CN101028263A - 取代的穿心莲内酯衍生物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐在用于制备药品中的用途，具体地说是用于制备COX－2表达抑制剂和/或TNF－α抑制剂和/或IL－6抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及取代的穿心莲内酯衍生物，其用于制备药品的用途，具体的说是制备COX-2表达抑制剂、TNF-α抑制剂和IL-6抑制剂的用途。
背景技术
TNF-α是一种前体炎症细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，参与许多炎症反应过程。内毒素(LPS)是TNF-α的诱导剂。研究发现，TNF-α具有多种生物活性：(1)杀伤或抑制肿瘤细胞；(2)提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，参与炎症反应；(3)抗感染等。据文献报道，TNF-α抑制剂可用于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、心力衰竭、糖尿病、***性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏病、艾滋病痴呆综合征、早老性痴呆、抑郁症、脓毒症、败血症、感染性休克、***、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener’s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经***损伤、呼吸道病毒感染、肥胖等多种病症的治疗。(Ogata H，Hibi T.et al.Curr Pharm Des.2003，9(14)：1107-1113；Moller DR.et al.J Intern Med.2003 Jan，253(1)：31-40；Taylor PC.et al.CurrPharm Des.2003，9(14)：1095-1106；Wilkinson N.et al.Arch Dis Child.2003，88(3)：186-191；Nishimura F.et al.J Periodontol.2003 Jan，74(1)：97-102；Weinberg JM.et al.Cutis.2003，71(1)：41-45；Burnham E.et al.Crit Care Med.2001 Mar，29(3)：690-691；Sack M.et al.PharmacolTher.2002，94(1-2)：123-135；Barnes PJ.et al.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002，42：81-98；Mageed RA.et al.Lupus.2002，11(12)：850-855)
IL-6又名B细胞刺激因子，多种细胞都能自发或在其它因素刺激下产生IL-6。许多细胞因子如IL-1、TNF、干扰素和血清中的聚胞苷酸都能增强不同细胞IL-6基因的表达，IL-6在外周和中枢神经***发育、分化、再生和变性中起重要作用。研究发现，IL-6抑制剂可用于阿尔茨海默病、精神***症、癌症、痛风性关节炎、强直性脊柱病、糖尿病、抑郁症等多种病症的治疗。(Handraskar B，Mitchell DH.Hepatograstroenterology.1998，45(23)：1807-1812；Rosler N，Wichart I，Jollinger KA.Acta Neurol Scand.2001，103(2)：126-130；Castrili G，Tatone D，Dioduro MG，et al.Br J Cancer.1997，75(6)：855-859；Punzi L，Calo L，Plobani M.Crit Rev ClinLab Sci.2002，39(1)：63-88；Maes M，et al.AmJ Psychiatry.1993，150：1189-1193；Jahromi MM，Millward BA，Demaine AG.J Interferon Cytokine Res.2000，20：885-888；许明智，等.中国神经精神疾病杂志.1999，25(2)：98)
环氧合酶(COX)是催化花生四烯酸转化为***素的关键酶。COX是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜，它有2种同工酶：COX-1和COX-2。COX-2被认为是“早期即刻基因”，在正常生理状态下虽然有些组织如脑、肾、妊娠后期的胎盘表达COX-2，但多数组织内检测不到，只有当细胞受到刺激才能迅速诱导表达COX-2。这些刺激因素主要包括各种生长因子：如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、肝细胞生长因子(HGF)、细胞因子(如ET-1，内皮素1)、血清、脂多糖(LPS)、致癌剂(如佛波酯二醇)及高渗状态等。(Sano H，Kawahito Y，Wilder RI，et al.Cancer Res，1995，55(17)：3785-3789；Sugiyama T，Yoshimoto T，Sato R，et al.J Cardiovasc Pharmacol，2004，44(1)：S332-335)
近年来流行病学、动物学实验以及细胞学实验等多方面的研究表明，COX-2在多种肿瘤中普遍存在过度表达现象，Masferrer等在150多种各类肿瘤中检测到COX-2的表达，而且在大多数肿瘤新生血管中可以清楚地检测到COX-2的存在。这表明COX-2有可能在肿瘤诱导的新生血管和随之而来的转移性疾病中起到了相应的作用。这些现象提示COX-2在肿瘤的发生和发展及转移中有重要的生理功能，其表达的增加可能是肿瘤发生的一个早期事件，检测COX-2的水平可能有助于肿瘤的早期诊断，抑制COX-2的表达可能有助于肿瘤的治疗。此外，研究发现COX-2有可能通过PKC或PKA途径调节P-gp表达，从而参与肿瘤多药耐药的病理过程。因此，COX-2可能成为新的安全有效的逆转P-gp介导的肿瘤多药耐药药物研发的新靶点。(Masferrer JL，Leahy KM，Koki AT，et al.Cancer Res，2000，60(4)：1306-1311；Zhang H，Sun XF.Am J Gastro，2002，97(4)：1037-1041；Williams CS.Smalley W，DuBois RN.JClin Invest，1997，100(6)：1325-1329；Kinoshita T，Takahashi Y，Sakashita T，et al.Biochim-Biophys Acta，1999，1438(1)：120-130；Kojima M，Morisaki T，Lzubara K，et al.Oncogene，2000，19(9)：1225-1231；Patel VA，Dunn MJ，Sorokin A.J Biol Chem，2002，277：38915-38920；DraperMP，Martell RL，Levy SB.Br J Cancer，1997，75：810-815；Negishi M，Sugimoto Y，Ichikawa A.Prog Lipid Res，1993，32：417-434.)
有文献报道，COX-2在心血管疾病如动脉粥样硬化、血栓形成、心肌缺血缺氧、心力衰竭等病理过程中发挥作用，抑制COX-2的表达及选择性COX-2抑制剂可能成为治疗上述疾病的新方法。(Linton MF，Fazio S.Curr Opin L ipidol，2002，13(5)：497-504；JacksonSP，Schoen-waelder SM.Nat Rev Drug Discov，2003，2(10)：775-789；Schmedtje JF Jr，Ji YS，Liu WL，et al.JBiol Chem，1997，272(1)：601-608；Wong SC，Fukuchi M，Melnyk P，et al.Circulation，1998，98(2)：100-103.)
有文献报道，COX-2参与神经***的许多生理和病理过程，如：兴奋性神经元的突触传递、炎性过程、痛觉过敏和各种脑损伤(TBI，脑血管病和癫痫)；也参与神经变性病如阿尔茨海默病和帕金森病的病理过程。抑制COX-2的表达及选择性COX-2抑制剂可能成为治疗上述疾病的新方法。(汪丙昂，李改丽.中国临床康复，2005，9(33)：133-135.)
穿心莲内酯(Andrographolide)为爵床科植物穿心莲Andrographis paniculata(Burm.f.)Nees的主要有效成分之一。具有解热、抗炎(邓文龙，等.药学学报，1980，15(10)：590)、镇痛、抗菌(徐珞珊等，中国药材学(下册).北京：中国医药科技出版社，1996：1580)、降血糖、抗动脉粥样硬化等广泛的生理活性，临床上主要用于治疗上呼吸道感染等疾病。随着对穿心莲内酯药理作用研究的不断深入，其在免疫调节、抗病毒、抗肿瘤等方面显示了诱人的应用前景。(戴桂馥，王俊峰，何帅伟，等.中成药，2006，28(7)：1032-1035.)
有文献报道，穿心莲内酯可以增加TNF-α的表达，是一种非特异性的免疫功能刺激剂(Rajagopal S.et al，Journal of Experimental Therapeutics and Onlology，2003(3)：147-158)。
有文献报道，穿心莲内酯可以抑制由TNF-α诱导的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的表达和内皮细胞与单核细胞之间的粘附，推测穿心莲内酯的抗炎作用和ICAM-1病理途径有关(Habtemariam S.Phytotherapy Research 1998，12：37-40)，研究者推测穿心莲内酯对炎症病理过程的下游因子有作用，但没有揭示穿心莲内酯对上游的前体炎症因子TNF-α的直接抑制作用。
有文献报道，穿心莲内酯可抑制脂多糖(LPS)诱导的巨噬细胞中TNF-α，IL-12的表达，推测穿心莲内酯是通过抑制ERK的激活从而抑制LPS诱导的巨噬细胞中TNF-α的表达，但这一路径与IL-12无关，穿心莲内酯可能是通过作用于AKt，蛋白激酶C，Ets-2等中的一个或多个分子来调控IL-12的表达。(Lin HQ，Ling Kong，Guo JS，et al.Biol.Pharm.Bull.2006，29(2)：220-224.)
另有文献报道，脱水穿心莲内酯琥珀酸单钾盐可直接破坏内毒素结构，并通过抑制其所介导释放的大量炎性因子如TNF-α、IL-1、IL-6的活性而起到拮抗内毒素的作用。
现有文献中未见有关穿心莲内酯衍生物具有抑制COX-2、TNF-α和IL-6表达的活性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的取代的穿心莲内酯衍生物的用途。具体的说是制备COX-2表达抑制剂和/或TNF-α抑制剂和/或IL-6抑制剂的用途。
详细发明内容如下：
本发明合成了一系列通式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
R2代表氢，或R1与R2一起代表＝N-R7；
R3代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1、R2与R3一起形成含有碳与氧的六元环或七元环；
R4代表氢；
R5代表C1～C8的直链或支链的烷基，或R4与R5一起代表“＝CH2”，
R6代表
R7代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
R8代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
X代表氧，硫，NR9；R9代表氢，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基。
上述C1～C8的烷基是指1～8个碳的直链或支链的烷基。例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
上述C1～C8的烷氧基是指1～8个碳的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
上述C1～C8的烷酰基是指1～8个碳的直链或支链的烷酰基。例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、仲丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基等。
上述C1～C8的卤烷基是指含有卤素的1～8个碳的直链或支链的烷基。例如氯甲基、1-氯乙基、1-氯丙基、1-氯异丙基、1-氯丁基、1-氯异丁基、氯叔丁基、1-氯仲丁基、1-氯戊基、1-氯新戊基、1-氯己基、1-氯庚基、1-氯辛基等。
上述C1～C8的卤烷氧基是指含有卤素的1～8个碳的直链或支链的烷氧基。例如1-氯乙氧基、1-氯丙氧基、1-氯异丙氧基、1-氯丁氧基、1-氯异丁氧基、氯叔丁氧基、1-氯仲丁氧基、1-氯戊氧基、1-氯新戊氧基、1-氯己氧基、1-氯庚氧基、1-氯辛氧基等。
上述C1～C8的卤烷酰基是指含有卤素的1～8个碳的直链或支链的烷酰基。例如氯乙酰基、1-氯丙酰基、1-氯异丙酰基、1-氯丁酰基、1-氯异丁酰基、氯叔丁酰基、1-氯仲丁酰基、1-氯戊酰基、1-氯新戊酰基、1-氯己酰基、1-氯庚酰基、1-氯辛酰基等。
上述取代的芳基是指含有1～5个取代基的芳环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳香氧基是指含有1～5个取代基的芳香氧环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳香酰基是指含有1～5个取代基的芳香酰环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳杂基是指含有1～5个取代基的芳杂环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳杂氧基是指含有1～5个取代基的芳杂氧环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
上述取代的芳杂酰基是指含有1～5个取代基的芳杂酰环。这些取代基可以为氯，硝基，甲氧基，甲基，甲酰基等。
优选的化合物为：
其中R1与R2一起代表＝N-R7，R7代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香酰基，R3代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，或R1、R2与R3一起形成含有碳与氧的七元环。
部分化合物的结构为：
R3 R7
IB1 OH OH
IB2 OH OCH3
R9
IC1 H
IC2 CH3
IC3 CH2CH2CH3
IC4 CH2CH2CH2CH3
R9
ID1 H
ID2 CH3
ID3 CH2CH2CH3
ID4 CH2CH2CH2CH3
R9
IE1 H
IE2 CH3
IE3 CH2CH2CH3
IE4 CH2H2CH2CH3
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列无机碱形成的碱加成盐：与金属、特别是碱金属、碱土金属和过渡金属(例如钾、钠、镁、铝、钙等)形成的盐。
通式I化合物制备方法，方法如下：
IA类化合物：穿心莲内酯(1)的3，19-羟基进行缩酮保护制得2，2与PDC在二氯甲烷中回流，生成3，3与酸、酸酐、酰氯发生酰化反应，生成4，4用乙酸与水(V∶V＝7∶3)脱除保护基得目的物IA。
具体反应步骤为：
IB类化合物：穿心莲内酯(1)在吡啶中回流脱水生成5，5与三苯基氯甲烷反应生成6，6经PDC氧化生成7，7与盐酸羟胺反应生成8，8与甲酸反应生成IB1，IB1与酸、酸酐、酰氯反应，得目的物IB。
具体反应步骤为：
IC类化合物：穿心莲内酯(1)用硼氢化钠，六水合氯化镍还原生成9，9与氯化氢气体反应生成10，10与胺反应，得到目的物IC。同样该方法，穿心莲内酯(1)用硼氢化钠，六水合氯化镍还原生成11，11与氯化氢气体反应生成12，12与胺反应，得到目的物ID。
具体反应步骤为：
IE类化合物：穿心莲内酯(1)在吡啶中回流脱水生成5，5在钯碳催化下用氢气还原生成13，13与氯化氢气体反应生成14，14与胺反应，得到目的物IE。
具体反应步骤为：
其中化合物2与3的制备为参考文献方法获得(Srinivas Nanduri，Sriram Rajagopal，enkateswarlu Akella.US 6576662B2.2003)：化合物5的制备为参考文献方法获得(刘宏民，徐海伟，王会芳.以糖和穿心莲内酯为原料合成1，2-和1，3-二醇环磷酸酯.郑州大学学报，2004，36(2)：67-70)；化合物9与11的制备为参考文献方法获得(王新杨，黄文龙，吴晓明，等.穿心莲内酯的选择性还原.中国药物化学杂志，2003，13(5)：291-293)。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、化合物对小鼠巨噬细胞中正常COX-2表达和脂多糖(LPS)诱导的COX-2表达的抑制作用
蛋白质印迹免疫分析：取小鼠J774A.1的巨噬细胞，加入20μM的待试化合物、穿心莲内酯、溶剂对照孵化24h。按惯例制备细胞溶解液。Bio-Rad蛋白分析试剂测定蛋白浓度。将该蛋白(10μg)再溶解到10％Bis-Tris凝胶并转移至硝酸纤维素膜上。4℃下，将该膜置于含5％无脂牛奶的TBS缓冲液中免疫印迹封闭，与COX-1，COX-2或肌动蛋白抗体孵化过夜。再用辣根过氧化酶偶联的二级抗体进行二抗结合并加入Western Lightning Chemiluminesence试剂显色。最后用Image J计算软件计算印迹密度。化合物对小鼠巨噬细胞中正常COX-2表达和脂多糖(LPS)诱导的COX-2表达的抑制作用如表1，结果表明化合物均显示有对COX-2表达的抑制作用，其中IA3、IB8对LPS诱导的COX-2表达的抑制作用超过了穿心莲内酯。
表1.化合物对小鼠巨噬细胞中正常COX-2表达和LPS诱导的COX-2表达的抑制作用
| Normal(％) | LPS-induced(％) | |
| Control | 100 | 100 |
| 穿心莲内酯 | 75 | 85 |
| IA1 | 93 | 99 |
| IA3 | 76 | 79 |
| IA2 | 105 | 99 |
| IB8 | 60 | 64 |
| IC2 | 64 | 150 |
| ID1 | 51 | 106 |
| IC3 | 106 | 123 |
| IB1 | 64 | 104 |
| IB10 | 60 | 95 |
| IB3 | 107 | 185 |
| IB2 | 80 | 96 |
| IA4 | 192 | 132 |
| IA5 | 264 | 178 |
| IA6 | 218 | 138 |
| IA8 | 178 | 105 |
2、化合物对小鼠巨噬细胞中正常IL-6/TNF-α表达和脂多糖(LPS)诱导的IL-6/TNF-α表达的抑制作用
IL-6和TNF-α的酶联免疫吸附实验分析(ELISA)：取小鼠J774A.1的巨噬细胞，加入20μM的待试化合物、穿心莲内酯、溶剂对照孵化24h。收集培养基，离心五分钟(14000rpm)。取上清液分组于-70℃保存。以小鼠TNF-α和IL-6的ELISA试剂盒检测培养基中TNF-α和IL-6的含量。活细胞组的蛋白总浓度用Bio-Rad蛋白分析试剂测定。根据蛋白总量得培养基中TNF-α和IL-6的总量。化合物对小鼠巨噬细胞中正常IL-6表达和LPS诱导的IL-6表达的抑制作用如表2，结果表明化合物均显示有对IL-6表达的抑制作用，其中IA2、IA3、IA4、IA5这4个化合物的对LPS诱导的IL-6表达的抑制作用超过了穿心莲内酯，IA6的抑制作用与穿心莲内酯相当。化合物对小鼠巨噬细胞中正常TNF-α表达和LPS诱导的TNF-α表达的抑制作用如表3，结果表明化合物均显示有对TNF-α表达的抑制作用，其中IA3、IA4、IA5这3个化合物的对LPS诱导的TNF-α表达的抑制作用超过了穿心莲内酯，IA6的抑制作用与穿心莲内酯相当。
表2.化合物对小鼠巨噬细胞中正常IL-6表达和LPS诱导的IL-6表达的抑制作用
| Normal(％) | LPS induced IL-6(％) | |
| Control | 100 | 100 |
| 穿心莲内酯 | 49.21 | 56 |
| IA1 | 82.56 | 74.67 |
| IA3 | 81.97 | 37.53 |
| IA2 | 82.93 | 46.61 |
| IC2 | 39.44 | 123.79 |
| ID1 | 37.18 | 111.92 |
| IC3 | 65.30 | 135.91 |
| IB1 | 36.90 | 119.47 |
| IB10 | 53.82 | 100.56 |
| IB3 | 66.25 | 194.95 |
| IB2 | 81.92 | 88.18 |
| IA4 | 58.56 | 29.21 |
| IA5 | 127.68 | 32.1 |
| IA6 | 96.05 | 56.87 |
| IA8 | 70.14 | 44.64 |
表3.化合物对小鼠巨噬细胞中正常TNF-α表达和LPS诱导的TNF-α表达的抑制作用
| Normal(％) | LPS induced TNF-α(％) | |
| Control | 100 | 100 |
| 穿心莲内酯 | 63.94 | 62.54 |
| IA1 | 69.97 | 96.87 |
| IA3 | 92.88 | 60.8 |
| IA2 | 79.62 | 75.95 |
| IC2 | 55.20 | 264.29 |
| ID1 | 76.47 | 214.17 |
| IC3 | 90.99 | 267.38 |
| IB1 | 65.48 | 173.57 |
| IB10 | 61.76 | 156.82 |
| IB3 | 117.56 | 315.90 |
| IB2 | 103.39 | 130.06 |
| IA4 | 65.78 | 59.96 |
| IA5 | 152.29 | 41.60 |
| IA6 | 148.86 | 61.03 |
| IA8 | 115.10 | 94.36 |
以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有较强的抑制COX-2表达、抑制TNF-α表达、抑制IL-6表达的作用。
本发明还包括药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐或药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂，助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明组合物的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。
以上活性剂的剂量将因配方而异。
一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的式(1)化合物的总量为约0.01-800mg，优选的总量为0.1-800mg/kg。如果必要，以几次单剂量的形式给药。
然而，如果必要，也可以偏离上述用量，即这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
以下通过实施例对本发明作进一步描述。
具体实施方式：
实施例1
3，19-异亚丙基穿心莲内酯(2)的制备：
在500ml圆底烧瓶中加入15.0g穿心莲内酯(1)(42.9mmol)，20ml 2，2-二甲氧基丙烷，催化量对甲苯磺酸吡啶盐(PPTs)，300ml苯，40ml DMSO，加热回流30min，反应毕。反应液冷至室温，加入三乙胺(约10ml)调PH＝8，加入200ml苯稀释反应液，饱和食盐水(300ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，有固体析出，过滤得白色固体15.0g，收率90％，mp：194-196℃(文献mp：194.5℃)。
实施例2
3，19-异亚丙基-12-羟基-穿心莲内酯(3)的制备：
100ml圆底烧瓶中加入4.0g2(10.3mmol)，5.0gPDC(13.3mmol)，60ml二氯甲烷，加热回流，TLC监测反应。反应毕，停止加热，冷至室温，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)得白色固体2.8g，收率70％。
实施例3
12-丙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA1)的制备：
50ml圆底烧瓶中加入1.0g3(2.6mmol)，2ml丙酸酐(21.2mol)，催化量DMAP，25ml二氯甲烷，25℃下反应12h，减压蒸去溶剂，残余物用150ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物4，加入乙酸7ml，水3ml，25℃下反应1h，反应液用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH约为7，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得白色固体0.63g，收率60％，mp：141-142℃。
IR(KBr)v：3342，3133，2939，2864，1754，1730，1646，1446，1341，11185，1031.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.35(s，1H，14-H)，5.69(t，1H，12-H)，4.90(s，1H，17-H)，4.83(s，2H，15-H)，4.76(s，1H，17-H)，4.14(d，1H，3-H)，3.46(t，1H，19-H)，3.29(t，1H，19-H)，2.42(brs，-OH)，2.38(q，2H，-
CH 2
-C＝O)，1.24(s，3H，18-CH3)，1.17(t，3H，
CH 3
CH2C＝O)，0.64(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：429.1(M+Na)+(base peak).
12-正己酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA2)的制备：
参照IA1的制备方法，由3与正己酸酐制得IA2，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体，收率60％，mp：98-103℃。
IR(KBr)v：3413，3316，2929，2853，1766，1719，1643，1450，1244，1040.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.32(s，1H，14-H)，5.67(t，1H，12-H)，4.89(s，1H，17-H)，4.81(s，2H，15-H)，4.74(s，1H，17-H)，4.17(d，1H，3-H)，3.46(t，1H，19-H)，3.43(t，1H，19-H)，2.80(brs，-OH)，2.30(t，2H，-
CH 2
-C＝O)，1.23(s，3H，18-CH3)，0.91(t，3H，
CH 3
(CH2)4C＝O)，0.62(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：471.2(M+Na)+(base peak).
12-苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA3)的制备：
参照IA1的制备方法，由3与苯甲酰氯制得IA3，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率57％，mp：177-180℃。
IR(KBr)v：3524，3482，2943，2866，1749，1702，1452，1270，1037.
1H-NMR(CDCl3，300MHzδ：8.05(d，2H，Ph)，7.59(t，1H，Ph)，7.50-7.42(t，3H，Ph，14-H)，5.93(t，1H，12-H)，4.94-4.85(d，4H，17-H，15-H)，4.15(t，1H，3-H)，3.47(t，1H，19-H)，3.31(t，1H，19-H)，2.03(brs，-OH)，1.27(s，3H，18-CH3)，0.66(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：493.2(M+K)+(base peak).
实施例4
12-对硝基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA4)的制备：
50ml圆底烧瓶中加入1.0g3(2.6mmol)，0.47g对硝基苯甲酸(2.8mmol)，25ml二氯甲烷，DMAP催化量，室温搅拌30min。冰浴下加入0.66gDCC(3.2mmol)，继续搅拌10h，过滤，滤液蒸去溶剂，残余物用25ml乙酸乙酯溶解，置冰箱中过夜，过滤，滤液蒸去溶剂得浅色油状物4，加入乙酸7ml，水3ml，25℃下反应1h，反应液用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH约为7，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体0.64g，收率50％，mp：119-122℃。
IR(KBr)v：3409，3111，2950，2873，1729，1625，1545，1452，1279，897，724.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.25-9.14(d，4H，Ph)，7.50(s，1H，14-H)，6.00(t，1H，12-H)，4.98(s，1H，17-H)，4.91(s，2H，15-H)，4.86(s，1H，17-H)，4.18(m，1H，3-H)，3.43(t，1H，19-H)，3.30(t，1H，19-H)，1.23(s，3H，18-CH3)，0.68(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：475(M-NO2+Na)+(base peak).
12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA5)的制备：
参照IA4的制备方法，由3与对甲基苯甲酸制得IA5，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体，收率47％，mp：176-178℃。
IR(KBr)v：3472，2938，2866，1744，1700，1636，1445，1200，1037，828.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.85(d，2H，Ph)，7.41(m，3H，Ph，14-H)，5.92(t，1H，12-H)，4.93(s，1H，17-H)，4.84(s，2H，15-H)，4.18(d，1H，3-H)，3.49(t，1H，19-H)，3.31(d，1H，19-H)，1.23(s，3H，18-CH3)，0.65(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：491(M+Na)+(base peak).
12-(3，4-亚甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯(IA6)的制备：
参照IA4的制备方法，由3与3，4-二甲氧基肉桂酸制得IA6，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得白色固体，收率50％，mp：158-161℃。
IR(KBr)v：3413，2938，1754，1704，1495，1445，1250，1160，1034，926.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.62(d，1H，Ph)，7.57(s，1H，Ph)，7.02(d，2H，Ph，14-H)，6.83(d，1H，Ph-
CH＝CH-)，6.28(d，1H，Ph-CH＝
CH-)，6.02(s，2H，-O-
CH 2
-O-)，5.81(t，1H，12-H)，4.92(s，1H，17-H)，4.84(m，3H，15-H，17-H)，4.18(m，1H，3-H)，3.47(t，1H，19-H)，3.32(t，1H，19-H)，1.22(s，3H，18-CH3)，0.65(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：547(M+Na)+(base peak).
12-(3，4-亚甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯(IA8)的制备：
参照IA4的制备方法，由3与3，4-亚甲二氧基-6-硝基苯甲酸制得IA8，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得白色固体，收率40％，mp：166-169℃。
IR(KBr)v：3404，2938，2873，1733，1636，1614，1527，1434，1329，1102，1034，922，634.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.46(s，1H，Ph)，7.38(s，1H，Ph)，7.03(s，1H，14-H)，6.18(s，2H，-O-
CH 2
-O-)，5.88(t，1H，12-H)，4.92(s，1H，17-H)，4.87(s，2H，15-H)，4.80(s，1H，17-H)，4.17(d，1H，3-H)，3.45(s，1H，19-H)，3.32(t，1H，19-H)，1.22(s，3H，18-CH3)，0.64(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：566(M+Na)+(basepeak).
12-邻甲氧基苯酰基-14-脱氧穿心莲内酯(IA11)的制备：
参照IA4的制备方法，由3与邻甲氧基苯甲酸制得IA11，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体，收率45％，mp：166-169℃。
IR(KBr)v：3488，2945，2866，1733，1639，1610，1509，1290，1254，1034.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.00(d，2H，Ph)，7.39(s，1H，Ph)，6.94(d，2H，Ph，14-H)，5.90(t，1H，12-H)，4.92(s，1H，17-H)，4.83(s，3H，15-H，17-H)，4.18(d，1H，3-H)，3.89(s，3H，-OCH3)3.48(t，1H，19-H)，3.31(d，1H，19-H)，1.26(s，3H，18-CH3)，0.65(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：507(M+Na)+(base peak).
实施例5
11，12-脱水穿心莲内酯(5)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入3.0g1(8.6mmol)，0.6gAl2O3(5.9mmol)，8ml吡啶，加热回流12h，冷至室稳，过滤除去Al2O3，用氯仿洗涤滤饼，母液减压蒸干，得黄色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体2.5g，收率88％。
实施例6
19-三苯基-3-肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB3)的制备：
50ml圆底烧瓶中加入2.0g5(6.0mmol)，1.7g三苯基氯甲烷(7.8mmol)，二氯甲烷30ml。搅拌溶解，加入0.73ml N-甲基吗啉(6.6mmol)，室温搅拌12h，蒸去溶剂，残余物用150ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得黄色油状物，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得6，白色固体2.87g，收率83％。
50ml圆底烧瓶中加入2.0g6(3.5mmol)，2.0gPDC(5.2mmol)，25ml二氯甲烷，加热回流，TLC监测反应。反应毕，停止加热，冷至室温，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得7，白色固体1.0g，收率50％。
25ml圆底烧瓶中加入1.0g7(1.7mmol)，0.15g盐酸羟胺(2.1mmol)，5ml吡啶，40℃反应5h，蒸去溶剂，残余物用150ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色固体0.6g，收率58％。mp：163℃(dec.)。
IR(KBr)v：3419，3075，2938，2859，1754，1639，1488，1383，1077.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.05(s，1H，N-OH)，7.42-7.11(m，16H，Ph，14-H)，6.90(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.79(s，2H，15-H)，4.72(s，1H，17-H)，4.49(s，1H，17-H)，3.33(d，1H，19-H)，3.15(d，1H，19-H)，2.98(d，1H，9-H)，1.36-1.24(d，6H，18-CH3，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：610(M+Na)+(base peak).
实施例7
3-肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB1)的制备：
50ml圆底烧瓶中加入0.5g IB3(0.85mmol)，10ml二氯甲烷，5ml甲酸，25℃下搅拌30min，蒸去溶剂，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH约为7，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅粉色固体，乙醇重结晶得白色固体0.2g，收率68％。mp：131-134℃。
IR(KBr)v：3436，3083，2945，1837，1751，1639，1448，1383，1272，1091，1001.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.18(s，1H，14-H)，6.93(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.82(s，3H，15-H，17-H)，4.58(s，1H，17-H)，3.80(d，1H，19-H)，3.46(d，1H，19-H)，3.02(d，1H，9-H)，1.26(s，3H，18-CH3)，0.93(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：164.9，147.7，143.1，135.7，129.2，127.9，121.4，109.6，69.6，65.2，60.9，54.9，45.5，38.7，36.7，36.5，23.6，22.9，18.1，15.0；MS(ESI，m/z)：368.2(M+Na)+(base peak).
实施例8
3-乙酰肟-19-乙酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB4)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入0.2g IB1(0.58mmol)，0.2ml乙酸酐(2.1mol)，催化量DMAP，10ml二氯甲烷，25℃下反应12h，减压蒸去溶剂，残余物用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得浅黄色油状物0.15g，收率60％。
IR(KBr)v：3083，2938，2859，1740，1643，1445，1372，1236，1081，1041.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.18(s，1H，14-H)，6.94(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.83(s，3H，15-H，17-H)，4.66(d，1H，19-H)，4.60(s，1H，17-H)，3.85(d，1H，19-H)，3.18(d，1H，9-H)，2.17(s，3H，
CH 3
C＝O)，2.02(s，3H，
CH 3
C＝O)，1.36(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：452.2(M+Na)+(basepeak).
3-丙酰肟-19-丙酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB5)的制备：
参照IB4的制备方法，由IB1与丙酸酐制得IB5，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得浅黄色油状物，收率62％。
IR(KBr)v：3083，2931，2859，1733，1639，1455，1380，1347，1196，1077.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.18(s，1H，14-H)，6.93(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.83(s，1H，15-H)，4.83(s，2H，15-H，17-H)，4.73(d，1H，19-H)，4.60(s，1H，17-H)，3.85(d，1H，19-H)，3.19(d，1H，9-H)，2.43(q，2H，CH3 CH 2
C＝O)，2.30(q，2H，CH3 CH 2
C＝O)，1.37(s，3H，18-CH3)，1.17(s，3H，20-CH3)，1.07(s，3H，CH 3
CH2C＝O)，1.05(s，3H，
CH 3
CH2C＝O)；MS(ESI，m/z)：480.2(M+Na)+(base peak).
3-正己酰肟-19-正己酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB6)的制备：
参照IB4的制备方法，由IB1与正己酸酐制得IB6，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得浅黄色油状物，收率48％。
IR(KBr)v：3080，2956，2931，2871，1736，1643，1455，1378，1242，1164，1098.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.18(s，1H，14-H)，6.95(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.83(s，3H，15-H，17-H)，4.72(d，1H，19-H)，4.60(s，1H，17-H)，3.84(s，1H，19-H)，3.18(d，1H，9-H)，2.38(t，2H，-
CH 2
C＝O)，2.25(t，2H，-
CH 2
C＝O)，1.34(s，3H，18-CH3)，1.06(s，3H，20-CH3)，0.99(d，6H，
CH 3
(CH2)4C＝O)；MS(ESI，m/z)：564.3(M+Na)+(base peak).
3-苯甲酰肟-19-苯甲酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB7)的制备：
参照IB4的制备方法，由IB1与苯甲酰氯制得IB7，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得浅黄色油状物，收率40％。
IR(KBr)v：3075，2978，2937，2866，1748，1720，1601，1450，1270，1059，896，710.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.04(m，4H，Ph)，7.57(m，2H，Ph)，7.47(m，4H，Ph)，7.18(s，1H，14-H)，6.96(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.82(t，4H，15-H，17-H，19-H)，4.63(s，1H，17-H)，4.22(d，1H，19-H)，3.37(d，1H，9-H)，1.28(s，3H，18-CH3)，1.14(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：576.2(M+Na)+(base peak).
实施例9
3-对氯苯甲酰肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB8)的制备：
50ml圆底烧瓶中加入0.5g IB3(0.85mmol)，0.15g对氯苯甲酸(0.g4mmol)，25ml二氯甲烷，DMAP催化量，室温搅拌30min。冰浴下加入0.22gDCC(1.1mmol)，继续搅拌10h，过滤，滤液蒸去溶剂，残余物用25ml乙酸乙酯溶解，置冰箱中过夜，过滤，滤液蒸去溶剂得浅色油状物4，加入二氯甲烷10ml，甲酸5ml，25℃下反应30min，蒸除溶剂，反应液用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH约为7，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅色油状物，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体0.12g，收率30％，mp：123-125℃。
IR(KBr)v：3480，3299，3075，2960，2851，1751，1744，1664，1441，1351，1167，1021.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.99(d，2H，Ph)，7.46(d，2H，Ph)，7.18(s，1H，14-H)，6.92(q，1H，11-H)，6.12(d，1H，12-H)，4.82(d，3H，15-H，17-H)，4.60(d，1H，17-H)，3.92(d，1H，19-H)，3.60(m，1H，19-H)，2.99(m，1H，9-H)，2.80(brs，1H，-OH)，1.33(s，3H，18-CH3)，0.96(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：506.1(M+Na)+(base peak).
3-苯乙酰肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB9)的制备：
参照IB8的制备方法，由IB3与苯乙酸制得IB9，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体，收率35％，mp：154-155℃。
IR(KBr)v：3503，3090，2929，2854，1748，1642，1596，1346，1104，1050.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.31(s，5H，Ph)，7.19(s，1H，14-H)，6.91(q，1H，11-H)，6.15(d，1H，12-H)，4.83(s，3H，15-H，17-H)，4.58(s，1H，17-H)，3.79(m，3H，19-H，Ph-
CH 2
-)，3.48(d，1H，19-H)，2.84(m，1H，9-H)，1.33(s，3H，18-CH3)，0.91(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：486.2(M+Na)+(base peak).
3-肉桂酰肟-19-肉桂酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB10)的制备：
参照IB8的制备方法，由IB1与肉桂酸制得IB10，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得浅黄色固体，收率50％，mp：77-80℃。
IR(KBr)v：2931，2851，1748，1708，1634，1448，1308，1159，983.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.78(d，1H，Ph-C
H＝CH-)，7.70(d，1H，Ph-C
H＝CH-)，7.53(m，4H，Ph)，7.36(m，6H，Ph)，7.18(s，1H，14-H)，6.95(q，1H，11-H)，6.54(d，1H，Ph-CH＝C
H-)，6.38(d，1H，Ph-CH＝C
H-)，6.17(d，1H，12-H)，4.86(s，1H，17-H)，4.82(s，2H，15-H)，4.75(d，1H，19-H)，4.62(s，1H，17-H)，4.12(d，1H，19-H)，3.27(d，1H，9-H)，1.26(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：628.3(M+Na)+(basepeak).
实施例10
3-甲基肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB2)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入1.0g7(1.7mmol)，0.18g甲氧基胺盐酸盐(2.1mmol)，5ml吡啶，40℃反应5h，蒸去溶剂，残余物用150ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅黄色油状物，加入二氯甲烷10ml，甲酸5ml，25℃下反应30min，蒸除溶剂，反应液用100ml乙酸乙酯溶解，饱和食盐水，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH约为7，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得浅黄色固体，乙醇重结晶得白色固体0.34g，收率55％。mp：163℃(dec.)。
IR(KBr)v：3439，3083，2974，2945，1747，1636，1441，1351，1297，1048.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.18(s，1H，14-H)，6.91(q，1H，11-H)，6.14(d，1H，12-H)，4.82(t，3H，15-H，17-H)，4.57(s，1H，17-H)，3.84(s，3H，-OCH3)，3.78(d，1H，19-H)，3.46(t，1H，19-H)，1.27(s，3H，18-CH3)，0.88(s，3H，20-CH3)C13-NMR(CDCl3.75MHz)δ：172.5，163.8，147.7，143.0，135.7，129.2，121.4，109.5，69.5，65.2，61.6，60.8，54.7，44.9，38.6，36.6，36.3，23.7，19.0，14.9；MS(ESI，m/z)：360(M+H)+(basepeak).
实施例11
12，13-二氢穿心莲内酯(9)与14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酯(11)的制备：
将1.0g(2.9mmol)1加入带有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈瓶中，加入30ml甲醇，水浴加热使完全溶解。撤除水浴，待温度降至40℃，加入0.22g(0.93mmol)六水合氯化镍，搅拌溶解形成浅绿色溶液。改用冰盐浴，控制温度在-5-5℃下，分批加入0.25g(6.6mmol)硼氢化钠，约30min内加完。加毕，在该温度下继续搅拌反应30min(TLC跟踪反应)。加入40ml冰冷的饱和食盐水，搅拌20min，乙酸乙酯(50ml×4)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，即析出12，13-二氢穿心莲内酯结晶，抽滤，烘干，得90.6g，滤液经柱层析，石油醚-乙酸乙酯(v∶v＝1∶1)洗脱得110.15g，白色固体，收率10％，mp：156-158℃。石油醚-乙酸乙酯(v∶v＝2∶3)洗脱得90.1g，白色固体，收率70％，mp：168-170℃。
实施例12
15-氯-12，13-二氢穿心莲酸甲酯(10)的制备：
在50ml二颈瓶中加入1.0g 9(2.8mmol)、25ml绝对甲醇，其中一瓶口为带有干燥管的回流冷凝管，另一瓶口加塞，置于70℃油浴中，加热至甲醇回流，通入干燥的氯化氢气体约6个小时，撤除油浴，冷至室温，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，再饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱层析，石油醚∶乙酸乙酯洗脱(v∶v＝1∶1)得白色固体0.4g，收率35％，mp：110-114℃。
IR(KBr)v：3430，3328，2931，1747，1639，1448，1380，1207，1084，1027
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.77(s，2H，17-H)，4.19(t，1H，14-H)，4.10(q，1H，19-H)，3.74(q，1H，19-H)，3.46(m，2H，15-H)，2.95(d，1H，3-H)，2.03(s，3H，-OCH3)，1.22(s，3H，18-CH3)，0.86(s，3H，20-CH3)；MS(ESI，m/z)：425(M+Na)+(base peak).
15-氯-14-脱氧-12，13-二氢穿心莲酸甲酯(12)的制备：
参照10的制备方法，由11制得12，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得无色的油，收率48％。
IR(KBr)v：3459，2937，2866，1765，1450，1420，1235，1046.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.33(d，1H，17-H)，4.15(d，1H，17-H)，3.67(s，3H，-OCH3)，3.58-3.20(m，5H，3-H，15-H，19-H)，2.31(m，1H，13-H)，1.18(s，3H，18-CH3)，0.87(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：178.5，139.0，126.1，81.7，65.3，53.2，52.0，47.3，42.9，41.9，41.8，40.1，37.6，34.5，33.6，28.9，27.8，26.0，25.5，21.4，18.3；MS(ESI，m/z)：409(M+Na)+(base peak).
实施例13
12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC1)的制备：
25ml圆底烧瓶中加入0.5g 10(1.2mmol)，5ml甲醇，搅拌溶解后，加入5ml浓氨水，搅拌过夜。置40℃油浴中继续反应，TLC跟踪反应，反应毕，减压蒸除甲醇，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机层，饱和食盐水洗，10％盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗至pH约为7，再饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经C-18柱层析，75％甲醇洗脱，得白色固体0.15g，收率34％，mp：88-91℃。
IR(KBr)v：3486，3249，2931，1672，1618，1445，1376，1272，1034.
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.43(s，1H，-NH)，5.01(q，2H，17-H)，4.27(q，1H，14-H)，4.04(dd，1H，15-H)，3.85(dd，1H，15-H)，3.29(m，1H，19-H)，3.22(m，1H，19-H)，2.98(d，1H，J＝10.5Hz，3-H)，1.07(s，3H，18-H)，0.86(s，3H，20-H)；13C-NMR(DMSO-d6，75MHz)δ：177.5，140.4，125.7，79.1，67.8，63.2，51.9，50.7，47.3，42.6，38.6，34.9，34.2，28.2，26.5，25.0，23.4，20.7，19.6，19.4；MS(ESI，m/z)：352(M+H)+(base peak).
N-甲基-12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC2)的制备：
参照IC1的制备方法，由10与甲胺制得IC2，经C-18柱层析，70％甲醇洗脱，得白色固体，收率40％，mp：70-75℃。
IR(KBr)v：3402，2933，2869，1751，1669，1491，1443，1401，1207，1106，1038.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.24-4.21(m，2H，17-H)，3.49-3.23(m，6H，14-H，15-H，3-H，19-H)，2.88(s，3H，-NCH3)，2.30(s，1H，13-H)，1.21(s，3H，18-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.4，139.1，126.1，80.7，66.9，64.2，57.2，51.8，48.1，42.7，38.4，34.7，33.9，29.7，28.1，26.3，24.8，22.1，20.8，19.4，18.8；MS(ESI，m/z)：366(M+H)+(base peak).
N-正丙基-12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC3)的制备：
参照IC1的制备方法，由10与正丙胺制得IC3，经C-18柱层析，60％甲醇洗脱，得白色固体，收率30％，mp：90-95℃。
IR(KBr)v：3537，3378，2938，1751，1661，1632，1445，1380，1196，1037.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.45(s，1H，17-H)，4.24(d，1H，17-H)，3.58(dd，1H，14-H)，3.50(m，1H，15-H)，3.32(m，4H，15-H，3-H，-NCH2-)，3.00(m，2H，19-H)，2.40(m，1H，13-H)，1.58(s，3H，18-CH3)，1.23(s，3H，20-CH3)，0.91(s，3H，-NCH2CH2 CH 3
)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：174.3，139.2，126.6，80.7，67.0，64.2，54.9，51.8，48.4，44.1，42.7，38.4，34.7，33.9，28.1，26.3，24.7，22.5，20.8，20.5，19.4，18.8，11.2；MS(ESI，m/z)：416(M+Na)+(base peak).
14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酰胺(ID1)的制备：
参照IC1的制备方法，由12与氨水制得ID1，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得白色固体，收率46％，mp：90-92℃。
IR(KBr)v：3413，2937，2866，1688，1448，1369，1243，1200，1036.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5.70(brs，1H，-NH)，4.13(m，2H，17-H)，3.33(m，5H，3-H，15-H，19-H)，2.88(brs，-OH)，1.22(s，3H，18-CH3)，0.78(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：180.1，138.9，126.7，80.7，64.2，51.8，42.7，41.2，40.3，38.5，33.9，31.4，28.1，27.4，25.8，22.4，20.8，19.4，18.5；MS(ESI，m/z)：336(M+H)+(base peak).
N-甲基-14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酰胺(ID2)的制备：
参照IC1的制备方法，由12与甲胺制得ID2，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得无色油状物，收率30％。
IR(KBr)v：3413，2937，2866，1688，1448，1369，1243，1200，1036.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.23(m，2H，17-H)，3.46-3.28(m，5H，3-H，15-H，19-H)，2.83(s，3H，-NCH3)，1.23(s，3H，18-CH3)，0.83(s，3H，20-CH3)；13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ：177.0，138.9，126.0，80.6，64.4，51.8，47.7，42.7，42.2，42.0，37.7，34.9，33.9，31.7，29.7，28.1，25.7，24.6，22.5，20.8，18.8；MS(ESI，m/z)：372(M+Na)+(base peak).
Claims (10)
1.下述通式(I)化合物、混旋体、光学异构体及其药学上可接受的盐在制备COX-2表达抑制剂和/或TNF-α抑制剂和/或IL-6抑制剂中的用途：
其中：R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
R2代表氢，或R1与R2一起代表＝N-R7；
R3代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1、R2与R3一起形成含有碳与氧的六元环或七元环；
R4代表氢；
R5代表C1～C8的直链或支链的烷基，或R4与R5一起代表“＝CH2”，
R6代表
R7代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
R8代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；
X代表氧，硫，NR9；
R9代表氢，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基。
上述取代或未取代的芳基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳香氧基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳香酰基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳杂基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳杂氧基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
上述取代或未取代的芳杂酰基中，取代的基团选自羟基，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链烷氧基，C1～C8的直链或支链烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，卤素，硝基，氨基。
2.按照权利要求1的通式(I)化合物及其药用盐：其中R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；R2代表氢，或R1与R2一起代表＝N-R7；R3代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1、R2与R3一起形成含有碳与氧的六元环或七元环；R4代表氢；R5代表C1～C8的直链或支链的烷基，或R4与R5一起代表“＝CH2”，
R6代表
R7代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；R8代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，X代表氧，硫。
3.按照权利要求1的通式(I)化合物及其药用盐：其中R1代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；R2代表氢，或R1与R2一起代表＝N-R7；R3代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基，或R1、R2与R3一起形成含有碳与氧的六元环或七元环；R4代表氢；R5代表C1～C8的直链或支链的烷基，或R4与R5一起代表“＝CH2”，
R6代表
X代表NR9；R7代表氢，羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基；R9代表氢，C1～C8的直链或支链的烷基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，C1～C8的直链或支链的卤烷基，C1～C8的直链或支链的卤烷氧基，C1～C8的直链或支链的卤烷酰基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，取代或未取代的芳杂基，取代或未取代的芳杂氧基，取代或未取代的芳杂酰基。
4.按照权利要求2的通式(I)的化合物及其药用盐：其中R1代表羟基；R2代表氢；R3代表羟基；R4与R5一起代表“＝＝CH2”；R6代表
R8代表C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香酰基，X代表氧。R1与R2一起代表＝N-R7；R3代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香氧基，取代或未取代的芳香酰基，或R1、R2与R3一起形成含有碳与氧的七元环；R4与R5一起代表“＝＝CH2”；R6代表
R7代表羟基，C1～C8的直链或支链的烷氧基，C1～C8的直链或支链的烷酰基，取代或未取代的芳香酰基；X代表氧。
5.按照权利要求3的通式(I)的化合物及其药用盐：R1代表羟基；R2代表氢；R3代表羟基；R4与R5一起代表“＝＝CH2”；R6代表
X代表NR9，R9代表氢，C1～C8的直链或支链烷基，取代或未取代的芳基。R1代表羟基；R2代表氢；R3代表羟基；R4代表氢；R5代表甲基，或R4与R5一起代表“＝＝CH2”；R6代表
X代表氮，NR9，R9代表氢，C1～C8的直链或支链烷基，取代或未取代的芳基。
6.按照权利要求4的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐：
12-丙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA1)
12α-丙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-丙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12-正己酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA2)
12α-正己酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-正己酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12-苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA3)
12α-苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12-对硝基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA4)
12α-对硝基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-对硝基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA5)
12α-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12-(3，4-亚甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯(IA6)
12α-(3，4-亚甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12β-(3，4-亚甲二氧基肉桂酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12-(3，4-二甲氧基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯(IA7)
12α-(3，4-二甲氧基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12β-(3，4-二甲氧基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12-(3，4-亚甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯(IA8)
12α-(3，4-亚甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12β-(3，4-亚甲二氧基-6-硝基苯酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12-苯乙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯(IA9)
12α-苯乙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-苯乙酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯
12-(α-萘酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯(IA10)
12α-(α-萘酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12β-(α-萘酰氧基)-14-脱氧穿心莲内酯
12-邻甲氧基苯酰基-14-脱氧穿心莲内酯(IA11)
12α-邻甲氧基苯酰基-14-脱氧穿心莲内酯
12β-邻甲氧基苯酰基-14-脱氧穿心莲内酯
3-肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB1)
3-甲基肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB2)
19-三苯基-3-肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB3)
3-乙酰肟-19-乙酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB4)
3-丙酰肟-19-丙酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB5)
3-正己酰肟-19-正己酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB6)
3-苯甲酰肟-19-苯甲酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB7)
3-对氯苯甲酰肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB8)
3-苯乙酰肟-11，12-脱水穿心莲内酯(IB9)
3-肉桂酰肟-19-肉桂酰基-11，12-脱水穿心莲内酯(IB10)
7.按照权利要求5的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其药用盐：
12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC1)
13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-甲基-12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC2)
N-甲基-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-甲基-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丙基-12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC3)
N-正丙基-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丙基-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丁基-12，13-二氢穿心莲内酰胺(IC4)
N-正丁基-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丁基-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酰胺(ID1)
14-脱氧-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
14-脱氧-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-甲基-14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酰胺(ID2)
N-甲基-14-脱氧-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-甲基-14-脱氧-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丙基-14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酰胺(ID3)
N-正丙基-14-脱氧-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丙基-14-脱氧-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丁基-14-脱氧-12，13-二氢穿心莲内酰胺(ID4)
N-正丁基-14-脱氧-13α-12，13-二氢穿心莲内酰胺
N-正丁基-14-脱氧-13β-12，13-二氢穿心莲内酰胺
14-脱氧-12，13-二氢-17-甲基穿心莲内酰胺(IE1)
14-脱氧-13α/β-12，13-二氢-17α/β-甲基穿心莲内酰胺
N-甲基-14-脱氧-12，13-二氢-17-甲基穿心莲内酰胺(IE2)
N-甲基-14-脱氧-13α/β-12，13-二氢-17α/β-甲基穿心莲内酰胺
N-正丙基-14-脱氧-12，13-二氢-17-甲基穿心莲内酰胺(IE3)
N-正丙基-14-脱氧-13α/β-12，13-二氢-17α/β-甲基穿心莲内酰胺
N-正丁基-14-脱氧-12，13-二氢-17-甲基穿心莲内酰胺(IE4)
N-正丁基-14-脱氧-13α/β-12，13-二氢-17α/β-甲基穿心莲内酰胺
8.权利要求1-10任意一种化合物在制备TNF-α抑制剂中的用途，其中所述的TNF-α抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节炎、炎性肠病(克隆病和溃疡性结肠炎)、心力衰竭、糖尿病、***性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏病、艾滋病痴呆综合征、早老性痴呆、抑郁症、脓毒症、败血症、感染性休克、***、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener’s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经***损伤、呼吸道病毒感染、肥胖。
9.权利要求1-10任意一种化合物在制备IL-6抑制剂中的用途，其中所述的IL-6抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：阿尔茨海默病、精神***症、癌症、痛风性关节炎、强直性脊柱病、糖尿病、抑郁症。
10.权利要求1-10任意一种化合物在制备COX-2表达抑制剂中的用途，其中所述的COX-2表达抑制剂可用于治疗选自下组病症中的一种或多种：癌症、肿瘤多药耐药、动脉粥样硬化、血栓、心肌缺血缺氧、心力衰竭、脑血管病、癫痫、阿尔茨海默病、帕金森氏病。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070905 |