CN101012255A - 生姜中单萜苷类化合物及其抗菌用途和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及从姜科植物的提取物中分离得到的单萜苷类化合物及其可药用盐、这些化合物的抗感染药物用途，以及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物具有高效抑菌作用，可以用于抑制金黄色葡萄球菌的生长，其可以以片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂等药物组合物形式使用。
Description
技术领域
本发明涉及植物化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及可期待具有预防或治疗金黄色葡萄球菌感染的相关症状或疾病用途的，从姜科植物生姜、郁金、莪术、和/或高良姜中得到的两个单萜苷类化合物之抗菌用途和与此相关的医药或保健品用途。
技术背景
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是格兰氏阳性球菌，抗甲基西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)是20世纪80年代开始出现的菌株，它是医院内和临床上微生物流行病的主要病源，引起人的主要感染有疖子、脓疱、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、***炎、菌血症、中毒性休克综合症、***炎、咽炎、子***、***，以及肌肉、皮肤、尿殖道、中枢神经***的脓肿。故是对人体健康影响极大的致病菌种。
许多药用植物都含有很好的抑制金黄色葡萄球菌(简称“金葡菌”)的功效。生姜粗提物在以往的研究程中发现具有较好的抗菌作用。除生姜外，我们还选择了国内常见的几种姜科植物进行研究，以期发现新的抗菌活性成分。姜科植物广布于中国各地，较为著名和常用的包括生姜(Zingiber officinale)、姜黄(CurcumaLongaL.)、莪术(Curcuma phaeocaulisvaleton)、郁金(Curcuma wenyujinY.H.Chen et C.Ling)、高良姜(Alpinia officinarum Hance)等，主要有温胃散寒，消食止痛，行气破血，清心解郁，消积化瘀，利胆退黄等功效。郁金包括温郁金、广西莪术、蓬莪术等，主要用于经闭痛经、胸腹涨痛、刺痛、热病神昏、癫痫发狂、黄疸尿赤等。商品有黄郁金、黑郁金、白郁金、绿郁金，一般以黄郁金为佳。对中毒性肝炎有保护作用，具抗真菌作用，姜黄醇和姜黄素还有显著降血脂作用。莪术归肝脾经，用于徵叚痞块，瘀血经闭，食积涨痛，早期***等。主要用于抗肿瘤、抗菌、升白、抗血栓等。高良姜主要分布于我国南部，按照产地不同分为广东、广西、台湾、海南四种。归脾、胃经，用于脘痛冷痛、胃寒呕吐、嗳气吞酸等。常用于治疗溃疡、心绞痛等。我们从上述几种姜科植物着手，以抑菌活性为指标跟踪分离，以期找到生姜提取物中的大极性部位中抑制金葡菌的活性成分，为开发利用姜科植物有效成分成为抗菌药物提供基础。
发明内容
本发明的目的是提供了一种从姜科植物，例如，生姜、郁金、莪术、和/或高良姜中得到的单萜苷类化合物及其可药用盐和抗菌用途；
本发明的另一目的是提供了将本发明化合物用于制备治疗由金黄色葡萄球菌引起的肺炎、***炎、咽炎、子***、***、急性乳腺炎疾病，或治疗疖肿、痈的药物及与上述疾病有关的医药或保健品用途；
本发明的另一目的是提供了含有本发明的单萜苷类化合物的药物组合物。
本发明通过从姜科植物中提取制备得到下列的化合物1和2，具体结构如下：
化合物1 3S
化合物2 3R
两个单萜苷化合物名称分别为：
化合物1：(3S)-羟基桉树脑-10-O-β-D-吡喃型葡萄糖苷；
化合物2：(3R)-羟基桉树脑-10-O-β-D-吡喃型葡萄糖苷。
单萜苷类化合物1和2主要来源于姜科植物各个部位，优选从生姜、郁金、莪术、和/或高良姜的根茎、叶、花，包括其干品和鲜品中制备而得。
本发明的特点是，从姜科植物根茎、叶、花部位中分离提纯其有效部位，经化学测定结构为单萜苷类化合物1和2，并发现其具有很强的抑制金黄色葡萄球菌作用，提供了可期待用于制备与格兰氏阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起或有关的生理改变或疾病的治疗药物及预防保健品，包括但不限于肺炎、***炎、咽炎、子***、***、急性乳腺炎疾病，或疖肿、痈。
本发明中制备得到的单萜苷类化合物1和2用制药领域中的常规方法，结合中、西药制药中常规的可药用辅料，可以制成各种药物组合物，如片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂等。这些药物组合物可以用于预防或/和治疗肺炎、***炎、咽炎、子***、***、急性乳腺炎疾病，或疖肿、痈等与格兰氏阳性菌尤其是金黄色葡萄球菌引起或有关的生理改变或疾病。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。必须说明的是：下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1：生姜中含单萜苷类化合物1和2的分离制备和纯化方法
生姜样品于2000年3月采自云南省罗平县，中科院昆明植物所彭华教授鉴定(No.20-03002)。干燥的生姜根茎(5.5公斤)磨粉后用10倍量95％乙醇浸包，用超声提取，每次3小时。减压挥干溶后用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇分别萃取。将正丁醇层减压浓缩后硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(10∶1→0∶1)梯度洗脱，根据薄层层析检测结果，合并相同组分流份。将含有化合物1和2的组分再分别用硅胶柱层析和用葡聚糖凝胶(SephadexLH-20)柱层析精制，以氯仿-甲醇溶剂***洗脱，最终经薄层制备得到单萜苷类化合物1和2(19毫克)。黄色油状物，高分辨质谱(HR-ESI-MS)：m/z355.1719[M+Na]+(计算值C16H28O7Na，355.1733)。
单萜苷类化合物1和2的1H-NMR核磁共振数据(400MHz，氘代甲醇)和13C-NMR核磁共振数据(100MHz，氘代甲醇)见表1；化合物1和2以混合物形式得到，无法进一步分离。
表1.化合物1和2的1H-NMR和13C-NMR核磁共振数据，偶合常数J用括号中数字表示(赫兹Hz为单位)，s为单峰，d为双峰，dd为双双重峰，m为多重峰
| 位置 | 化合物1 | 化合物2 | ||
| δC | δH | δC | δH | |
| 1 | 71.5 | - | 71.5 | - |
| 3 | 77.3 | - | 77.1 | - |
| 4 | 30.0 | 1.72(m) | 30.5 | 1.62(m) |
| 5 | 23.2 | 1.54(m) | 23.2 | 2.05(m) |
| 6 | 32.5 | 1.54(m) | 32.7 | 1.62(m) |
| 7 | 32.8 | 1.54(m) | 32.9 | 1.65(m) |
| 8 | 23.5 | 1.54(m) | 23.2 | 2.05(m) |
| 9 | 27.5 | 0.98(s) | 27.5 | 1.00(s) |
| 10 | 76.4 | 3.48(d，J＝10.0)3.70(d，J＝10.0) | 76.4 | 3.31(d，J＝10.0)3.91(d，J＝10.0) |
| 11 | 24.8 | 1.26(s) | 24.3 | 1.28(s) |
| 1’ | 105.1 | 4.20(d，J＝7.3) | 104.9 | 4.23(d，J＝7.3) |
| 2’ | 75.2 | 3.2～3.4(m) | 75.0 | 3.2～3.4(m) |
| 3’ | 77.9 | 77.9 | ||
| 4’ | 71.7 | 71.8 | ||
| 5’ | 77.9 | 77.9 | ||
| 6’ | 62.7 | 3.64(m)，3.82(dd，J＝7.6，12.9) | 62.6 | 3.64(m)，3.82(dd，J＝7.6，12.9) |
实施例2：单萜苷类化合物1和2抑制金黄色葡萄求菌能力检测
2.1原理：
采用“微量稀释法”，用肉汤将待测样品进行一系列二倍稀释后，再定量接种检测菌，37℃孵育24小时后观察检测菌的生长情况。抑制检测菌肉眼可见生长的最低药物浓度为测定药物对检测菌的最低抑菌浓度(MIC)。
2.2检测菌：
金黄色葡萄球菌26003，购自中国药品生物制品检定所。
阳性对照：氯霉素，购于杭州市第三人民医院，100μg/ml。
以上样品均用20μl二甲亚砜(DMSO)溶解后，加入480μlM-H肉汤稀释至500μl。
2.3方法与步骤：
1、制备M-H琼脂培养基：取灭菌M-H琼脂液体约30ml，倾注于灭菌平皿内，让其自然冷却凝固。
2、细菌活菌计数：
(1)取已在37℃下培养18小时的菌液100μl，按10倍顺序稀释为10-1，10-2直致10-10菌液。
(2)选取二个稀释度的菌液(根据菌液生情况而定)，各取100μl，放在M-H琼脂培养基上，摇均。置于37℃下培养18小时，计数菌落数目，根据稀释浓度算出每ml菌液的活菌数。每ml菌液的活菌数＝(菌落平均数×稀释倍数)/0.1。
(3)将原菌液稀释为含菌量约为103CFU/ml的菌液待用。
3、取待测样品，按微量稀释法用M-H肉汤在96孔板稀释成1/2→1/64浓度，第8行1～3孔为“检测菌生长对照”，4～6孔为只加肉汤的“肉汤对照”。
4、取稀释好的菌液依次由低浓度加至高浓度的样品孔和检测菌生长对照孔中。37℃培养24小时后观察菌液生长情况，肉眼未见菌落生长的最低样品浓度为该样品的MIC。
表2：化合物1和化合物2抑菌活性测试结果
| 菌株 | 化合物1和2样品浓度(μg/ml) | |||||||
| 500.0 | 250.0 | 125.0 | 62.50 | 31.25 | 阳性 | 阴性 | MIC | |
| 金黄色葡萄菌-26003 | - | - | - | - | + | + | - | 62.50μg/ml |
实验结论：
通过采用“微量稀释法”研究化合物1和2对金黄色葡萄球菌26003的体外抗菌活性。结果表明：化合物1和2对金黄色葡萄球菌有较好的抗菌活性。说明其为潜在的抗格兰氏阳性菌活物质，具有进一步开发价值。
实施例3：温郁金、莪术、姜黄、高良姜根茎与地上部分茎叶中化合物1和2的比较
温郁金和莪术(全草)植物各一公斤采自浙江省瑞安南部，姜黄一公斤购自杭州中药材市场，高良姜购白广西玉林，生药由昆明医学院张荣平教授鉴定。用安吉伦高效液相色谱(Agilent HPLC)对化合物1和2进行了含量检测。
供试样品处理：阴干粉碎后的样品各称驭0.5克(±0.1毫克)，置25毫升容量瓶，加20毫升甲醇，25～30℃下超声60分钟，加甲醇至刻度，用0.45μm滤膜滤过。
标准溶液的制备：准确称取化合物1和2的混合物(1∶1，核磁共振谱确定比例)10.0毫克，加入8毫升甲醇超串溶解，加入甲醇配成0.5毫克/毫升的标准储备液。用甲醇按照1∶1，1∶10，1∶50，1∶100配制成标准溶液，冷藏备用。同法制备出化合物1和2的标准溶液。
色谱条件：使用C18色谱柱(4.6mm×250m)，5μm，柱温30℃，检测波长：282nm，流速：1.0毫升/分钟，进样量：20μl。流动相细成如下表所示：
| 时间(分钟) | 水(％) | 乙腈(％) |
| 0 | 55 | 45 |
| 8 | 50 | 50 |
| 15 | 45 | 55 |
| 40 | 10 | 90 |
| 45 | 55 | 45 |
| 55 | 55 | 45 |
含量测试：将提取溶媒、标准品溶液、供试样品分别进样，记录色谱图。以峰面积对应标准溶液浓度绘制曲线，计算线性范围，相关系数≥0.998。从标准曲线计算出化合物1和2的含量。
发现含量如下表所示：
| 化合物1和2含量(％) | |
| 温郁金根茎 | 0.21 |
| 温郁金地上部分茎叶 | 0.15 |
| 莪术 | 0.27 |
| 姜黄 | 0.17 |
| 高良姜 | 0.13 |
结果表明：温郁金根茎和地上部分都含有本发明所述的化合物，并且姜黄、高良姜中都含有不同含量的化合物1和2，说明化合物1和2是姜科植物中的特征性成分，所以运用温郁金根茎和地上部分、莪术、姜黄、高良姜等都可以制备本发明所要求的含有化合物1和2的抗格兰氏阳性菌药物。
Claims (8)
1.具有下面结构的单萜苷类化合物及其可药用盐：
2.根据权利要求1所述之化合物，其特征为：
化合物1：(3S)-羟基桉树脑-10-O-β-D-吡喃型葡萄糖苷；
化合物2：(3R)-羟基桉树脑-10-O-β-D-吡喃型葡萄糖苷。
3.根据权利要求1或2所述之化合物，其主要来源于姜科植物的各个部位，优选从生姜、郁金、莪术、和/或高良姜的根茎、叶、花，包括其干品和鲜品中制备而得。
4.根据权利要求1或2所述之化合物，其用于制备治疗金黄色葡萄球菌感染的相关症状或疾病的药物之用途。
5.根据权利要求4的用途，其中金黄色葡萄球菌感染的相关症状或疾病是指疖子、脓疱、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、***炎、菌血症、中毒性休克综合症、***炎、咽炎、子***、***，以及肌肉、皮肤、尿殖道、中枢神经***的脓肿。
6.一种用于金黄色葡萄球菌感染的相关疾病的药物组合物，其含有作为活性成分的治疗有效量的权利要求1或2所述之化合物或它们的混合物和可药用载体。
7.根据权利要求6的药物组合物，其是治疗疖子、脓疱、毒性表皮腐解、肺炎、骨髓炎、急性心肌炎、乳腺炎、膀胱炎、***炎、菌血症、中毒性休克综合症、***炎、咽炎、子***、***，以及肌肉、皮肤、尿殖道、中枢神经***的脓肿的药物。
8.根据权利要求6或7的药物组合物，其可以是片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、洗剂、栓剂、擦剂、注射剂。
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| CN 200710067009 CN101012255A (zh) | 2007-01-30 | 2007-01-30 | 生姜中单萜苷类化合物及其抗菌用途和药物组合物 |
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| CN (1) | CN101012255A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109329406A (zh) * | 2018-11-26 | 2019-02-15 | 扬州工业职业技术学院 | 一种利用生物酶制备的生姜提取物及其作为果蔬保鲜剂的应用 |
| CN111875651A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-03 | 海南师范大学 | 一种单萜苷类化合物、其制备方法及其在抗致病菌中的应用 |
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2007
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| CN111875651B (zh) * | 2020-08-31 | 2023-11-14 | 海南师范大学 | 一种单萜苷类化合物、其制备方法及其在抗致病菌中的应用 |
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