:-0.9V
扫描终止电位:0.6V
频率:100Hz
等级电位:2.55mV
振幅:25.5mV
在连续进行砷、硒的测定和镉、铅、汞的测定时,在注射器保持架装设有检测用盒的状态下,从砷、硒用的被检液导入部1a的通孔401把吸附载体22a的活化液注入。然后将被检液向砷、硒用的被检液导入部的通孔401和镉、铅、汞用的被检液导入部1a的通孔401分别各注入10ml。之后将检测用盒1***到处理单元2中并按压开始按钮,首先进行砷、硒测定用洗提液的给送、电连接的检查、第二次洗提液的给送以及电化学测定。接着进行镉、铅、汞测定用洗提液的给送、电连接的检查、第二次洗提液的给送以及电化学测定。在镉、铅、汞的测定终止后,将用于洗净阀机构51、泵52及连接它们的配管的洗净水从洗净水罐503进行给送。该整个***表示在图8(d)中。洗净水是使恰好将阀机构51、泵52和配管内的液体挤出流动量的洗净水一边依次切换配管一边从洗净水罐503进行给送。与阀机构51、泵52和配管相配合的容量是600μl,通过该洗净水的给送而将滞留在检测用盒内部的洗提液挤出流动约600μl,贮存在废液槽110内。
六价铬的测定除了以阴极-解吸-伏安测量法进行电化学测定之外与砷、硒的情况同样地进行。由于六价铬的电化学测定方式与砷、硒的电化学测定方式不同,所以六价铬与砷、硒的测定不同时进行,分别使用独立的检测用盒进行。但是六价铬的测定之后可由同一个检测用盒连续进行镉、铅、汞的测定。
图11是表示本发明盒的浓缩部的第二实施方式的概略剖面图。在该实施方式中,被检液通过加热蒸发而被浓缩。面向盒中形成的液体流路500配置佩尔蒂元件501这样的发热元件,通过导线502向该发热元件501供给电流。在与发热元件501相对的液体流路500的侧壁上配置有蒸气透过性材料的膜503,通过加热产生的蒸气从该膜503跑到流路500外,这样被检液就被浓缩。
图12表示被检液浓缩部的其他结构。该实施方式是使用多孔质膜的例子。被检液流路600在被检液入口配置阀601、在被检液出口配置阀602。在被检液流路600配置多孔质膜603,以将该流路600分离成浓缩室600a和排液室600b。
该结构中,在将出口阀602关闭的状态下从入口阀601导入被检液,通过向浓缩室600a施加适当的压力就能将浓缩室600a内的被检液浓缩。浓缩后打开出口阀602则可使被检液向电极结构流动。该结构有通过任意增大多孔质膜603的面积就能缩短浓缩时间的优点。
图13a、图13b、图13c是表示可使用上述检测用盒1的携带型分析单元的立体图。如图13a所示,分析单元作为整体具备长方体形的分析器本体即壳体700,该分析器本体700由上下重叠的本体上部701和本体下部702构成。本体700为了携带方便而设置有手柄703。本体上部701是上面打开的形状,该上面固定有盖704。
图13b是将盖704卸下来表示的本体上部701内部。在本体上部701内,沿长度方向的一侧部通过间隔壁701a而形成了废液罐室701b,废液罐705配置在该废液罐室701b内。废液罐705相对本体上部701被固定并能卸下来。
夹着间隔壁701a与废液罐室701b相反的一侧是收纳各种功能零件的室701c,从该室701c的一个长度方向的端部到中央部附近并列配置有多个试剂罐706。在本实施方式中配置了5个试剂罐,但图14为了表示试剂罐706下方的配置而仅表示了两端的试剂罐706。与室701c的长度方向端部邻接的试剂罐706为了了解其内部而将上方剖开表示。
在试剂罐706的下方配置有由多个切换阀构成的切换阀机构707。在该切换阀机构707的下侧配置有罐切换配管板708。在室701c,作为盒安装部还配置有盒保持架709,送液泵710配置在该盒保持架709的横侧。在盒保持架709下侧配置后述的排出处所切换阀机构711和排出处切换配管板。
图13c表示本体下部702的内部。在本体下部702内沿长度方向的一侧部配置有电池盒712,其横侧配置有组装了必要的控制电路和微处理器等运算处理装置的电子基板713。
返回到图13a,在本体上部701上面安装的盖704上,与试剂罐706的安装位置相对应而设置有用于试剂罐出入的开闭盖714,与盒保持架709的安装位置相对应而设置有用于盒的开闭盖714a。
图14a、图14b(i)(ii)(iii)、图14c表示电化学分析所使用的检测用盒,是与图1、图2(a)(b)(c)和图3对应的图,对应的部分标注同一附图标记表示。该例中,在盒的下面除了口113、114、115之外还形成有口116、117,口116与废液罐705连接,口117与对照电极34的溶液供给用试剂罐连接。另外,口114、115之间的流路不是在盒外部而是形成在盒内。
图46表示电化学分析所使用的检测用盒的其他例。电化学分析用的检测用盒将树脂制的第一板片与第二板片叠层,在所述第一板片上形成收纳电极的凹部,在所述凹部中配置电极,在所述第二板片上与所述电极对应的位置形成使试剂流通的液体流路,在所述第一板片与第二板片之间配置在与所述电极对应的位置设有一定面积的孔的绝缘板片,并且在与所述电极离开的位置处形成贮存部,在所述第一板片与第二板片相对面的相反面一侧或两侧配置第三板片,在所述第三板片上设置构成与所述贮存部连接的流路的槽。在图1和图14所示的盒中,将所述第一板片(基板12)与第二板片(基板13)叠层,在与叠层面相反面的两侧设置第三板片(基板11和14),该例中仅在单面(图46中的上面)上叠层第三板片。另外,测定***是一个***,是阴离子测定、阳离子测定都能应对的结构。被检液从盒外的专用保持架(未图示)导入。
图15a表示色谱分析用的盒中流体的流动、是与图3a对应的图,图15b是与图3c对应的图。流路303是用于色谱分析的柱结构。盒至少将塔柱303部分用透明塑料材料形成,如后所述,通过使检测用光透射该部分来进行分析。
参照图16和图17,在罐切换配管板708的上面并列设置有多个试剂罐嵌合部715。图16表示了将试剂罐706安装在一个嵌合部715上的状态。图17是表示该安装状态的剖面图。嵌合部715具有:形成在板708上面的圆形环状突起部715a和在该突起部715a的圆形中心向上突出的试剂罐开口用销715b,在该销715b周围沿假想圆弧的四点处形成有向板708上面开口的缝隙715c。与突起部715a的内周邻接而形成环状的密封槽715d,在该密封槽715d中配置有O形环715e。
另一方面,在试剂罐706一端部的下侧形成有向下的突出部706a,在该突出部706a向下的面上形成有与板708的环状突起715a对应的环状槽706b。另外,在试剂罐706上与板708的缝隙715c对应的位置形成有试剂排出孔706c。该排出孔706c设有通过弹簧706d向关闭方向靠压的阀706e。在试剂罐706的上面形成有通气孔706f,该通气孔706f由可透过气体但不能通过液体的材料密封。
具有以上结构的试剂罐706通过将环状槽706b嵌合到板708的环状突起715a中而被安装在规定位置。这时,板708的销715b将试剂罐706的阀706e推上去,将试剂排出孔706c打开,并且是罐706的内部与分析715c连通。缝隙715c与板708内形成的流路连通。试剂罐706与板708之间的液体泄漏通过O形环715e而被防止。
参照图18,该图中将罐切换配管板708上形成的试剂流路708a和泵吸入流路708b的详细情况通过与切换阀707的关系进行了表示。各试剂流路708a的一端与嵌合部715中板708上形成的缝隙715c连接,另一端在切换阀707下方向板708的上面开口并且与该切换阀707连接。图19表示了流路708a与切换阀707的流路707a的连接关系的一例。
图18还表示了送液泵710。送液泵710在图14中表示为配置在本体上部701的长度方向上,但在图18中,为了图示方便而在从图14所示的方位旋转了90°的方位进行表示。在罐切换配管板708上形成有泵吸入流路708b。该流路708b一端的口P1与切换阀707连接,另一端与送液泵710的吸入口连接。该连接如图20所示是通过管进行的。
送液泵710最好是小型且可将微升级别的液体无脉动稳定送出的结构,作为携带型分析单元使用,需要耗电少的。流速是5~100微升/分便可,排出口压力是0.01~10MPa便可。作为具备该特性的泵有「ユニフロ一」社制的“笔形泵”和「サイベツクス」社制“コンフルエントPDP”那样的注射器泵。
再次参照图18,表示了排出处切换配管板716。该板716在图13b的盒保持架709下侧配置在排出处切换阀711的上方。如图18所示,排出处切换配管板716上形成有泵排出流路716a。如图20所示,流路716a的一端通过管与泵710的排出口连接,另一端与排出处切换阀711连接。
下面参照图21详细说明盒保持架709。该盒保持架709的基本结构与图4(a)所示的盒保持架相同,具有通过铰链可自由开闭地结合的上板709a和下板709b。在下板709b形成有用于嵌入检测用盒的凹部709c。与图4(a)所示的盒保持架上板同样,在上板709a上设置有与盒电极接触的电极销和配线,但图21将这些省略了。在盒保持架709上板709a的背侧配置弹性材料(未图示)。该弹性材料在上板709a被关闭位置吸收检测用盒厚度上的偏差,防止液体泄漏。
在盒保持架709的下板形成的凹部709c的底面上形成有流体口、与在嵌入该位置的盒的下面形成的各种流体口对应对应的位置处形成流体口。图22表示了作为例子由图13~图15先图示说明了的、在检测用盒1的下面形成的口,对这些口分别标注附图标记G′、F″、F、 H′、I′、K′、L′。口H′和L′与图3的口113对应,口G′和K′与图3的口114对应。口F″和F″废液口116。口I′是与检测用盒1的对照极相通的口117。
返回到图18,表示了在排出处切换配管板716形成的流路和口。图18中,在板716的上面开设有与图22的各口对应的口,对这些口标注与图22的口相同的附图标记而表示对应关系。该例未使用口J′,所以在图22的盒1上没有对应的口。
在排出处所切换配管板716的下面开设有口G、F、H、I、J、K、L、P2,这些口通过在图20中表示了一部分的切换阀711而有选择地与泵710连接。如图18所示,在板716的下面开设有与泵排出流路716a相通的口P2,如图20所示,该口P2与泵710连接。图23表示送液泵710与罐切换配管板708和排出处切换配管板716之间基于切换阀机构707、711的切换连接关系。图23中使用的是在试剂罐706之一中加入了洗净水的结构。
图24是表示排出处切换配管板716结构的分解立体图。板716是将由塑料材料成型而形成的上板部件720和下板部件721叠层的结构。流路716a及其他流路是由在下板部件721的上面通过成型形成的槽所构成的。同时,向下面开口的口也在成型时形成。在上板部件720需要的部位向上面开口的口在厚度方向上贯通而形成。通过将这些上板部件720和下板部件721进行贴合而形成排出处切换配管板716。参照图18,罐切换配管板708也是将通过塑料材料成型而形成的上板部件722和下板部件723叠层的结构。流路在下板部件723的上面作为槽成型,在上板部件722向上面开口的口和缝隙715c在板部件成型时形成。
图25和图26表示废液罐705的连接。如图所示,在废液罐705的一端形成废液注入口705a。在该废液注入口705a例如配置有聚四氟乙烯制的密封部件705b。另一方面,在废液罐室701b的底板上形成的突起部上固定有具备中空针730的废液排出部件731,与该部件731的中空针730相通的流路经由管与排出处切换配管板716的向下面开口的口连接。废液罐705使部件731的中空针730贯通密封部件705b而被安装在规定位置。
以上的实施方式中,罐切换配管板708和排出处切换配管板716是由各自的部件形成的,但也可以将它们设定成是一体的成型件。
图13a中虽然没有表示,但分析单元在本体700的盖704上设置有操作所需要的开关和显示部,它们恰当地与电子基板713连接。
图27表示的是适用于色谱分析的***的一例。这时在分析单元的试剂罐706中分别收纳洗净水、洗提液以及活化液。各试剂罐706经由切换阀707-1、707-2、707-3被切换连接到送液泵710上。检测用盒1-1包括:具有试剂贮存用过滤器的贮存部21-1;和色谱分析用柱21-2。贮存部21-1通过流路与向盒1-1下面开口的液体入口21-3和液体出口21-4连接,柱21-2具有液体入口21-5和液体出口21-6。
在分析单元侧设有将送液泵710的排出口切换连接到各口上的切换阀711-1、711-2、711-3、711-4、711-5。在图27中对各阀标注的附图标记A、B、C、D、E分别与图18和图23中对各阀标注的附图标记对应。
该色谱分析的动作如下。
(1)在分析单元安装前,使样品通过盒,使通过浓缩部的过滤器(使目标物质被过滤器捕集)。
(2)将盒设置在分析单元中。
(3)将活化液向贮存用过滤器给送(为了防止在本测定中气泡混入到塔柱而预先将过滤器的气泡逐出)。
(4)把洗提液向柱送液。
(5)进行本测定。使洗提液通过贮存用过滤器→分析单元内流路→柱→分析单元内的光学检测部分分析单元→废液罐。
(6)根据光学检测部检测出的信号进行目标物质的认定、定量化。
(7)洗净流路。
图28(a)、图28(b)和图29(a)、图29(b)以图表的方式表示将分析单元与用于浓度测定的盒一起使用时的动作时间流程。在此,***1表示图1所示两个电极列中的一个电极列、例如电极35、36、37、38的列,***2表示另一个电极列、例如电极31、32、33、34的列。该图中对阀标注的附图标记也与图23的附图标记对应。另外,泵的自动调零意味着送液泵自动调整到零位置。
图30是将分析单元与色谱分析用盒一起使用时表示的时间流程。该图中附图标记与对图27中阀标注的附图标记。“(盒)”意味着液体通过盒内。
图31是表示液相色谱分析中所使用的本发明一实施方式的分析装置的外观图。该分析装置具有具备大致长方体形状的本体即壳体801的分析单元800。在壳体801的上面形成有可通过开闭盖802进行开闭的盒***用开口803,通过该开口803将液相色谱分析用的盒804***。图31所示的分析单元800的壳体801也与图13a、图13b、图13c中说明的分析单元壳体700同样地由本体上部801a和本体下部801b构成。本体下部801b是与图13c所示的壳体700的本体下部702相同的结构,虽然未作图示,但与图13c所示同样地具备电池盒和电子基板。图31表示了通过AC转接器与该电池盒连接的电连接插头805和向个人电脑连接的连接插头806。
图32是液相色谱分析用盒810的概略剖面图。盒810是将4片成型塑料板811、812、813、814重叠的叠层体结构,至少上下两侧的塑料板811、814是由透明的塑料材料构成的。
下侧的塑料板814具有四个口814a、814b、814c、814d。口814a是试剂注入用口、口814b作为被检液注入用口而起作用。口814c是被检液循环用口、口814d是废液口。在塑料板812、813的界面形成有收纳被检测物质的临时贮存部的过滤器815的过滤器用凹部816,从口814b通过过滤器用凹部816的流路817是将两片塑料板812、813在厚度方向上贯通而形成的。另外,从口814a将两片塑料板812、813在厚度方向上贯通而形成液体流通用流路818,这些流路817、818在盒810内部通过由在上部塑料板811内面形成的槽构成的流路819而相互连接。
口814c与将塑料板813在厚度方向上贯通的液体流路820连接,该液体流路820与在塑料板812、813的界面处由塑料板812上形成的槽构成的液相色谱分析用柱821的一端连接。柱821的另一端通过将塑料板813在厚度方向上贯通的液体流路822而与液体流路823的一端连接。液体流路823在塑料板813、814之间的界面处由塑料板813上形成的槽构成。
液体流路823与由将两片塑料板812、813在厚度方向上贯通而形成的液体流路构成的吸光度测定盒824的一端连通。吸光度测定室824的另一端经由液体流路825和液体流路826而与废液口814d连接,该液体流路825在塑料板811、812的界面处由塑料板812上形成的槽构成,该液体流路826通过将塑料板812、813在厚度方向上贯通而形成。
图33表示盒810的各塑料板811、812、813、814上下两面的口、槽和凹部的配置,图33(a)表示下侧的面,图33(b)表示上侧的面。图33(b)相对图33(a)表示的是上下翻转的关系,(a)的下侧边缘与(b)的上侧边缘对应。
参照图33(a),最上部的塑料板811在与塑料板812的界面处具有构成液体流路819的槽。如图33(b)可知,外侧表面保持平滑的状态。如前所述,塑料板811由透明塑料材料形成。
如图33(a)所示,在第二片塑料板812上配置有过滤器用凹部816和流路818、826。柱821形成为螺旋状流路,在螺旋的中心形成吸光度测定室824。在与塑料板811的界面处形成构成将吸光度测定盒824与流路826连接用的流路825的槽。在塑料板813、814上形成的各口和液体流路的配置以在各自的口和流路上标注与图32相同的附图标记来表示,详细说明省略。塑料板814也由透明塑料材料形成。其他的塑料板812、813不一定需要是透明的,但也可以是透明的。
图34(a)、图34(b)分别表示的是:沿图33(a)的a-a线和b-b线而得到的剖面图,是将各塑料板分开表示。
图35通过平面图表示壳体801的本体上部801a的内部。在本体上部801a的内部,从一端侧到本体上部801a长度方向中央部,并列配置有送液泵830、光源831和废液罐832。送液泵830与先前所述实施方式相关,是与图14所示的送液泵710同样的结构。废液罐832也是与先前所述的实施方式中的废液罐705同样的结构。
在本实施方式中,为了液相色谱分析而设置了上述的光源831。光源831可注塑波长200~1100nm的光,只要能被收纳在本体上部801a的空间内,则也可以是任意光源。波长根据被检测物质而变化。作为光源831能恰当使用的有Sentronic GmbH社制的Fiber Light光源(重氢灯-钨灯并用型)。在光源831的光注塑口配置有将注塑光变成平行光的准直透镜833,在该准直透镜833的注塑侧固定有用于将注塑光缩小到规定直径的具有缝隙的缝隙板834,在其外侧设置有盒支承板835。
在本体上部801a,与先前实施方式中使用的切换阀707同样地,将具有以A、B、C、D、E表示的五个切换阀836的排出处切换阀板837以固定关系配置在该本体上部801a。该排出处切换阀板837被垂直配置。盒810垂直***在盒支承板835与排出处切换阀板837之间。
为了容易***盒810,盒支承板835可与缝隙板834、准直透镜833和光源831一起远离排出处切换阀板837的方向、即在图35中向上方从图示位置后退。详细叙述则是光源831、准直透镜833、缝隙板834及盒支承板835为了能一体移动而被安装在基体板838上,该基体板838通过未图示的轨道支承在图35箭头所示的方向上并能移动。基体板838端部配置的盘簧839将该基体板838向排出处切换阀板837的方向靠压。因此,可使支承光源831、准直透镜833、缝隙板834和盒支承板835的基体板838抵抗盘簧839的靠压力而移动,将盒支承板835与排出处切换阀板837之间的间隔扩大而***盒810。
如图35所示,在***盒810的位置,将用于引导定位该盒810的导向部件840设置固定在排出处切换阀板837上。图36是将排出处切换阀板837和导向部件840的结构与盒810的关系清楚表示的立体图。导向部件840具有コ形引导用凹槽840a,通过将盒810嵌在该凹槽840a中而进行盒810的定位。排出处切换阀板837具有向盒810方向突出的突出部837a,在将盒810定位在规定位置上时,该突出部837a与盒810的口814b嵌合。
再次参照图35,在排出处切换阀板837上与光源831相反的一侧,在相对于准直透镜833和缝隙板834的缝隙在光轴方向上进行了整合的位置上配置有第二缝隙板841和对焦透镜842,其被固定在该板837上。虽然未作图示,但在排出处切换阀板837上形成有通过缝隙板834的缝隙和盒支承板835而使通过了盒810的测定盒824的光通向第二缝隙板841的开口。另外,作为分析机构的分光器843为了接受来自对焦透镜843的光而被配置在本体上部801a内。作为分光器843可使用オ一シヤンオプテイクス社制的SAS系列OEM模块(1024元件CMOS安装型)。该分光器在200~700的波长区域具有分析能力。
如图35所示,在本体上部801a的底板部设置有标注了附图标记F、G、H的三个试剂罐安装部844。该试剂罐安装部844与图16所示嵌合部715是同样的结构。在本体上部801a的底板上侧配置有图37所示结构的罐切换阀板845。罐切换阀板845下侧的面上安装有以附图标记F、G、H表示的三个切换阀846,阀F一方面经由配管847与附图标记F表示的试剂罐安装部844连接,另一方面经由配管848与送液泵830连接。切换阀846中的阀G和H分别经由配管849、850与附图标记G和H表示的试剂罐安装部844连接。
在此返回到图32,作为与切换阀846中的附图标记F、G、H表示的切换阀分别连接的试剂罐,表示的是活化液罐851、洗提液罐852、洗净水罐853。这些罐可以构成为与先前所述实施方式的试剂罐706同样的结构,被安装在试剂罐安装部844。
图32表示配置在排出处切换阀板837上的五个切换阀836的连接关系。送液泵830与切换阀836中的阀B连接,该阀B还与盒810的口814a连接。阀B也通过其他的两个阀A、D,阀A一方面经由盒810的口814b连接,另一方面经由阀E与口814c连接。阀D直接与口814c连接。阀C连接在口814a与废液罐832之间。这些连接与先前所述实施方式同样地,是通过切换板837和845上作为槽形成的流路和适当的配管而进行的。为了将盒810定位在规定位置上时盒810的各口与排出处切换阀板837的流路进行连接,对盒810的各口和切换板837的流路进行定位。图36所示的突出部837a将切换阀836的阀A与盒810的口814b进行了连接,故而内部具有用于此的液体流路。
下面说明该实施方式的动作。首先准备盒810,将规定量的被检液从口814b向盒810注入。注入量根据测定对象物质的浓度而适当决定。这样,被检测物质就被贮存在盒810的过滤器815中。被检测物质以外的液体从口814a排出。在此,接通装置的电源开始测定程序。测定程序执行图38所示的动作流程。图39表示动作的时序列的流程。参照图38和图39,将注入了被检液的盒810***到分析单元800中。然后打开排出处切换阀836的阀B和阀C,使泵830动作。这是用于进行排出处切换阀板837内流路的空排出的操作。然后打开罐切换阀846的阀F,使送液泵830吸入规定量的活化液。活化液是使贮存在过滤器815中的被检测物质容易从过滤器815被洗提的物质。然后关闭阀F,打开阀A和阀C,使送液泵830动作,将活化液向盒810的过滤器815送出。活化液从泵830通过阀A,经过口814b而进入到过滤器815,经过流路817、819、818、口814a和阀C向废液罐832流动。
然后打开阀G,使送液泵830吸入规定量的洗提液,关闭阀G。在此打开阀D使送液泵830动作,经过口814c将洗提液向柱821送入。这是柱821的前处理。然后关闭阀D、打开阀G,使送液泵830吸入规定量的洗提液,然后打开阀B、阀E而使送液泵830动作。洗提液从阀B经过口814a而从流路818、819、817进入到过滤器815,使贮存在过滤器815中的被检测物质被洗提,经过口814b和阀E追寻着口814c和流路820的路径到达柱821。另外,洗提液从柱821通过流路822、823并经过吸光度测定室824,通过流路825、826和口814d向废液罐832排出。在该过程中光源831被设为ON(图38),通过室824的液体的吸光度被分光器843测定。
过滤器815和柱821含有与被检测物质相互发生化学作用的官能团,过滤器815中其官能团起到捕集被检测物质的作用。洗提液有使该捕集到的被检测物质被洗提并运送到柱821的作用。柱在其处所含的官能团粒子细、且柱的流路也长。洗提液中含有的被检测物质一边与柱的官能团分子相互进行化学作用一边通过该柱,但该相互作用的强度随被检测物质分子种类的不同而不同。其结果是在洗提液通过柱821期间,被检测物质受到来自柱的吸附和解吸的速度随该物质种类的不同而不同。因此,作为吸光度的变化而被分光器843检测出的时刻随被检测物质的不同而不同。这样就能检测出洗提液所含有的物质。
检测结果可通过适当设置在分析单元表面的显示窗或与分析单元连接的计算机的显示部进行显示。
然后进行分析单元的洗净。该洗净例如按以下的顺序进行。即,首先将切换阀846的阀H打开,然后使泵830动作,由此将规定量的洗净液吸入到该泵830中,然后关闭阀H,打开阀A和阀C而使泵830动作,进行过滤器815的洗净。然后关闭阀A和阀C,打开阀D而使泵830动作,使洗提液通过塔821。关闭阀D,打开阀B和阀E而使泵830动作,使洗提液通过过滤器815和柱821二者。
下面对将本发明适用于免疫测定的实施方式进行说明。图41表示免疫测定的分析原理,图41a表示竞争法的一例、图41b表示竞争法的其他例。图41c是非竞争法的例。
在图41a的例子中,阶段I是在检测用盒外进行的处理,在含有对抗体标注标记的标记抗体的试剂中加入样本抗原,进行前阶段反应。通过该前阶段反应,试剂所含有的标记抗体的一部分与样本抗原进行反应,样本抗原与标记抗体的一部分结合。剩余的标记抗体保持不反应的状态。在该状态下将试剂注入贮存部进行阶段II的处理。使固相化抗原预先附着在贮存部,阶段II中试剂内未反应的抗体被该固相化抗原捕捉。试剂使被固相化抗原捕捉的标记抗体残留在贮存部并从贮存部排出。在此,在阶段III将用于在贮存部与标记抗体进行反应的基质送向贮存部,使基质与标记抗体之间进行反应。反应生成物通过在检测用盒内被送到下一个检测机构进行检测。这样,在免疫测定适用于本发明的情况下贮存部达到检测机构作用的一部分。
图41b的例子中,阶段I的前处理与图41a的例相同,但与图41a情况不同的是使固相化抗体预先附着在贮存部。经过了阶段I的前阶段反应的试剂在阶段II被注入到检测用盒的贮存部,在此,仅在阶段I与样本抗原反应了的标记抗体被贮存部的抗体捕捉到。这时的捕捉由于是附着在贮存部的抗体与通过试剂运来的标记抗体之间夹有抗原的状态,所以也被称作分层法。然后在阶段III将用于在贮存部进行反应的基质进行送液,进行反应,反应生成物通过检测机构检测。
图41c的例子中,使固相化抗体预先附着在贮存部,在阶段I将样本抗原送到贮存部而与一部分固相化抗体结合并被捕捉。然后在阶段II把含有标记抗体的试剂向贮存部给送,与图41b的阶段II同样地将标记抗体捕捉,阶段III中,将用于反应的基质向贮存部给送,与在贮存部捕捉到的标记抗体之间进行反应。然后与前面所述的图41a和图41b的情况相同。
本发明可适用于上述任一方法或者适用于上述方法以外的公知的免疫测定法的任一方法中。关于免疫测定的文献存在很多,若要列举几例则有:日本国特开2000-155122、特开2003-987171等。图41表示了酶标记的例子,但其他标记也能以同样的方法使用。
在将本发明适用于免疫测定时,反应生成物的检测可通过电化学分析或光学分析进行。如已经叙述过地那样,在检测通过氧化还原酶生成的过氧化氢时使用电化学分析方法。另外,根据检测对象而使用光学分析。图42是免疫测定中进行电化学分析检测时的表示检测用盒1001例的底面图。来自液体导入口1003的流路1004与贮存部1002连通,贮存部1002的液体出口经由流路1005与电极室1006连接。电极室1006中虽然未作图示但与图1所示同样地配置有作用极、相对极和对照极。该检测用盒1001的基本结构与图1所示的相同。因此,检测用盒1001的底面上形成有用于与处理单元的配管连通的外部口1007、1008、1009、1010。处理单元可使用与浓度检测装置相同的结构。图43表示免疫测定中光学分析适用的检测用盒的剖面。该图与色谱例的图32对应。因此,对应部分标注相同的附图标记。图44的例与图32的例所不同的仅是没有图32中的流路824,口814c直接与流路823连通。处理单元配置的试剂罐851、852、853中分别被加入洗净缓冲剂、洗提缓冲剂和CBB溶液。
图47表示的是由三片塑料基板构成的检测用盒、是与图1对应的分解图。盒1000由塑料材料制的基板1011、1012、1013构成,这些基板之间夹着粘接带1014而相互接合。基板1011、1012上分别形成有形成贮存部的凹部1015a和开口1015b。另外,在基板1011上配置有对照极R和三个作用极S,在粘接带1014上与上述部件对应的位置形成有小孔104a。本例中的检测用盒1000设置有废液槽,在基板1011、1013上形成用于此的凹部1016,在中间的基板1012上形成连接两个凹部1016的开口1017。基板1012上形成的槽1018是与对照极R对应的对照极室,槽1019是与作用极S对应的作用极室。在基板1012和基板1013上形成有用于连接贮存部、电极室及废液槽的流路的槽1020、1021、1022。其他方面则与上述的实施方式的结构相同。
以下表示本发明的实施例。
实施例1
(物质浓度检测用盒的制造方法)
工序1:注塑成型
(1)成型品的制作
使用注塑成型机(MEIKI社制)成型基板11~14。成型条件是料斗温度280℃、定量部温度290℃、模具温度60℃。从成型件将浇道分离,得到规定的成型件。
(2)向成型件安装零件
在基板12的成型件上设置作为作用极和相对极起作用的碳电极和银膏电极,其在预定设置部分上预先涂布粘接剂,通过在其上放置电极而进行固定。在基板13上设置容器23,该容器23中加入有测定砷、硒时用于将对照极浸湿而形成银-氯化银对照极的氯化钾。该容器在基板12上形成的针状体122的正上方、基板14上形成的按下部141的正下方。
工序2:粘贴粘接带
(1)粘接带的准备
将两面粘接带装到冲压机上,进行对应于各成型件形状的开孔处理,制作冲压加工好的粘接带。
(2)成型件的贴合
将上面粘贴有粘接带的成型件和叠层在其上的成型件放置在带真空腔的定位装置上。该装置具有采用图像识别的位置对准机构和将位置对准部分真空化的机构。利用该装置可在没有泡进入的状态下将二者以正确的位置贴合。
实施例2
使用图31~图37所示结构的液相色谱分析用的分析单元和盒,进行包含草酸和琥珀酸的有机酸混合液的分离试验。
使用的分析装置如下。
光源Sentronic GmbH社制Fiber Light(200~1100nm)
分光器オ一シヤンオプテイクス社制的SAS系列OEM模块(1024元件CMOS安装型)(200~700nm)
盒图32~图37所示的结构
柱填充材料和光纯药社Wakosil-II 5C18-100(粒径5μm)
过滤填充材料和光纯药社Wakosil-II25C18(25~30μm,70%up)
设定流速和温度10μl/分、室温
测定波长210nm
将琥珀酸(和光纯药社制特级)0.1g和草酸(和光纯药社制特级)0.1g与精制水(和光纯药社制)100ml混合,调制下述试料。
草酸10μg/10μl(MW=126:其为2水合物)
琥珀酸同上(MW=60)
分析根据图38和图39按左边说明的顺序进行。来自送液泵的送液量如图39中“泵”一栏所记载的。分析是在分析单元内通过监视时间和吸光度而进行的。在来自泵的洗提液排出终止的时刻,将泵停止。得到的结果表示在图40。该实施例中,检测出草酸的峰值在3分钟位置处,琥珀酸的峰在12分钟位置处。
实施例3
对推测心脏疾患有用的激素即BNP(脑钠肽)的测定适用本发明。该实施例采用的方法在免疫测定的分类上相当于是酶标记法、不均匀法、竞争法。
作为贮存部使用抗BNP抗原,作为检测机构采用将酶标记作用以电化学进行检测的机构。该实施例是把Analytical Chemistry,vol.77,No.13,2005,pp.4235-4240中发表的Matsuura等方法在本发明盒和处理单元中应用的例子。相关的物质如下。
AChE:乙酰胆碱酯酶
ACh:乙酰胆碱
sulfo-SMCC:磺基琥珀酰-4-N-马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯
PBS:磷酸缓冲液(磷酸缓冲液)
EDC:1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
[准备]
(1)将碳纤维过滤器(东洋纺制,货号P-1611H、厚度0.32mm)浸渍在100mg/l的金溶液(1M-硫酸)中,在该状态下一边搅拌一边以-0.4V保持20分钟,这样使金在表面析出,然后以+0.75V清洗2分钟,制作表面被镀金的碳纤维过滤器。把该镀金过滤器放置在0.1mM-半胱胺盐酸盐溶液中2小时,使在Au表面上结合半胱胺。将该镀金过滤器取出来,转移到10mM-PBS中,加入EDC至0.1g/l、人BNP-32至20mg/l,进行1小时培养,然后用PBS洗净,得到表面被固定有BNP(抗原)的镀金过滤器。
(2)将该固定有BNP的镀金过滤器制作成直径6.5mm、厚度0.4mm,作为图42所示的盒的贮存部进行设置。作用极和相对极使用PFCE、对照极使用Ag涂敷电极。检测用盒的电极尺寸和外部口的位置与实施例2的***1共通,但贮存部和浓度室的尺寸有改变。处理单元使用了与实施例2共通的结构。在图23的罐E(试剂4)中加入1mM-乙酰硫代胆碱氯化物(アセチルチオコリン塩化物)(PBS溶液)。本实施例使用的处理单元只要更换盒就也能应对重金属分析和免疫分析这两方面。
(3)在0.1M-PBS(pH=8)中,制备抗BNP抗体(兔抗BNP-32IgG)0.4g/l、sulfo-SMCC 0.4g/l,在室温下培养1小时后进行过滤,将多余的sulfo-SMCC除去。同样地,在0.1M-PBS中加入1g/l胆碱酯酶、0.3g/1S-乙酰巯基琥珀酸酐,进行10分钟培养,然后进行过滤。把它们以抗体∶ACh=1∶0.7(摩尔比)混合并培养1小时,得到被AChE标记化了的抗BNP抗体。
(4)将被AChE标记化了的抗BNP抗体(0.4mg/1溶于PBS溶液中)2ml和含有BNP的被检液(人体血液)以1比1的比例进行混合搅拌,使用市场销售的注射器将反应了30分钟的被检液从盒的注入口注入,并使其通过固定有BNP的镀金过滤器,从中间口115流出(工序(1))。然后从相同的注入口注入4ml PBS溶液,将固定有BNP的镀金过滤器洗净,装到分析器中。通过该操作,被检液中的BNP-抗BNP抗体(AChE标记化)反应物从中间口流出,被AChE标记化了的抗BNP抗体中未反应成分以被贮存部的镀金过滤器上的BNP捕捉的状态设置在分析器上。
(5)从口1007将作为基质的1mM-乙酰硫代胆碱氯化物(PBS溶液)以200μl/min送液1.0ml,这样连续地通过贮存部和电极室(工序(2))。当基质到达贮存部则通过AChE标记的作用生成与AChE标记量相应的硫代胆碱,并被送到电极室。在以下的条件下进行LSV测定,根据得到的电压-电流曲线就测定了硫代胆碱的电极活性。硫代胆碱的量与未反应的抗BNP抗体对应,与被检液中的BNP量成一定的关系,因此改变被检液中的BNP浓度来进行测定就可得到标准曲线。
LSV条件:-0.7V×2分→1.4V(扫描速度50mV/sec)
处理单元的操作流程表示在图44。
实施例4
采用固定化金属亲和色谱(IMAC)的特定蛋白质的分离、定量分析中适用本发明。
(1)盒的制作
除了图43所示的流路剖面之外,通过注塑成型制作外形和外部口与图32、33、34所示的结构共通的检测用盒。不同之处在于:没有色谱柱821,池的形状是直径5mm。基板材料使用丙烯酸树脂。作为贮存部816使用IMAC用树脂(VIVA science社、Vivapure Metal Chelate树脂)。作为处理单元使用与实施例4共通的结构。
(2)样品的制备
作为样品的蛋白质的粗抽提液如下进行制备。
首先培养携带可表达多聚(组氨酸)的标签的LacZ蛋白质的载体的大肠杆菌500ml。将该培养液通过离心法以4℃、3000×g进行15分钟回收菌。然后用涡旋混合器把回收的菌悬浮在40ml抽提用缓冲剂中。加入抽提/洗净缓冲剂,以成为0.5mg/ml的浓度,在室温下静置30分钟。然后将大肠杆菌在超声波破碎机中破碎10秒钟后将破碎液在冰上进行冷却。然后将破碎液以4℃、10000×g进行20分钟离心处理,使不溶解性级分沉淀,另外采取上面澄清液。使采取的粗抽提液通过孔径0.45μm的一次性过滤器,制成样品溶液。
(3)盒的准备、前处理
从盒的注入口首先通入0.1M氯化钠水溶液2ml,然后通入0.5M硫酸镍水溶液2ml,最后通入0.1M氯化钠水溶液4ml。然后将膜平衡化缓冲剂(调制成50mMNaH2PO4、300mMNaCl、10mM咪唑的溶液,pH8.0)溶液通入2ml。这时溶液从注入口814b通过贮存部816从中间口814a流出。
(4)样品向盒注入
使用市场销售的注射器将阶段(2)调制的样品溶液从盒注入口注入5ml。溶液从注入口814b通过贮存部816从中间口814a流出。
(5)分析操作
将盒安装到分析器中,从口814b将洗净缓冲剂(50mMNaH2PO4、300mMNaCl、20mM咪唑溶液,pH8.0)2ml以1ml/min注入,从中间口814a流出。然后切换阀836以使口814b与814c连通,从口814a将洗提缓冲剂(50mMNaH2PO4、300mMNaCl、250mM咪唑溶液,pH8.0)0.2ml以50μl/min的比例注入。这时,洗提缓冲剂通过贮存部816而流入到室814中。然后再次切换阀836,从口814c将蛋白质测定CBB溶液(ナカライテスク社制)0.2ml以500μl/min的比例注入。通过该操作,室824内的液体大致被置换成洗提缓冲剂和蛋白质测定CBB溶液。然后通过分析器内设的分光器和光源(与HPLC共通)观察595nm的吸光度,由吸光度的峰值强度来定量蛋白质的回收量。
(6)结果
以上的操作流程表示在图45。通过该方法从盒的准备到分析完了能以约15分钟的高速度回收目的蛋白质。
本发明并不限定于是上述的测定方法,可适用各种方法。将可适用本发明的测定方法的几个例与检测原理和操作概略一起表示在图46。
(发明效果)
从以上的说明可知,本发明提供一种盒式检测装置,包括:检测用盒,其具有使含被检测物质的被检液流通的流路;处理单元,其可与该盒连接并生成与在该盒内流通的被检液中所含有的被检测物质相关的信息。检测用盒包括:暂时贮存被检测物质的贮存部、通过该贮存部的液体流路、与该液体流路连通的多个口。检测用盒在贮存部的下游侧设置检测机构的至少一部分。处理单元具备:送液泵和将该送液泵切换连接到检测用盒设置的多个口中选择的一个口上的配管切换阀机构。阀机构在如下的流路连接之间进行切换:即,使向检测用盒内供给的被检液通过贮存部从检测用盒的一个口流出到盒外的流路连接;通过送液泵将试剂从检测用盒的一个口向贮存部供给、并将通过了该贮存部的试剂从其他口送出到盒外的流路连接。
本发明特定的方式具备暂时贮存被检测物质的贮存部、通过该贮存部的液体流路、与该液体流路连通的多个口。使用该检测用盒进行分析和/或处理的处理单元包括:多个试剂罐;送液泵;罐切换阀板,其具备将多个试剂罐中选择的一个罐与送液泵连接的罐切换阀机构;配管切换阀板,其具备将送液泵与盒上形成的口中所希望的一个口进行连接的配管切换阀机构。将罐切换阀板的阀机构和配管切换阀板的阀机构切换到希望的位置处,一边使送液泵动作一边进行被检测物质的分析。
由于本发明的盒式分析装置如上所述地构成,所以能将分析所必要的功能部分非常紧凑地收纳在处理单元的壳体内,可容易地构成简便的携带型。因此,本发明的分析装置在采集被检测物质的现场也可使用进行迅速分析,是有用性非常高的装置。
以上图示了本发明特定的实施方式并进行了详细说明,但本发明并不限定于这些特定实施方式的细部。本发明的范围由本发明所要求保护的范围来限定。
附图说明
图1是将本发明一实施方式的检测用盒分解表示的立体图;
图2(a)是表示检测用盒的组装状态的立体图,图2(b)表示图2(a)的A-A剖面,图2(c)表示图2(a)的B-B剖面;
图3是概略表示检测用盒的液体流路的剖面图;
图3(a)是表示检测用盒内的被检液流动的立体图;
图3(b)是表示注射器保持架的安装状态的立体图;
图3(c)是表示检测用盒内的洗提液流动的立体图;
图4是将处理单元结构分解表示的立体图;
图4(a)是表示将盒***到盒保持架中的状态的立体图;
图4(b)是表示将盒保持架关闭的状态的立体图;
图4(c)是将盒保持架的内部结构分解表示的立体图;
图5是处理单元外观的立体图;
图6是表示处理单元与外部设备的连接状态的图;
图7是处理单元内部的电气***的方框图;
图8(a)是表示测定时的操作顺序的一部分的流程图;
图8(b)是表示图8(a)之后的操作顺序的流程图;
图8(c)是表示图8(b)之后的操作顺序的流程图;
图8(d)是表示本发明实施方式的整体***的***图;
图9是表示通过测定砷、硒而得到的电位-电压曲线的图表;
图10是表示通过测定镉、铅、汞而得到的电位-电压曲线的图表;
图11是表示另一实施方式的浓缩部的概略剖面图;
图12是表示又一实施方式的浓缩部的概略剖面图;
图13(a)是表示与检测用盒一起使用的本发明的分析单元的一例的立体图;
图13(b)是图13(a)的分析单元将盖卸下来表示的立体图;
图13(c)是表示分析单元的本体下部的立体图;
图14(a)是表示在电化学分析中使用的本发明的检测用盒一例的分解立体图;
图14(b)是在组装状态下表示图14(a)的盒的示图,(i)是立体图、(ii)是(i)的A-A剖面图、(iii)是(i)的B-B剖面图;
图14(c)是图14(a)的盒的纵剖面图;
图15(a)表示的是图14(a)盒中的液体的流动,是与图3(a)对应的立体图;
图15(b)表示的是图14(a)盒中的液体的流动,是与图3(c)对应的立体图;
图16是表示图13所示的分析单元中罐切换配管板与试剂罐及切换阀机构的配置关系的立体图;
图17是用于表示试剂罐的连接部的剖面图;
图18是表示分析单元本体上部内的各种零件配置的立体图;
图19是表示罐切换配管板与切换阀连接的剖面图;
图20是表示送液泵与罐切换配管板及排出处切换配管板连接关系的概略图;
图21是分析单元所使用的盒保持架的立体图;
图22是表示检测用盒的下面的口的平面图;
图23是表示分析单元中的切换阀的连接关系的***图;
图24是表示排出处切换配管板结构的分解立体图;
图25是表示废液罐连接的局部分解图;
图26是表示废液罐连接的概略图;
图27是表示适用于色谱分析的***一例的***图;
图28(a)是表示浓度分析所使用的检测用盒在***1中进行检测时的动作流动的前半部分的流程图;
图28(b)是表示浓度分析所使用的检测用盒在***1中进行检测时的动作流动的后半部分的流程图;
图29(a)是表示使用用于浓度分析的检测用盒在***2进行检测时的动作流动的前半部分的流程图;
图29(b)是表示使用用于浓度分析的检测用盒在***2进行检测时的动作流动的后半部分的流程图;
图30(a)是表示使用用于色谱分析的检测用盒在进行检测时的动作流动的前半部分的流程图;
图30(b)是表示使用用于色谱分析的检测用盒在进行检测时的动作流动的后半部分的流程图;
图31是表示本发明其他实施方式的液相色谱分析装置外观的立体图;
图32是包含与阀机构的连接关系而表示图31实施方式的分析装置所使用的检测用盒的剖面的示图;
图33是表示图32所示的检测用盒结构的分解图,(a)表示盒结构零件即各塑料板下侧的面,(b)表示上侧的面;
图34是检测用盒的剖面图,(a)表示沿图33(a)的线a-a而得到的剖面,(b)表示沿b-b而得到的剖面;
图35是表示图31的分析单元壳体中本体上部结构的平面图;
图36是表示排出处切换阀板与导向部件及检测用盒的关系的立体图;
图37是表示罐配管切换阀板的平面图;
图38是表示从图31~图37所示的液相色谱分析用装置的动作的流程图;
图39是表示分析动作的时间过程的流程图;
图40是表示实施例2的检测结果的图表;
图41是概略地表示将本发明适用于免疫测定时的几个例子的工序流程图,(a)表示竞争法的一例、(b)表示竞争法中称为分层法的例子、(c)表示非竞争法的一例;
图42是实施例5中使用的检测用盒的底面图;
图43是实施例6中使用的检测用盒的剖面图;
图44是表示实施例5的处理流程的表;
图45是表示实施例6的处理流程的表;
图46表示由三片塑料基板构成的检测用盒的例子,是与图1同样的分解图。
Claims (68)
1.一种盒式检测装置,包括:检测用盒,其具有流通含被检测物质的被检液的流路;处理单元,其与该检测用盒连接时生成与在该检测用盒内流通的被检液所含有的被检测物质相关的信息,其中,
所述检测用盒包括:暂时贮存被检测物质的贮存部、检测机构的至少一部分、连通该贮存部和所述检测机构的至少一部分之一或二者的液体流路、与该液体流路连通的多个口,
所述处理单元具备试剂罐和送液泵,
通过所述检测用盒与所述处理单元的组合而在如下的液体流路之间进行切换:即,使供给到盒内的被检液通过贮存部向检测盒外排出的液体流路;通过送液泵将试剂从检测用盒的一个口向所述贮存部供给并且连续通过该贮存部和所述检测机构的至少一部分的液体流路。
2.如权利要求1所述的盒式检测装置,其中,分别形成有:
在所述检测用盒未设置在所述处理单元的状态下,使向所述盒内供给的被检液通过所述贮存部向检测用盒外排出的液体流路;
在所述检测用盒设置在处理单元的状态下,通过送液泵将试剂从检测用盒的一个口向所述贮存部供给,并且连续通过所述贮存部和所述检测机构的至少一部分的液体流路。
3.如权利要求1所述的盒式检测装置,其中,所述处理单元具备配管切换阀机构,其将所述送液泵切换连接到设置在检测用盒的多个口中所选择的一个口上。
4.如权利要求2所述的盒式检测装置,其中,所述处理单元具备配管切换阀机构,其将所述送液泵切换连接到设置在检测用盒的多个口中所选择的一个口上。
5.如权利要求3所述的盒式检测装置,其中,通过所述配管切换阀机构可进行在如下的液体流路之间进行切换:即,连续通过所述贮存部和所述检测机构至少一部分的所述液体流路;从与所述贮存部的下游连接的口进行供给并通过所述检测机构的至少一部分的液体流路。
6.如权利要求4所述的盒式检测装置,其中,通过所述配管切换阀机构可进行在如下的液体流路之间进行切换:即,连续通过所述贮存部和所述检测机构至少一部分的所述液体流路;从与所述贮存部的下游连接的口进行供给并通过所述检测机构的至少一部分的液体流路。
7.如权利要求3所述的盒式检测装置,其中,通过所述配管切换阀机构可在如下的液体流路之间进行切换:即,连续通过所述贮存部和所述检测机构至少一部分的所述液体流路;由设置在从所述贮存部至所述检测机构的至少一部分的液体流路中且位于所述检测机构上游侧的口向盒外排出的液体流路。
8.如权利要求4所述的盒式检测装置,其中,通过所述配管切换阀机构可在如下的液体流路之间进行切换:即,连续通过所述贮存部和所述检测机构至少一部分的所述液体流路;由设置在从所述贮存部至所述检测机构的至少一部分的液体流路中且位于所述检测机构上游侧的口向盒外排出的液体流路。
9.如权利要求3所述的盒式检测装置,其中,通过所述配管切换阀机构可在如下的液体流路之间进行切换:即,连续通过所述贮存部和所述检测机构的至少一部分的所述液体流路;从与所述贮存部的下游连接的口进行供给并且通过所述检测机构的至少一部分的液体流路;由设置在所述贮存部至所述检测机构的至少一部分的液体流路中且位于所述检测机构上游侧的口向盒外排出的液体流路。
10.如权利要求4所述的盒式检测装置,其中,通过所述配管切换阀机构可在如下的液体流路之间进行切换:即,连续通过所述贮存部和所述检测机构的至少一部分的所述液体流路;从与所述贮存部的下游连接的口进行供给并且通过所述检测机构的至少一部分的液体流路;由设置在所述贮存部至所述检测机构的至少一部分的液体流路中且位于所述检测机构上游侧的口向盒外排出的液体流路。
11.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,通过所述检测机构的至少一部分的液体流路的下游与设置在盒内的废液槽连接。
12.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,通过所述检测机构的至少一部分的液体流路的下游与盒外的废液罐连接。
13.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,在所述处理单元内的所述检测用盒安装部配置有塑料形成板部件,所述检测用盒的多个口与送液泵的连接是通过所述板部件上设置的流路槽而形成的。
14.如权利要求11所述的盒式检测装置,其中,在所述处理单元内的所述检测用盒安装部配置有塑料形成板部件,所述检测用盒的多个口与送液泵的连接是通过所述板部件上设置的流路槽而形成的。
15.如权利要求12所述的盒式检测装置,其中,在所述处理单元内的所述检测用盒安装部配置有塑料形成板部件,所述检测用盒的多个口与送液泵的连接是通过所述板部件上设置的流路槽而形成的。
16.如权利要求13所述的盒式检测装置,其中,在连续通过所述贮存部和所述检测机构的至少一部分的液体流路中,所述贮存部与所述检测机构的至少一部分之间的至少一部分流路通过所述板部件而构成。
17.如权利要求13或16所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒和所述板部件都是平坦的卡片状,共面地相接。
18.如权利要求1~10任一项所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
19.如权利要求11所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
20.如权利要求12所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
21.如权利要求13所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
22.如权利要求16所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
23.如权利要求17所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
24.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有电极。
25.如权利要求11所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有电极。
26.如权利要求12所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有电极。
27.如权利要求13所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有电极。
28.如权利要求16所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有电极。
29.如权利要求17所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有电极。
30.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有光学池。
31.如权利要求11所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有光学池。
32.如权利要求12所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有光学池。
33.如权利要求13所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有光学池。
34.如权利要求16所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有光学池。
35.如权利要求17所述的盒式检测装置,其中,所述检测机构含有光学池。
36.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
37.如权利要求11所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
38.如权利要求12所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
39.如权利要求13所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
40.如权利要求16所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
41.如权利要求17所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
42.如权利要求1~10中任一项所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
43.如权利要求11所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
44.如权利要求12所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
45.如权利要求13所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
46.如权利要求16所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
47.如权利要求17所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
48.一种盒式浓度检测装置,包括:检测用盒,其生成与含被检测物质的被检体中的所述被检测物质浓度相关的电信号;处理单元,其与所述盒连接时,读取来自所述盒的所述电信号而生成与所述被检测物质的浓度相关的信息,其中,
所述盒具备将溶解有所述被检体的被检液导入的被检液导入部和与所述被检液导入部相连的液体流路,在所述液体流路上设置将被检测物质进行浓缩的浓缩部和检测用电极结构,被浓缩的被检测物质在通过所述液体流路期间由该检测用电极结构生成与被检测物质的浓度相关的电信号,所述浓缩部含有接受来自所述被检液导入部的被检液并用于吸附该被检液中含有的被检测物质的吸附载体,
所述处理单元具备从所述盒接受并处理所述电信号,生成与所述被检体中的所述被检测物质的浓度相关的信息的处理机构。
49.一种盒式浓度检测装置,其中,包括:检测用盒,其生成与含重金属的被检液中的所述重金属浓度相关的电信号;处理单元,其与所述盒连接时,读取来自所述盒的所述电信号而生成与所述重金属的浓度相关的信息,
在所述盒上设置有:导入所述被检液的被检液导入部、与所述被检液导入部连通的液体流路、配置在与所述被检液导入部相连的液体流路上的用于浓缩被检液的浓缩部、以及检测用电极结构,
所述浓缩部具有配置在所述流路内,并起吸附重金属作用的吸附载体,
所述浓缩部中组合有洗提液供给部,该洗提液供给部使洗提了吸附在所述吸附载体中的重金属的洗提液通过所述吸附载体向所述检测用电极结构流动,
吸附在所述吸附载体上的重金属溶解在来自所述洗提液供给部的规定量的洗提液中,与所述检测用电极结构接触,从而由该检测用电极生成与重金属浓度相关的电信号,
所述处理单元具备从所述盒接受并处理所述电信号而生成与所述被检液中的所述重金属浓度相关的信息的处理机构。
50.一种盒式浓度检测装置,其中,包括:检测用盒,其生成与含被检测物质的被检体中的所述被检测物质浓度相关的电信号;处理单元,其具备与所述盒连接的连接部,读取来自所述盒的所述电信号而生成与所述被检测物质浓度相关的信息,
所述盒设置有:将溶解了所述被检体的被检液导入的被检液导入部、用于将被导入所述被检液导入部的被检液浓缩的浓缩部、检测用电极结构、连接所述被检液导入部、所述浓缩部和所述检测用电极结构的流路,
所述浓缩部含有接受来自所述被检液导入部的被检液并用于吸附该被检液中含有的被检测物质的吸附载体,
所述浓缩部中组合有洗提液供给部,该洗提液供给部使洗提了吸附在该吸附载体中的被检测物质的洗提液通过所述吸附载体向所述检测用电极流动,
该盒式浓度检测装置还设置有:
阀机构,其可在被检液导入用位置与洗提液供给用位置之间进行流路切换,所述被检液导入用位置是将从所述被检液导入部到所述浓缩部的被检液导入流路打开而将从所述洗提液供给部到所述浓缩部的洗提液供给流路关闭的位置,所述洗提液供给用位置是将从所述被检液导入部到所述浓缩部的被检液导入流路关闭而将从所述洗提液供给部到所述浓缩部的洗提液供给流路打开的位置;
泵机构,其在所述洗提液供给用位置将洗提液从所述洗提液供给部送至所述浓缩部,
吸附在所述吸附载体上的被检测物质溶解在来自所述洗提液供给部的规定量洗提液中,与所述检测用电极结构接触,从而由该检测用电极结构生成关于被检测物质浓度的电信号,
所述处理单元具备从所述盒接受并处理所述电信号,生成与所述被检体中所述被检测物质的浓度相关的信息的处理机构。
51.一种检测用盒,其用于权利要求1~50中任一项所述的盒式检测装置。
52.一种处理单元,其针对检测用盒而使用,该检测用盒具有流通含被检测物质的被检液的流路,并具备生成与在该流路中流通的被检液所含有的所述被检测物质相关的电信号的检测用电极,其中,
具有单元本体,该单元本体具备:盒安装部,其能够拆装自如地安装检测用盒;试剂罐安装部,其能够拆装自如地安装试剂罐,
在所述单元本体设置送液泵和切换阀,
在所述单元本体设有:泵吸入流路,其将来自所述试剂罐安装部上安装的试剂罐的试剂导入所述送液泵;泵排出流路,其将所述送液泵的排出口与所述切换阀连接;试剂供给流路,其将所述切换阀与试剂用口连接,该试剂用口设置在与所述盒安装部的盒试剂入口对应的位置。
53.如权利要求52所述的处理单元,其中,所述泵吸入流路、所述泵排出流路和所述试剂供给流路是由形成在塑料成形板部件上的槽构成的,所述塑料成形板部件设置在所述单元本体的底部。
54.如权利要求53所述的处理单元,其中,所述塑料成形板部件是将两片塑料板叠层的结构,所述槽形成在所述两片塑料板叠层界面处的一个塑料板上。
55.一种盒式检测装置,包括:检测用盒,其具有流通含被检测物质的被检液的流路;处理单元,其与所述盒连接时生成与在所述盒内流通的被检液所含有的所述被检测物质相关的信息,其中,
所述盒包括:暂时贮存所述被检测物质的贮存部、通过所述贮存部的液体流路、与所述液体流路连通的多个口,
所述处理单元设有:试剂罐、与所述试剂罐连接的送液泵、将所述送液泵与所述盒上形成的所述口中希望的口连接的配管切换用阀机构,一边将所述配管切换阀机构切换到希望的位置而使所述送液泵运转,一边进行所述被检测物质的分析。
56.如权利要求55所述的盒式检测装置,其中,具有多个所述试剂罐,设置有将所述多个试剂罐中选择的一个罐与所述送液泵连接的罐切换用阀机构,所述罐切换用阀机构配置在罐切换用阀板上。
57.如权利要求55所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
58.如权利要求56所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒是免疫测定用的盒。
59.如权利要求57所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒的贮存部是将抗原或抗体固定化的过滤器。
60.如权利要求58所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒的贮存部是将抗原或抗体固定化的过滤器。
61.如权利要求55~60中任一项所述的盒式检测装置,其中,所述检测用盒含有电极。
62.如权利要求55~60中任一项所述的盒式检测装置,其中,所述盒具有吸光度测定室,所述处理单元包括:光源;入射光学***,其将来自所述光源的光射向所述盒的所述吸光度测定室;分光器,其接受通过所述吸光度测定室的光并生成与被检测物质有关的信息。
63.如权利要求55所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行离子交换反应的物质构成。
64.如权利要求55所述的盒式检测装置,其中,所述贮存部由进行特异结合反应的物质构成。
65.一种检测用盒,其用于权利要求61所述的盒式检测装置,其中,将树脂制的第一板片和第二板片叠层,在所述第一板片上形成有收纳电极的凹部,将电极配置在所述凹部,在所述第二板片与所述电极对应的位置形成有使试剂流通的液体流路,在所述第一板片与第二板片之间配置有在与所述电极对应的位置设置一定面积孔的绝缘板片,并且在离开所述电极的位置形成贮存部,在所述第一板片和第二板片相对面的相反面一侧或两侧配置第三板片,所述第三板片上设有构成与所述贮存部连接的流路的槽。
66.一种检测用盒,其用于权利要求62所述的盒式检测装置,其中,由具有通孔的至少一片第一板片和在所述树脂板两侧面配置的透明第二板片形成光学池,所述第一板片上形成贮存部,在所述第二板片上设有构成与所述贮存部连接的流路的槽。
67.如权利要求65所述的检测用盒,其中,在连接所述贮存部和所述电极的流路中途形成色谱用柱。
68.如权利要求66所述的检测用盒,其中,在连接所述贮存部和所述光学池的流路的中途形成色谱用柱。
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