CN101005829A - 喹硫平制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及喹硫平及其盐，特别涉及喹硫平半富马酸盐的新剂型，包括蜡剂型、挤压包衣剂型、喷洒剂型以及其他的新剂型。本发明还提供喹硫平和其盐的持续释放和脉冲释放剂型。本发明还涉及制备所给出的新的喹硫平剂型的方法。通过给服本发明公开的有效量剂型来治疗schizophenia和其他神经精神病紊乱的方法，通过本发明还提供单独或与其他一种或多种药物的混合物来给药。

Description

喹硫平制剂
背景技术
喹硫平及其盐，特别是喹硫平半富马酸盐，已经在治疗精神***症和两极躁狂症中作为药物活性剂使用。
喹硫平是dibenzothiazepine类治疗精神病的药物，化学名为2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇富马酸盐。喹硫平作为一些神经传递素受体，包括多巴胺D1和D2受体、血清素5HTA1和5HT2受体、组胺H1受体和肾上腺素α1和α2受体的拮抗剂。喹硫平考虑使用它的治疗精神病的效果首先是通过多巴胺D2受体血清素5HT2受体的拮抗作用。
喹硫平现在普遍的配方是25mg、100mg、200mg和300mg片剂，每天两次或每天三次给药。喹硫平以前描述的制剂所具有的某些性质在全部的情况下是不理想的。例如以前公开的制剂在24小时稳态下不提供不变的或完全不变的喹硫平浓度。这些以前的制剂提供喹硫平血或血浆浓度随着时间变化，也就是说在给药的某些时间点比其他时间具有高的喹硫平浓度。意思就是24小时时期的某些时间点，患者可以接受治疗有效量的喹硫平，在其他时间点喹硫平在血中的浓度可能降到治疗浓度以下(也就是说不能维持症状减轻)。
虽然一些喹硫平的持续释放制剂已经被公开(参见美国专利5948437)，但这些制剂需要胶凝剂来持续释放。药物动力学性质的改善控制可以通过示例性的制剂来完成。
喹硫平血浆浓度的控制在治疗时可以是有益的。例如，在患者表现出急性精神病时，可以值得需要的立即引入大剂量的喹硫平，随后维持不变的喹硫平血浆浓度。通常地，这些血浆浓度仅仅通过给服成倍的剂量才能被影响。单一剂型提供特别的喹硫平血浆曲线是这里所需要的。
另外对于一些患者，具有治疗效果的喹硫平需要相当高的剂量，特别是如果给服了持续释放剂型。例如，现在最大的剂型是300mg的片剂，每日服药两到三次。这样相等的每日一次剂型要包含高达900mg的喹硫平。当高剂量的喹硫平和赋形剂结合时，最终的剂型(例如片剂、胶囊剂等)会比想要的大很多。同样，当喹硫平和其他活性剂特别是其他高剂量的活性剂结合时，剂型也可能是不想要的巨大。这些剂型的大尺寸可能会给患者带来吞咽上的困难，特别是年龄大的患者。更进一步，大尺寸的剂型会增加口服给药在窒息上的风险以及会减少患者的顺应性。因此存在包含高剂量的喹硫平同时具有比通常含有相同剂量的喹硫平剂型的尺寸要小的剂型需要。
本发明致力于这些和其他需要改善的喹硫平剂型，特别是控制释放和持续释放剂型。
发明内容
一方面，喹硫平固体制剂含有基质，其中基质包含药学有效量的喹硫平和蜡状物质。
制备蜡制剂的方法包括如下步骤：高温融化蜡状物质形成融化状态，粒化喹硫平和融化状态形成粒状物；研磨粒状物；以及包括挤压粒状形成基质。
挤压包衣剂型包含含有喹硫平的药芯组合物，和蜡状物质；以及包含亲水聚合物的包衣组合物，其中提供了包衣组合物被挤压包衣在药芯组合物上。
另一方面，本发明提供挤压包衣剂型包含含有喹硫平和巴西棕榈蜡的药芯组合物；和含有喹硫平和聚合物质例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的包衣组合物，其中包衣组合物被挤压包衣到药芯上。示例性的挤压包衣剂型包含含有喹硫平或其药学可接受的盐和聚合物质例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的药芯组合物。
控制释放剂型可以表现某些溶解曲线的特性。控制释放剂型包含药学有效量的喹硫平和至少一种赋形剂，表现出溶解曲线，如在4小时以后，与剂型相结合的分散介质中，约50到约95％的喹硫平或其盐被释放。
在发明的另一方面提供了控制释放剂型，包含药学上有效量的喹硫平和至少一种赋形剂，表现出溶解曲线，如在4小时以后，与剂型相结合的分散介质中，小于约50到95％的喹硫平被释放。
本发明还提供控制释放剂型包含药学有效量的喹硫平和至少一种赋形剂，表现出溶解曲线，如在16小时以后，与剂型相结合的分散介质中，小于90％的喹硫平被释放。
在本发明深一层的方面提供了控制释放剂型，包含药学有效量的喹硫平和至少一种赋形剂，表现出溶解曲线，如在1小时以后，与剂型相结合的分散介质中，约5到15％的喹硫平被释放，在2小时以后，与剂型相结合的分散介质中，约10到25％的喹硫平被释放，在4小时以后，与剂型相结合的分散介质中，约15到35％的喹硫平被释放，在8小时以后，与剂型相结合的分散介质中，约25到50％的喹硫平被释放。
喹硫平的控制释放剂型可以通过喹硫平的某些血浆浓度曲线(profile)来表现出其特性。例如，包含喹硫平的口服剂型以控制释放剂型提供喹硫平的最大浓度(Cmax)和在给药约24小时后的喹硫平浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1。
在另一方面，包含喹硫平的口服剂型以控制释放剂型，在稳态下，提供最大喹硫平浓度(Cmax)，在给药约12小时后的喹硫平血浆浓度(C12)，和在给药约24小时后的喹硫平血浆浓度(C24)。通过这一剂型在Cmax和C12之间得出的平均喹硫平血浆浓度与C12和C24之间平均喹硫平血浆浓度完全相等。
也提供了脉冲释放制剂。包含喹硫平的口服剂型以控制释放剂型，在稳态下，在0小时到给药后约12小时之间提供喹硫平第一最大血浆浓度(Cmax1)，和在给药后约12小时到约24小时之间的喹硫平第二最大血浆浓度(Cmax2)。
本发明提供持续释放口服剂型。本发明提供喹硫平的持续释放口服剂型包含第一小单元和第二小单元，其中第一小单元包含喹硫平和第一延迟释放物质和第二小单元包含喹硫平和第二延迟释放物质。第一和第二延迟释放物质可以相同或不同。剂型在稳态下，提供喹硫平的最大血浆浓度(Cmax)和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1。
本发明提供控制释放剂型可以通过评价喹硫平血浆浓度相对于给药后的时间的曲线下面积(AUC)来显出其特性。喹硫平的控制释放剂型，提供在0到给药后的24小时之间的AUC超过80％以及通过等量的思瑞康(SEROQUEL)在0到给药后的24小时之间的AUC小于120％。
本发明提供了治疗精神病的方法，包含在每日一次的基础上对人类口服包含喹硫平的持续释放剂型，在稳态下，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1。
本发明提供喹硫平的控制释放蜡剂型、挤压包衣剂型、喷洒剂型和味觉掩蔽剂型和至少一种如上面所描述的具有溶出度曲线(dissolution profile)的赋形剂。本发明还提供蜡剂型、挤压包衣剂型、喷洒剂型和味觉掩蔽剂型，表现出在给药上的喹硫平的某些血浆浓度。例如本发明提供这样的通过上面所描述的喹硫平的血浆浓度的特性来表现出。
本发明还提供蜡剂型、挤压包衣剂型、喷洒剂型和味觉包衣剂型作为持续释放口服剂型，包含第一小单元和第二小单元。第一小单元包含喹硫平和第一延迟释放物质和第二小单元包含喹硫平和第二延迟释放物质，其中第一和第二延迟释放物质可以相同或不同，以及其中剂型在稳态提供喹硫平的最大血浆浓度(Cmax)和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1。
本发明进一步提供蜡剂型、挤压包衣剂型、喷洒剂型和味觉掩蔽剂型作为控制释放口服剂型，并提供上面所描述的AUC值。
本发明的这些和那些实施例，以及这里提供的发明所描述的另外的曲线上的发明特征。
具体实施方式
本发明涉及包含例如喹硫平的改良制剂，例如控制释放制剂包括但不限于蜡制剂、挤压包衣制剂、容易给药制剂、肠包衣制剂、渗透泵技术制剂、抗干扰制剂和混合制剂。包括蜡制剂的喹硫平固体剂型，可具有比市售的具有相同浓度的喹硫平半富马酸盐，思瑞康(SEROQUEL)剂型尺寸要小的尺寸。
通过本发明提供的这一类制剂是控制释放制剂。控制释放制剂，例如特别是想要的喹硫平长效制剂可以每日一次或甚至更低的频率给药。控制释放制剂可以提供固有的治疗益处，并不是即时释放制剂所能完成的相应的短效。这类尤其在治疗精神***症和两极躁狂症中是真实的，用于精神病的缓和，这里药剂的血中浓度必须维持提供症状缓解的治疗有效浓度。除非常规的速效药治疗，小心的频率间隔给药以维持喹硫平的效力和稳态血中浓度，喹硫平的血中浓度的峰顶和峰谷的出现是因为快速吸收、化合物的全身***和代谢钝化，从而产生在维持效力上的特殊问题。另外，可以出现在精神病患者中的患者顺应性问题也可通过低频率的给药得以改善。优选不含有胶凝剂或仅在包衣中含有胶凝剂的控制释放剂型。
喹硫平的控制释放制剂可以使用渗透泵技术来制备。这一技术使用渗透压按照一定的控制率来释放喹硫平。渗透泵制剂包括半透膜包住含有至少两种组份的药芯，一种组份包含喹硫平，另一个包含渗透挤压层，例如具有渗压活性的聚合物。某些时候，在剂型被吞咽后，水进入到薄膜引起挤压层的溶胀，通过薄膜上用激光钻的孔按照一定的控制率来释放喹硫平。渗透泵技术因此可以在某些喹硫平制剂中是有益的。
喹硫平的持续释放制剂可以每日一次或甚至以更低的频率给药。持续释放制剂可以基于基质技术。在这一技术中，喹硫平被植入赋形剂中制成非分解药芯，成为基质。喹硫平的分散是通过药芯来实现的。
在已经公开的喹硫平持续释放制剂中，这些制剂包含胶凝剂。优选的持续释放制剂是一种不含有凝胶剂的。含有凝胶剂的制剂由于在胃肠道完全水解时凝胶的损耗使药物的延迟释放不会超过约五个小时。额外的，这些制剂在经过食物给药时表现出不同的释放特性。
在某些情况，喹硫平的延迟释放制剂是想要得到的。喹硫平会引起一些患者的嗜睡和直立性低血压。其它可以和喹硫平联合使用的活性剂在联合使用时会引起胃刺激。因此控制释放制剂，例如延迟释放制剂在达到有效的喹硫平血浆浓度之前可延迟时间，避免最初的喹硫平爆发，或者制备成避免喹硫平在胃内释放的制剂对于减轻这些副作用是有益的。延迟释放包衣片剂可以包含包括喹硫平的药芯和至少一种赋形剂，任选的稳定剂；以及水不溶性的第一层包衣、水可渗透的成膜聚合物、增塑剂和水溶性聚合物，以及甲基丙烯酸聚合物和用于甲基丙烯酸聚合物的增塑剂的第二层包衣。延迟释放剂型包括延迟释放片剂，能表现出特别的溶解曲线。
不完全延迟释放剂型是一类提供喹硫平脉冲释放剂型。这样的剂型在给药后立即提供适度的剂量并在给药后数小时达到较大的剂量。这样的不完全延迟释放剂型特别适合在上午给药以提供适度剂量的喹硫平并在晚上具有较大剂量。
在其它情况下，在给药后数小时精确地控制喹硫平的血浆浓度。脉冲释放制剂是期望的，包含一些即时释放、持续释放和延迟释放制剂的混合，在这一情形，相同的剂型可以代替复杂的立即和持续释放剂量。这里提供的其他类型的脉冲释放制剂，特定的在其它的临床表现类型中提供特别的血浆浓度曲线是有用的。
为了保护喹硫平对胃的刺激作用的肠包衣制剂也是想要的。这一制剂被无毒的和包括药学可接受的肠溶聚合物所包衣，这一聚合物大部分在肠液中溶解，而基本上在胃液中不溶解。
另外的问题是现有的片剂制剂对那些需要容易吞咽剂型的年幼和年老的患者可能是不适当的。容易给药制剂例如咀嚼片、喷洒形式、液体制剂、味觉掩蔽制剂和快速分解片剂在这里是想要的。
患者来自精神***症和两极躁狂症的痛苦需经常服用复合药物以有效控制它们的症状或减轻由抗精神病药引起的副作用。那些包含喹硫平和也包含一种或多种其他活性剂的混合物有代表性的来减轻患者精神***症和两极躁狂症的痛苦，方便的给药和很好改善患者的顺应性。例如精神***症患者经常接受其他精神抑制(抗精神病)剂、抗震颤麻痹剂伴随使用精神抑制剂来治疗迟发性运动障碍，镇静剂、抗焦虑剂、抗抑郁药和/或抗酸剂。这样的混合喹硫平和一种或多种这些其他活性剂的单一剂型制剂是想要的。
化学描述和术语
术语“一”、“一个”和“这个”和相似指示在发明上下文的描述(特别是在下面的权利要求中)的使用，除非在此处另外指出或通过上下文清楚地反驳，可被解释为涵盖了单一和两个以上两种含义。术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”除非另外指出，可被解释作为无终止术语(也就是说，意思为“包括，但不限于”)。在此处数值范围的评述除非在此另外说明，只是作为提及的速记法可预期有用的落在范围内各自不相连的数值，而且各自不相连的数值，在此处个别的说明似乎也被合并在详细说明中。在这里描述的全部方法除非在此处另外指出或通过上下文清楚地反驳都是可完成的。一些和全部实施例的使用，或在此被提出的可仿效的文字(例如“例如”)只是预期更好的说明本发明，除非另外要求，并不形成对本发明范围上的限制。在详细说明里没有文字可被解释作为指示任何在期限内未提出要求元素，基本上是本发明的常例。
术语“活性剂”意思是包括游离的化合物或盐的溶剂化物(包括水合物)、结晶和非结晶形式，除不同的多晶形物以外。除非另外说明，这里使用的术语“活性剂”表示喹硫平。例如，活性剂可以包括化合物的全部旋光异构体和其全部药学可接受的盐独自的或混合物。
除非另外说明或被本文清楚地表明，“喹硫平”包括喹硫平的游离碱、2-[2-(4-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓(thiazepin)-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]-乙醇和这一化合物全部药学可接受的盐。优选的喹硫平盐为喹硫平半富马酸盐。术语“喹硫平或其盐”是指喹硫平游离碱或任何喹硫平药学可接受的盐。
这里描述的某些制剂是被“包衣”的。包衣可以是合适的包衣，例如功能性或非功能性包衣，或复合功能性和/或非功能性包衣。“功能性包衣”意思是包括更改整体制剂释放性质的包衣，例如持续释放包衣。“非功能性包衣”意思是包括非功能性包衣的包衣，例如美容包衣。非功能性包衣能由于最初的溶解、水合作用和包衣的穿孔，具有一些喹硫平释放上的冲力。
“药学可接受的盐“包括公开的化合物的衍生物，及其母体化合物，通过使用其无毒的酸或碱盐修饰，以及进一步指药学可接受的溶剂化物，包括这类化合物和这类盐的水合物。药学可接受的盐的例子包括但不限于，具有残留碱如胺的无机或有机酸盐；具有残留酸如羧酸的碱或有机的盐等等；和包含上述一种或多种盐的混合物。药学可接受的盐包括母体化合物形成的无毒盐和季铵盐，例如来自于无毒的无机或有机酸。例如，无毒的酸性盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等的盐；其他可接受的无机盐包括金属盐例如钠盐、钾盐和铯盐等；以及碱土金属盐例如钙盐和镁盐等，和包含上述的一种或多种盐的混合物。药学可接受的有机盐包括从有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、esylic、besylic、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸、羟乙基磺酸、其中n为0到4的HOOC-(CH2)n-COOH等等制备的盐；有机胺盐例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐，N，N’-二苄乙烯二胺盐等；以及氨基酸盐例如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等，和包含上述的一种或多种盐的混合物。
术语“口服剂型”意思是包括处方量的单位剂型或预期可口服给药的。口服剂型可以或不可以包含多数的例如微囊或微片的小单元，并以一个剂量的给药被包装。
术语“能释放形式”意思是包括即时释放、控制释放和持续释放形式。某些释放形式可以通过它们的溶解曲线表现出其特性。这里使用的“溶解曲线”意思是一段时间内作为功能释放的活性成分的数量曲线。溶解曲线可以利用药物释放试验<724>(Drug ReleaseTest<724>)来测定，并结合标准试验USP 26(Test<711>)。通过选择实验条件表现出曲线的特征。因此溶解曲线能在预选的仪器、轴速、温度、体积和溶解介质的pH下得出。
第一溶解曲线可以在适当的胃内的pH水平进行测量。第二溶解曲线可以在适当的肠内一点的pH水平进行测量或在一些适当的肠中的重点pH水平进行测量。
可以模拟胃中的高酸性pH和模拟肠中的弱酸性到碱性pH。术语“高酸性pH”意思是pH值为约1到约4。术语“弱酸性到碱性pH”意思是pH值为大于约4到约7.5，优选约6到约7.5。约1.2的pH值可以用来模拟胃中的pH值。约6.0到约7.5的pH值，优选约7.5可以用来模拟肠中的pH值。
释放形式也可以通过它们的药物动力学参数来变现其特征。“药物动力学参数”是描述在体内和体外的喹硫平随着时间变化的特征参数，包括例如溶解特征和喹硫平的血浆浓度。“Cmax”的意思是在最大浓度时测量的在血浆中的喹硫平浓度。“C24”的意思是在24小时时在血浆中的喹硫平浓度。术语“Tmax”是指喹硫平浓度在血浆中为最高值时的时间。“AUC”是从一个时间到另一个时间进行测量得到的喹硫平浓度(典型的血浆浓度)相对于时间的曲线图中曲线下面积。
“分离形式”的意思是在口服给服包含喹硫平完整剂型一个小时后，成分不释放或不大量释放。术语“不大量释放”的意思包括当在预期的将剂型口服给药给哺乳动物例如人时，成分可以少量释放，但在少量释放的时候不影响或不显著影响效力。
“即时释放”的意思是一般的或不修饰释放形式，其中大于或等于约50％或优选约75％的喹硫平在给药后两小时内，优选在给药的一小时内释放。
“控制释放”的意思是喹硫平被控制或被修饰超过一段时间才释放。控制的意思例如在特定的时间持续的、延迟的或脉冲释放。示例性的，控制的意思是喹硫平的释放比可即时释放的形式被较长的延长，也就是说至少超过数小时。
“延迟释放”的意思是在得到喹硫平有效的血浆浓度前有一个时间延迟。延迟释放的喹硫平避免了喹硫平的最初爆发，或者可制成避免喹硫平在胃内释放的制剂。
“脉冲释放”制剂可以在同一剂型中含有即时释放、持续释放和/或脉冲释放制剂。“不完全延迟释放”制剂是“脉冲释放”制剂，在给药后立即提供适度的剂量并在给药后数小时提供较大剂量。
术语“相同浓度剂型”是与比较剂型含有相等重量的喹硫平剂型。用于比较的正确的重量是喹硫平游离碱或凡是剂型中含有喹硫平盐中存在的喹硫平游离碱的重量。例如包含115.13mg的喹硫平半富马酸盐的剂型相当于100mg的喹硫平剂量。
术语“持续释放”或“扩散释放”的意思包括以一定的速度释放喹硫平和在血(例如血浆)中的浓度在给药后以稳态保持在治疗范围内但低于中毒浓度至少约8小时，优选至少约12小时。术语“稳态”的意思是所给出的活性及例如喹硫平的血浆浓度已经达到并维持随后的这一浓度的药物剂量，给出的活性剂保持或高于最小效果的治疗浓度以及低于最小毒性血浆浓度。
术语“小单元”的意思包括组合物、混合物、颗粒等，它们能够单独或和其它小单元相结合来提供口服剂型。“相同的小单元部分”的意思是指包含某些成分的小单元。例如，包含喹硫平和添加剂成分的小单元可以和另外的小单元一起放入胶囊中以提供口服剂型。
这里使用的术语“热敏感”包括能软化的热塑性组合物，或随着加热成为可有可无的但在冷却后再次***。术语还包括以梯度方式能经过能量的使用经历改变的向温性组合物。这些组合物在应用和退缩能量的时候对温度是敏感的。在某些实施例，热敏感组合物具有表现出固体的物理性质，或在温度升到约32℃时相似固体的性质，但在温度超过约32℃时，成为液体、半固体或粘性体，通常在32℃到40℃的范围。热敏感组合物包括热敏感载体，具有熔化、溶解、经历溶化、软化或液化的性质以及在温度升高后会形成非必需的组合物。热敏感载体可以是亲脂的、亲水的或疏水的。热敏感载体另外的性质是它在包含试剂时储存和生产，表现出持续的稳定性。热敏感组合物在给药并进入生物学环境后可以很容易被***、代谢或同化。
“水溶性”活性剂的意思是包括喹硫平半富马酸盐的活性剂或其他可与喹硫平联合使用的活性剂至少是少量的水溶性(例如在25℃，约1到约10mg/ml)。优选，全部活性剂是适度水溶性(例如在25℃，小于约100mg/ml)，或很高的水溶性(例如在25℃，超过约100mg/ml)。
“水不溶性”或“难溶性”活性剂指的是水溶解度小于1mg/ml的试剂，在某些情况下上述活性剂的水溶解度小于0.1mg/ml。
“SEROQUEL”的意思是通过AstraZeneca，Wilmington DE上市的喹硫平半富马酸盐注册商标形式，这一化合物描述在2001年修订的FDA Product Insert中。这一剂型可以包含聚乙烯吡咯酮，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，二碱磷酸二钙二水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.087∶1，微晶纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.286∶1，淀粉羟乙酸钠，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，乳糖一水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.194∶1，硬脂酸镁，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.026∶1，羟丙基甲基纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.043∶1，聚乙二醇，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.009∶1，和二氧化钛，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.016∶1。SEROQUEL作为片剂剂型被提供。下面的剂量大小是现在可使用的：25mg、100mg、200mg和300mg，这里的重量是以片剂剂型中喹硫平游离碱的重量表示的。
剂型：释放性
包含喹硫平的剂型可以通过制剂的释放性来表现其特征。某些剂型可以是定向释放制剂，其中释放发生在胃肠道的特殊部分，例如在小肠中。示例性的，剂型可以是立即或修饰释放剂型，在这里喹硫平的释放速度在血流中被调整。
即时释放剂型
即时释放剂型，即该剂型的释放性是基本上未改性的释放速度。即时释放剂型一般还具有在任何所给的介质中的溶解曲线，该曲线与那些喹硫平单独在相同的介质中是未改变的。即时释放剂型优选在给药约2小时后，超过或等于约50％的在剂型中的喹硫平被释放，或在某些实施例中在给药约2小时后，超过或等于约75％的在剂型中的喹硫平被释放，以及在某些其他实施例中在给药约1小时后，超过或等于约75％的在剂型中的喹硫平被释放。即时释放剂型可以包含任意的赋形剂，这些赋形剂不会显著的延长药物的释放时间。
持续释放剂型
持续释放剂型是适于提供超过一段时间的喹硫平的控制释放剂型(例如8小时、12小时、24小时)喹硫平的持续释放剂型可以在不受pH值的约束，例如pH值为约1.6到约7.2下以一定速度释放。优选的持续释放形式避免“剂量倾倒(dose dumping)”，产品通过口服给药可以快速增加喹硫平在血或血浆中的浓度。持续释放口服剂型可被生产用来提供增强抗精神病的持久作用并允许每日一次剂量也是有效的。通常，持续释放剂型的喹硫平释放比即时释放剂型中喹硫平的释放形式被较长延长，例如数小时。
持续释放剂型通常包含延迟释放材料。延迟释放材料可以是例如在基质中的形式或包衣。喹硫平在持续释放的形式可以是例如与延迟释放材料相结合的喹硫平颗粒。延迟释放材料是允许喹硫平在水溶液介质中以持续速度释放的材料。延迟释放材料可以有选择地选自为了达到结合其它确定的性质，想要的体外释放速度。
延迟释放材料可以是亲水的和/或疏水的聚合物。延迟释放材料包括，例如丙烯酸聚合物、烷基纤维素、虫胶、玉蜀黍蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油和包含上述一种或多种材料的混合物。口服剂型可以包含约1％到约80％重量的延迟释放材料。合适的丙烯酸聚合物包括，例如丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基丙烯酸甲酯、氰乙基丙烯酸甲酯、氨基烷基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚烷基胺、氨基烷基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物和包含上述一种或多种聚合物的混合物。丙烯酸聚合物可以包含描述在NFXVII中的甲基丙烯酸共聚物，作为丙烯酸和低内容物的季铵基团的甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。
合适的烷基纤维素包括例如乙基纤维素。那些本领域的技术人员可以意识到包括其他烷基纤维素聚合物的其他纤维素聚合物也可以代替部分或全部的乙基纤维素。
其他合适的疏水性材料是包含更多或更少明显亲水倾向的水不溶性材料。疏水性材料可以具有约30℃到约200℃的熔点，优选约45℃到约90℃。疏水性材料可以包括中性或合成蜡、脂肪醇(例如月桂基、肉豆蔻基、硬脂基、鲸蜡基或优选十六醇十八醇混合物)、脂肪酸包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(单、双和三甘油脂)、氢化脂、碳氢化合物、一般的蜡、硬脂酸、硬脂醇、具有碳氢化合物主链的疏水和亲水材料和包含上述一种或多种材料的混合物。合适的蜡包括蜂蜡、glycowax、海狸蜡、巴西棕榈蜡和似蜡状的物质，例如材料在室温时通常为固体并具有约30℃到约100℃的熔点，以及包含上述一种或多种蜡的混合物。
在其它的实施例中，延迟释放材料可以包含易消化的取代或未取代的长链碳氢化合物(例如C8-C50优选C12-C40)，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、矿物和植物油、蜡以及包含上述一种或多种材料的混合物。可使用的碳氢化合物具有在约25℃到约90℃的熔点。这些长链碳氢化合物中脂肪(脂肪族)醇是优选的。口服剂型可以包含最多约60％重量的至少一种易消化的长链碳氢化合物。
更进一步，持续释放材料可以包含最多约60％重量的至少一种聚乙二醇。
示例性的，延迟释放材料可以包含聚乳酸、聚乙醇酸或聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物。
可以任意使用的释放变调剂会影响延迟释放材料的释放性。释放变调剂可以具有例如作为孔形成剂的功能。孔形成剂可以是有机的或无机的，还可以包括可被溶解的材料、提取物或从在使用的环境中过滤出的材料。孔形成剂可以包含一种或多种亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐、包含碳酸基团被聚合物链重新占据的碳酸的支链聚酯的聚碳酸酯以及包含上述一种或多种释放变调剂的混合物。
释放变调剂还可以任意的包括其他添加剂例如浸蚀促进因素(例如淀粉和树胶)；和/或半渗透聚合物。在上面的附加成分里，持续释放剂型也可以包含适合喹硫平的其他材料，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化促进剂(granulating aids)、着色剂、香料和药学领域普通的助流剂。延迟释放材料也可以包括出口，意思是包含至少一个通道、孔等。通道可以具有任何形状，例如圆形、三角型、正方形、椭圆形、不规则形状等等。
包含喹硫平和延迟释放材料的持续释放剂型可以通过下面的详细描述使用合适的制备喹硫平剂型的工艺来制备。喹硫平和延迟释放材料，例如通过湿法制粒技术、热融挤压技术等来制备。为了获得持续释放剂型，有益的可以掺入另外的疏水性材料。喹硫平形成持续释放可以包括多数包含活性成分的基质，基质被含有延迟释放材料的持续释放包衣所包覆。持续释放制剂可以通过与多微粒体系联合来生产，例如小珠、离子交换树脂小珠、球状体、微丸、丸心形小管、小球、微粒和其他为了获得想要的喹硫平持续释放的多微粒体系。多微粒体系可以出现在胶囊或其他合适的单位剂型中。
在某些情况，可以使用多于一种的多微粒体系，每一个表现出不同的特性，例如依赖于pH值的释放、在各种介质(例如酸性、碱性和模拟肠液)中的释放时间、体内释放、大小和组合物。
在一些情况，团成球状剂可以和活性剂一起被球化形成球状。微晶纤维素和含水的乳糖是这类试剂中难以想象的实施例。另外的(或示例性的)，球状物可以包含水不溶性聚合物，优选丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物或乙基纤维素。在这些制剂中，持续释放包衣一般包括水不溶性聚合物例如单独或和脂肪醇混合的蜡、或虫胶或玉蜀黍蛋白。
包覆活性剂的球状物或小珠可以这样制备，例如，通过将活性成分溶解在水中然后将溶液喷雾在基质上，例如，糖球NF21，18/20目筛，使用Wurster Insert。任意的，附加成分可以也可以在小珠包衣前加入以促进活性成分粘合在基质上，和/或使溶液染色等。制得的基质活性材料可以任意的被隔离材料包覆，将喹硫平与下一个包衣材料，例如延迟释放材料分开。优选的，隔离材料是包含羟丙基甲基纤维素的材料。但是，本领域已知的一些成膜剂也是可用的。优选不影响最终产品的溶解速率的隔离材料。
为了获得喹硫平在哺乳动物体内充分的持续释放并随着持续的时间以提供抗精神病效果，包含喹硫平的基质可以足够量的延迟释放材料包衣以获得约2到30％的重量增加水平，尽管包衣可以根据喹硫平的物理性质或其特殊的盐和想要得到的释放速率及其他情况来包含多于或少于此重量百分数。此外，在包衣中可以使用除各种其他的药物赋形剂以外的超过一种的延迟释放材料。
延迟释放材料可以这样由包含疏水性聚合物分散相的包衣膜形成。通常可应用于延迟释放包衣的溶剂包括药学可接受的溶剂，例如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷以及包含上述一种或多种溶剂的混合物。
另外，在制剂中的喹硫平释放的持续释放曲线(在体内或在体外)可以被改变，例如通过使用超过一种的延迟释放材料、延迟释放材料厚度的变化、改变使用的特殊延迟释放材料、改变延迟释放材料的相对数量、改变添加可塑剂的方式(例如在持续释放包衣得自疏水性聚合物的水溶液分散相时)，通过改变相对于延迟材料的可塑剂数量、通过附加成分或赋形剂的包含、通过改变制造方法等等。
除了或代替基质的存在以外，延迟释放剂也可以形成包衣。任意的，剂型可以被包覆或胶囊也可进一步被持续释放包衣如这里所描述的持续释放包衣所包覆。这样的包衣在包含可释放形式但不是持续释放形式的喹硫平的小单元时特别有用。包衣可以包括足够量的疏水材料以获得剂型增加的重量约2到约30％，尽管包衣会通过依赖喹硫平的物理性质或其特殊的盐和想要得到的释放速率及其他情况来增加剂型的重量。
持续释放制剂优选缓慢释放喹硫平，例如当咽下和暴露在胃液时，以及随后在肠液。可以改变制剂的持续释放曲线，例如，通过改变延迟剂如疏水材料的量、通过改变相对于疏水材料的可塑剂的量、通过附加成分或赋形剂的包含、通过改变制造方法等等。
延迟释放剂型
延迟释放剂型提供在得到有效的喹硫平血浆浓度之前的时间延迟。喹硫平的延迟释放制剂可以避免喹硫平最初的爆发(也就是说“剂量倾倒”)，或可以制备避免喹硫平在胃内释放而在小肠中被有效吸收。
延迟释放片剂可以包含药芯、第一层包衣和任意的第二层包衣。药芯包括喹硫平、和赋形剂特别是润滑剂、以及粘合剂和/或填料、和任意的除其他赋形剂以外的助流剂。
合适的润滑剂的例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、甘油二十二烷酸酯、滑石、矿物油(在聚乙二醇中)等。合适的粘合剂的例子包括水溶性聚合物例如改性淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。合适的填料的例子包括乳糖、微晶纤维素等。助流剂的例子是二氧化硅(AEROSIL Degussa)。
药芯可以包括约10到约98％干重的喹硫平或其盐约0.5到约10％的润滑剂和约90到约1.5％的粘合剂或填料。
在某些实施例中，药芯可以包括约70到约98％干重的喹硫平或其盐、约0.5到约10％的润滑剂和约2到约20％的粘合剂或填料。
第一层包衣可以是例如半渗透包衣以实现喹硫平的延迟释放。第一层包衣包含水不溶性成膜剂聚合物和与其在一起的可塑剂及水溶性聚合物。水不溶性肠膜聚合物可以是纤维素醚例如乙基纤维素、纤维素酯例如乙酸纤维素、聚乙烯醇等。合适的成膜聚合物是乙基纤维素(可以商品名ETHOCEL得自Dow Chemical)。其他的赋形剂可以任选的存在于第一层包衣中，例如丙烯酸衍生物(这样的和EUDRAGIT，Roehm Pharma)、颜料等。
第一层包衣包含约20到约85％的水不溶性成膜聚合物(例如乙基纤维素)，约10到约75％的水溶性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)和约5到约30％的可塑剂。成分的相对比例，特别是水不溶性成膜聚合物与水溶性聚合物的比可以根据所获得的释放曲线进行改变(这里水不溶性成膜剂聚合物的高含量可以带来更好的延迟释放)。
第一层包衣与片剂药芯的总量比可以为约1∶30到约3∶10，优选约1∶10。
任意的第二层包衣可以用来事先保护被包衣的片剂药芯从进入到与胃液相接触，从而防止食物效应。第二层包衣可以包含甲基丙烯酸类的肠溶聚合物和任意的可塑剂。第二层包衣可以包含约40到约90％重量的肠溶聚合物(例如EUDRAGITL30D-55，Degussa，Piscataway，NJ)和约10到约60％重量的可塑剂(例如枸橼酸三乙酯、聚乙二醇)。成分的相对比例，特别是甲基丙烯酸聚合物与可塑剂的比可以根据药物制剂领域技术人员已知的方法进行改变。
制备喹硫平延迟剂型的方法包括生产药芯，例如湿法或干法制粒技术。示例性的，喹硫平和润滑剂在制粒机中混合然后加热到润滑剂的熔点温度以形成颗粒。这一混合物可以和适合的填料混合并压制成片剂。示例性的，喹硫平和润滑剂(例如在聚乙二醇中的矿物油)可以在制粒机中混合，例如流化床制粒机然后形成片剂。片剂可以通过标准技术形成，例如在适合的(旋转)压力(例如KILIAN)和合适的冲压机上。在下文中制得的片剂是指片剂药芯。
包衣方法可以如下所述。乙基纤维素和聚乙二醇(例如聚乙二醇1450)溶解在溶剂例如乙醇中；然后加入聚乙烯吡咯烷酮。使用包衣锅或流化床装置，将制得的溶液喷散在片剂药芯上。
使用第二层包衣的方法可以如下所述。枸橼酸三乙酯和聚乙二醇(例如聚乙二醇1450)溶解在溶剂例如水中；然后加入甲基丙烯酸聚合物分散体。如果存在，二氧化硅可以作为悬浮液加入。使用包衣锅或流化床装置，将制得的溶液喷散在包衣的片剂药芯上。
第二层包衣与包衣的片剂药芯的重量比为约1∶30到约3∶10，优选约1∶10。
示例性的延迟释放剂型包含含有喹硫平、聚乙烯醇和甘油二十二烷酸酯的药芯；乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇的第一层包衣；和甲基丙烯酸聚合物类C、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇和任意包含的二氧化硅的第二层包衣。
脉冲释放剂型
脉冲释放制剂可以通过混合即时释放、持续释放、和/或延迟释放制剂在相同的剂型中获得。例如，喹硫平的脉冲释放可以提供在上午给药后短暂的血浆浓度增加，随后数小时后出现第二大的血浆浓度，优选在更迟的下午。
可仿效的脉冲释放剂型可以提供至少一部分剂量的药物脉冲延迟释放和制剂的另一部分可以快速或即时释放。药物的立即和脉冲延迟释放可以通过不同的原理来实现，例如通过单一剂量的多层小药丸或药片，通过成倍剂量的多层小药丸或药片，或通过两种或多种单一的或成倍剂量的多层小药丸或药片的不同部分，任选的可和小药丸或药片结合而瞬间释放。成倍剂量的多层小药丸可以填充进胶囊或和片剂赋形剂一起被压制成成倍单元片剂。示例性的可以制备成倍剂量多层小药丸。
可以制备单一剂量多层小药丸或药片具有一个单一药物脉冲的延迟释放。单一剂量多层小药丸或药片可以包含药芯材料、任意的在丸心和/或球上的多层，药芯材料包含喹硫平和在一起的水可溶胀物质；***间隔时间控制层，和为于间隔时间控制层上面的外层包衣层。示例性的，多层小药丸或药片可以包含含有喹硫平的药芯材料；含有水可溶胀物质的***层；***时间间隔控制层；和为于间隔时间控制层上面的外层包衣层。
成倍剂量多层小药丸或药片提供两种或多种药物脉冲的延迟释放，可以制备成包含药芯物质，任意的在丸心和/或球上的喹硫平和水可溶胀物质，***间隔时间控制层，包含喹硫平和在一起的水可溶胀物质的层；任意的水溶性或在水中快速分解的分离层；和外面的包衣层。示例性的，成倍剂量多层小药丸或药片可以包含药芯材料，任意的在丸心和/或小球上的多层，含有喹硫平；含有水可溶胀物质的***层；***时间间隔控制层；含有喹硫平的层；任意的分离层；和***包衣层。
包含喹硫平的药芯材料可以通过将药物分层在丸心上来制备，例如比方说糖球丸心，或通过将包含药物和药学可接受的赋形剂的混合物挤压/滚圆来制备。也可以通过使用片剂技术来制备药芯材料，例如药物颗粒和任意的药学可接受的赋形剂的压缩得到药芯材料。对于两种类型的小药丸，也就是单一或成倍剂量小药丸，通过分层将药物沉积在丸心/小球上，也可以任意的在含药层下的包含水可溶胀物质的层包衣在药芯材料上。丸心/小球可以是水不溶的并含有不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他材料，单独或是混合物，或可以是水溶性的并含有不同的无机盐、糖和其他物质，单独或是混合物。更进一步，丸心/小球可以含有结晶、结块或坚实等形式的喹硫平。丸心的大小可以是约0.1到约2mm。在丸心被包层前，活性物质可以和更多的组分混合以获得更好的利用和加工性，并适合最终混合物的活性物质浓度。
任意的渗透剂可以放置在药芯材料中。这样的渗透剂是水溶性的并可提供在片剂上的渗透压。渗透剂的例子为硫酸镁、氯化钠、氯化锂、氯化钾、硫酸钾、碳酸钠、硫酸锂、碳酸氢钙、硫酸钠、乳酸钙、尿素、琥珀酸镁、蔗糖或它们的混合物。
适合剂型的水可溶胀物质是化合物，当它们暴露在水溶液，例如肠液中时可膨胀。一种或多种水可溶胀物质可以和喹硫平以及任意的药学可接受的赋形剂一起存在于药芯材料中。示例性的，一种或多种水可溶胀物质包括在药芯材料上使用的溶胀层。作为进一步的选择，可溶胀物质也可以在任意包含药物层下的溶胀层中存在，如果被包层的丸心或小球作为药芯材料使用。
在溶胀层或在药芯材料中的水可溶胀物质的量可以通过药芯材料或溶胀层与水溶液例如肠液接触并当扩展到***时间间隔控制膜破裂的程度来选择。水可溶胀物质还可以包括包含成倍多层小药丸或药片的层的药物以增加药物部分的溶解速率。
可以作为水可溶胀物质的合适的物质包括，例如低取代的羟丙基纤维素，例如L-HPC；交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP-XL)，例如KOLLIDON CL和POLYPLASDONE XL；交联的羧甲基纤维素钠，例如AC-DI-SOL，PRIMELLOSE；淀粉羟乙酸钠，例如PRIMOJEL；羧甲基纤维素钠，例如NYMCEL ZSB10；羧甲基淀粉钠，例如EXPLOTAB；离子交换树脂，例如DOWEX或AMBERLITE；微晶纤维素，例如AVICEL；淀粉和预凝胶淀粉，例如STARCH 1500，SEPSITAB ST200；***-酪蛋白，例如PLAS-VITA，以及包含上述一种或多种水可溶胀物质的混合物。
间隔时间控制层可以是包含抗水聚合物的半渗透膜，半渗透是对水溶液而言的，例如作为肠液。合适的聚合物是乙酸纤维素、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、乙酸纤维素丁酸盐、乙酸纤维素丙酸盐，丙烯酸共聚物例如EUDRAGIT RS或RL，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。聚合物可以任意的包含成孔剂(pore-formingagent)，例如水溶性物质，如蔗糖，盐；或水溶性聚合物如聚乙二醇。另外的药学可接受赋形剂例如填料和膜强度影响剂(strengthinfluencing agent)例如滑石、乳化二氧化硅、硅酸铝钠都是可包括的。
在脉冲释放剂型中至少存在一种间隔时间控制层。间隔时间控制层位于离内部的药芯材料最近的地方，形成具有半透膜的结构，该膜在摄入后并经过想要的时间后破裂。通过组合物和层的厚度可以调整想要的间隔时间控制层。这样的可破裂的半透膜的成膜物质的量，也就是间隔时间控制层，可以占包括溶胀物质或溶胀层的药芯材料的约0.5到约25％重量，优选为约2到约20％重量。
间隔时间控制层可以包含乙基纤维素和滑石的混合物。在一些实施例中，混合物包含约10％到约80％w/w的滑石。
在多层小药丸或药片上使用外层包衣层之前，它们可以被任意的含有赋形剂的分离层包覆。这一分离层将多层小药丸或药片的组合物与外面的肠溶包衣层分开。对于任意的分离层合适的材料是药学可接受的化合物例如，举例说，糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他的，以及包含上述一种或多种材料的混合物、物质和其他可包括进分离层的添加剂。
当任意的分离层应用于多层小药丸或药片时可以构成可变的厚度。任意的分离层的最大厚度仅仅通过生产状况来限定。分离层可以为阻碍溶解和可以作为pH的缓冲地带。任意的分离层可以带来活性物质的化学稳定性和/或剂型的物理性质。
最后，多层小药丸或药片使用合适的包衣技术可以被一层或多层外面的包衣层所包覆。外面的包衣层材料可以分散或溶解在水或有机溶剂中。合适的有甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐、羟丙基甲基纤维素琥珀酸盐、聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸盐、乙酸-1，2，4-苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其合适的包衣层聚合物。
应用包含层的聚合物和尤其是外面的包衣层，也可以包含药学可接受的可塑剂以获得想要的机械性质。
示例性的制剂
上面所描述的各种各样的释放性质可以通过不同途径实现。合适的制剂包括，例如蜡制剂、挤压包衣制剂、容易给药制剂、渗透泵剂型等。
蜡制剂
蜡制剂是含有喹硫平最优选喹硫平半富马酸盐在蜡状基质中的固体剂型。蜡状基质可以通过熔化合适的蜡状材料以及使用熔化的喹硫平颗粒来制备。基质材料包含蜡状基质和喹硫平。
蜡状材料可以是例如无定形蜡、阴离子蜡、阴离子乳化蜡、漂白蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基酯蜡、蜂蜡、海狸蜡、阳离子乳化蜡、溴化十六烷基三甲铵乳化蜡、乳化蜡、甘油二十二烷酸酯、微晶蜡、非离子蜡、非离子乳化蜡、凡士林、石油蜡、白蜡、黄蜡、以及包含上述一种或多种蜡的混合物。这些和其他适合的蜡是本领域技术人员已知的。十六烷基酯蜡，例如可以具有分子量为为约470到约490，以及是包含饱和脂肪醇和饱和脂肪酸的最初的酯的混合物。当蜡状材料只含有巴西棕榈蜡并不使用其他的蜡状材料时，基质可以被功能性包衣包覆。当蜡状材料包括甘油二十二烷酸酯和巴西棕榈蜡时，基质可以在没有包衣时使用，但是可以具有美容包衣或依赖于精确释放曲线和想要的外观而具有功能性包衣。
可以使用的蜡材料占基质材料总重的为约16％到约35％，优选为约20％到约32％，更优选为24％到约31％，以及最优选为约28％到29％。当使用蜡的混合物时，例如巴西棕榈蜡和甘油二十二烷酸酯，蜡组分可以合适的比使用。某些制剂包含所包含的蜡材料组份含有100到约85份的巴西棕榈蜡和0到约15份的甘油二十二烷酸酯。当巴西棕榈蜡、甘油二十二烷酸酯和海狸蜡存在时，巴西棕榈蜡至少占蜡状材料的约85％以及蜡状材料的平衡可以以甘油二十二烷酸酯和海狸蜡的以合适的相对比例的混合物补足。
随意的，脂肪酸和脂肪酸皂也可以在蜡状剂型中存在。在一些情况，脂肪酸和/或脂肪酸皂可以代替蜡或蜡类的一部分。这些随意的脂肪酸和脂肪酸皂可以是那些药物工业中通常作为压片润滑剂使用，例如，举例说固体脂肪酸(例如含有约16到约22个碳原子的脂肪酸)，和它们的碱土金属盐，特别是镁和钙盐，以及上面所述的一种或多种脂肪酸的混合物。脂肪酸可以是例如硬脂酸。随意的脂肪酸和脂肪酸皂在存在的时候，数量可以占基质材料总重的最高约10％使用，或者约2.5％到约9％，或约2.7到约8.6％，或约3％到约6％占基质材料的总重。占总的药芯制剂不超过约2％的量的任意的脂肪酸材料可以作为熔化颗粒的掺合剂。至少约1％的量可以被用来以这样的方式作为残余物加到熔化的蜡类和粒化喹硫平中。
制备这一剂型，蜡被熔化并用到使喹硫平成粒状物。粒状物可以被允许冷却然后被碾磨至合适的大小。有利地，粒状物可以被碾磨至平均颗粒尺寸为约75微米到约850微米，优选约150微米到约425微米。碾磨的粒状物可以和任意的加工助剂混合。加工助剂包括，例如疏水的二氧化硅胶体(例如CAB-O-SIL M5)。疏水二氧化硅的使用量小于或等于约0.5％，但是个别的制剂根据需要会有所不同。蜡质粒状物和加工助剂的混合可以被压缩或任意的包覆。
蜡剂型可以包括，例如压缩包覆或不包覆的片剂、包含在胶囊中的压缩小药丸，或松散的粉末或填入胶囊的粉末。
这样在本发明的第一个实施例是关于包含基质的固体制剂，其中基质含有药学有效量的喹硫平或其药学可接受的盐；和蜡状材料。优选基质包含药学有效量的喹硫平半富马酸盐。
在某些实施例中，蜡材料包括巴西棕榈蜡、甘油二十二烷酸酯、海狸蜡或其任意的组合物。
在一些实施例中，蜡制剂被包衣组合物包覆。包衣组合物可以是功能性包衣组合物或非功能性包衣组合物。
当包衣组合物是功能性包衣组合物时，蜡制剂可以包含水不溶性组分和水溶性组分。
当包衣组合物是非功能性包衣组合物时，包衣组合物可以含有水溶性组分，基本上没有无水可渗透的组分。非功能性包衣组合物可以含有药学可接受的染料、颜料或它们的混合物。
包含喹硫平基质和蜡状材料的蜡制剂可以进一步包含加工助剂。加工助剂的例子如上面所给出。
蜡制剂可以在基质中含有附加活性剂，例如制剂可以是喹硫平和另外的抗精神病活性剂的混合物。
在某些实施例，蜡制剂包含含有喹硫平的基质和蜡材料，制备成持续释放制剂。
本发明的实施例直接说明喹硫平蜡具有比相同浓度剂型的SEROQUEL的大小要基本上小一些的尺寸。
本发明还包括含有基质的蜡制剂的制备方法，方法包括：加热熔化蜡状材料成融化态，和熔融的喹硫平制粒性成粒状物；碾磨粒状物；和压缩粒状物形成基质。这一方法可以进一步包括：在压缩粒状物形成基质之前，将粒状物掺入加工助剂。方法可以进一步包含使用功能性包衣和/或非功能性包衣将基质包衣。
本发明还关于通过本发明方法制备的蜡制剂。
挤压包衣制剂
喹硫平或其盐的挤压包衣口服剂型包含药芯组合物和以及包衣在药芯上的包衣组合物。药芯组合物包含蜡材料和喹硫平及其盐，包衣组合物包含亲水性聚合物和任意的喹硫平及其盐。优选喹硫平为喹硫平半富马酸盐的形式。
挤压包衣剂型中的药芯组合物包含蜡质材料。蜡质材料可以是疏水性蜡质材料以提供喹硫平的控制释放。在药物和/或兽医产品里，例如可以是这样的蜡质材料，例如巴西棕榈蜡、tribehenin、脂肪醇(特别是那些具有12到24个碳原子的脂肪醇，例如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、棕榈醇等)、脂肪酸(特别是那些具有12到24个碳原子的脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸等)、聚乙烯、海狸蜡、C16-30脂肪酸甘油三酯、蜂蜡、以及含有上述一种或多种蜡的混合物。
包衣组合物含有亲水性聚合物。亲水性聚合物可以提供喹硫平的控制释放。提供控制释放的亲疏性聚合物可以是成膜聚合物，例如亲水性纤维素聚合物。这样的亲水性纤维素聚合物可以是羟基烷基纤维素聚合物，例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基乙基纤维素(HPEC)、羟丙基丙基纤维素(HPPC)、羟丙基丁基纤维素(HPBC)，以及含有上述一种或多种聚合物的混合物。
药芯组合物和包衣组合物两者都可进一步包括填料，例如水不溶性填料，水溶性填料，以及它们的混合物。水不溶性填料可以是滑石或钙盐例如磷酸钙，举例如磷酸氢二钙。如果有很多的话，在包衣组合物中的填料可以与在药芯组合物中的填料相同或不同。例如，在包衣组合物包括水不溶性填料时，药芯组合物可以包括水溶性填料。
在药芯组合物和包衣组合物中可以任意的存在赋形剂，包括润滑剂(例如滑石和硬脂酸镁)、助流剂(例如烟雾硅胶或胶体硅)、pH调节剂(例如酸、碱和缓冲***)、药学上可用的加工助剂，以及包含上述一种或多种赋形剂的混合物。在包衣组合物中的赋形剂可以与在药芯组合物中的填料相同或不同。
在这一剂型的制剂中，药芯组合物可以被挤压包衣组合物包衣制剂挤压包衣形成片剂。片剂可以被任意的另外的包衣进一步包覆。另外的包衣可以是pH-从属的pH-不从属的，美学的或功能的，还可以包括立即或控制释放的喹硫平。任意另外的包衣可以包括喹硫平或其盐或与包含在药芯组合物和包衣组合物不同的活性剂。另外的包衣可以，例如包括喹硫平半富马酸盐的即时释放剂型。
在形成的剂型中，药芯组合物组分(喹硫平、蜡和任意的赋形剂)可以被一起混合然后压缩进合适的药芯。混合可以以合适的添加顺序进行。药芯可通过开始时是最小体积的组分然后接着添加大一些体积的组分来混合。另一个过程是使蜡熔化和在熔融的蜡中混合喹硫平和任意的赋形剂。示例性的，喹硫平、蜡和任意的赋形剂可以在一起混合然后达到使蜡熔化的温度。一旦冷却，固化的块可以被碾磨入粒并压制进入药芯。
挤压制剂可以通过调整在药芯组合物和包衣组合物中喹硫平的量使其具有基本上的零级、一级或二级释放率曲线。在药芯组合物中的喹硫平(CoreAA)与在包衣组合物中的喹硫平(CoatAA)的比可以是约1∶99到约99∶1、约95∶5到约5∶99、或约9∶1到约1∶9。对于高溶解性的活性剂，包括喹硫平半富马酸盐和其他高溶解性的活性剂可以使用其与喹硫平1/2富马酸盐的混合物，CoreAA：CoatAA的比为约3∶4到约5∶3可以提供基本上的零级释放率，CoreAA：CoatAA的比小于约3∶4能提供基本上的一级释放率，以及CoreAA：CoatAA的比大于约5∶3能提供基本上的二级释放率。
挤压包衣制剂可以是25mg、100mg、200mg或300mg的挤压包衣片剂。一种示例性的挤压包衣喹硫平制剂包含在即时释放包衣组合物中的10mg喹硫平和在药芯组合物和包衣组合物中的100mg喹硫平。在这一实施例，在0.1N盐酸中喹硫平在0-4小时的累积释放占装填剂量可以为至少约25％到约50％，或者在一些实施例中，为约35％到约40％，以及在0.1N盐酸中喹硫平在0-12小时的累积释放占剂型剂量可以为至少约75％，更优选为约85％。在另一实施例中，300mg的喹硫平半富马酸盐制剂包含3∶2∶1(药芯∶挤压包衣∶即时释放包衣)的比，例如药芯组合物包含150mg的喹硫平半富马酸盐，包衣组合物包含100mg的喹硫平半富马酸盐，和即时释放填装剂量包含50mg的喹硫平半富马酸盐。
本发明这样的实施例是关于包含含有活性剂的药芯组合物的挤压包衣剂型，活性剂是喹硫平或其药学上可接受的盐，蜡质材料；和含有亲水性聚合物的包衣组合物，其中包衣组合物被挤压包衣在药芯组合物上。优选的活性剂为喹硫平半富马酸盐。
本发明还关于包含含有活性剂的药芯组合物的挤压包衣剂型，活性剂是喹硫平或其药学上可接受的盐，蜡质材料；和含有亲水性聚合物的包衣组合物，其中包衣组合物也可以含有喹硫平或其药学上可接受的盐，被挤压包衣在药芯上。优选在包衣组合物中的喹硫平是喹硫平半富马酸盐的形式。
在一些实施例中，挤压包衣剂型中药芯组合物中的喹硫平与在包衣组合物中的喹硫平的比为约1∶99到约99∶1。其他实施例是关于喹硫平的挤压包衣制剂，其中在药芯组合物中的喹硫平与在包衣组合物中的喹硫平的比大于约5∶3。
在某些实施例中，挤压包衣剂型药芯中的蜡质材料为巴西棕榈蜡、tribehenin、脂肪醇、月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、棕榈醇、脂肪酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸、聚乙烯、海狸蜡、C16-30脂肪酸三甘油脂、蜂蜡，或它们任意的组合物。在一些实施例中，喹硫平挤压包衣剂型中包衣组合物中的亲水性聚合物包含亲水性纤维素聚合物。
本发明的一个实施例是关于包含含有活性剂的药芯组合物，活性剂为喹硫平半富马酸盐和其中亲水性纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)的喹硫平挤压包衣剂型。
本发明的另一个实施例是关于包含含有喹硫平或喹硫平半富马酸盐为活性剂、巴西棕榈蜡的药芯组合物和含有喹硫平或喹硫平半富马酸盐和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的包衣组合物，其中包衣组合物被挤压包衣到药芯上的喹硫平挤压包衣剂型。
仍然，本发明的另一个实施例是关于喹硫平挤压包衣剂型，包含含有喹硫平半富马酸盐和巴西棕榈蜡的药芯组合物、含有喹硫平半富马酸盐的包衣组合物、和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中包衣组合物被挤压包衣到药芯上，和另外的含有喹硫平半富马酸盐的包衣组合物。在本发明的一些实施例中，另外的包衣为即时释放包衣组合物。
在本发明的一些实施例中，在药芯组合物含有喹硫平和在包衣组合物含有喹硫平的挤压包衣剂型表现出有效量地提供基本上零级释放曲线。
在本发明的另一些实施例中，在药芯组合物含有喹硫平和在包衣组合物含有喹硫平的挤压包衣剂型表现出有效量地提供基本上一级释放曲线。
在本发明的还有一些实施例中，在药芯组合物含有喹硫平和在包衣组合物含有喹硫平的挤压包衣剂型表现出有效量地提供基本上二级释放曲线。
本发明还提供制备挤压包衣剂型的方法，方法包括提供含有喹硫平或其药学上可接受的盐和蜡质材料的药芯组合物，提供含有喹硫平或其药学上可接受的盐和亲水性聚合物的包衣组合物，和将包衣组合物挤压包衣到药芯组合物上以提供挤压包衣剂型。
容易给药剂型
本发明提供给难于吞咽的给药患者以容易给药剂型，来减少给药时的阻塞风险，并提高患者的顺应性。这类剂型特别适用于年老和年幼患者的给药。本发明提供，例如喷洒剂型、味觉掩蔽液体剂型和快速溶解剂型。
咀嚼片剂
另一个固体剂型是包含喹硫平的咀嚼片剂。咀嚼片剂含有咀嚼基质和任意的甜味剂。咀嚼基质包含赋形剂例如，举例为甘露醇、山梨糖醇、乳糖，或包含上述一种或多种赋形剂的混合物。在咀嚼剂型中可用的任意的甜味剂可以是，例如蔗糖、液状葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、异麦芽糖、液状麦芽糖醇、阿斯巴特、乳糖，以及包含上述一种或多种甜味剂的混合物。在某些情况，咀嚼基质和甜味剂可以是相同的组分。咀嚼基质和任意的甜味剂可以占剂型总重的约50到约90％重量。
咀嚼剂型可以另外的包含保护剂以防止在口腔中的粘连和糖的结晶，芳香剂、酸味剂、着色剂，以及包含上述一种或多种试剂的混合物。甘油、卵磷脂、氢化棕榈油或单硬脂酸甘油酯可以被用来作为糖结晶作用的保护剂，数量为占成分总重的约0.04到约2％重量，防止在口腔中的粘连和改善产品的柔软特性。另外的，异麦芽糖或液态麦芽糖醇也可以被用来增强咀嚼剂型的咀嚼性质。
制备咀嚼剂型的喹硫平可以使用与制备软糖相同的方法。方法通常包含煮沸的糖-玉米糖浆混合物被添加到冷却的混合物中。煮沸的糖-玉米糖浆混合物可通过糖和玉米糖浆以重量比90∶10到10∶90混合来制备。这一混合物可以被加热到超过250以除去水分并形成熔化的块。冷却的混合物可通过明胶、卵清蛋白、乳蛋白质例如酪蛋白、植物(性)蛋白例如大豆蛋白等等可加入到明胶溶液中的物质在室温下快速混合形成充气的像海绵状的块来制备。冷却的混合物然后加入到熔融态的糖基之中并在150到约250混合均匀。包含蜡基质的喹硫平可以在混合物低于约120到194温度时被加入，此时另外的成分例如芳香剂、着色剂和保护剂也可加入。制剂进一步被冷却以形成想要尺寸的段。
快速溶解剂型
另一种口服剂型是不可咀嚼的喹硫平快速溶解剂型。这些剂型可以通过药物制剂领域那些已知的普通技术来制备。例如Cima Labs制造的包括微粒和泡腾剂的口服剂型，在口腔中快速崩解并提供足够的味觉掩蔽。Cima Labs还制造包含活性剂和包括不直接压缩的填料和润滑剂的基质的快速溶解剂型。Zydis(ZYPREXA)通过Eli Lilly作为快速溶解，冷冻干燥，作为快速溶解片的糖基质配方来制造。美国专利5,178,878和6,221,392提供了关于快速溶解剂型的教导。
示例性的快速溶解剂型包括混合与水和/或唾液有活性的泡腾剂、崩解剂、和微粒的混合物。微粒和喹硫平一起混合以使保护材料基本包含喹硫平。在上下文使用的术语“基本包含”意思是保护材料基本防止喹硫平在环境中与微粒的外侧相接触。这样，每一个微粒可以和被保护材料包衣的喹硫平的分离的块将混合，在这一情况下，微粒可以是指“微囊”。示例性的或另外的，每一个微粒可以具有喹硫平分散体或溶解在保护材料的基质中。混合物包括微粒和泡腾剂可以作为片剂的大小和适合改造为患者可直接口服的形式存在。当片剂暴露在水和/或唾液中时基本上完全崩解。有效量的泡腾崩解剂的存在有助于片剂的崩解，以及当片剂放置在患者的口中时提供一种泡腾的崩解感觉。
泡腾的感觉并不仅给患者带来愉快还有助于刺激唾液的产生，从而提供附加的水分有助于进一步的泡腾作用。这样，一旦片剂放在患者的口中，就可以不通过患者有意的作用而快速和基本完全的崩解。甚至如果患者不咀嚼片剂，崩解也可快速进行。通过片剂的崩解，微粒被释放以及作为微粒的浆或悬浮液被吞咽。微粒这样被转移到患者的胃部并在消化道溶出以及药物成分的体系分布。
术语泡腾崩解剂包括放出气体的化合物。泡腾剂可以通过发生在泡腾崩解剂暴露在口腔中的水分和/或唾液时化学反应而放出气体。产生气泡或气体的反应通常是溶解的酸源和碱金属碳酸盐或碳酸盐源反应的结果。这两类一般的化合物的反应在与包括唾液的水分接触时产生二氧化碳气。
这样的水有活性材料应该保持普遍的无水状态，很少或没有被吸收的水分或一旦片剂暴露在水会过早的崩解的稳定水合形式。酸源或酸可以是一些对人的消耗量是安全的并且可一般的包括粮食酸、酸酐和酸盐。粮食酸包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸，和琥珀酸等。因为这些酸是直接摄入的，它们全部在水中的溶解性比如果本发明中存在的泡腾片制剂被预期的溶解在一杯水中要较少的重要。酸酐和上面所述的酸也是可以使用的。酸盐可以包括钠盐、磷酸二氢盐、二钠二氢焦磷酸盐、酸枸橼酸盐和亚硫酸氢钠。
碳酸盐源包括干燥固体的碳酸盐和碳酸氢盐例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾，碳酸镁和二碳酸三钠，甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、无定形碳酸钙、以及包含上述一种或多种碳酸盐的混合物。泡腾崩解剂并不一定是基于二氧化碳的反应形式。反应物放出的氧气或其他气体对人类患者，包括小儿科患者也是安全的，这些也包含在本发明中。在崩解剂中包括两种互相反应的组分，例如酸源和碳酸盐源，优选全部的两种组分可完全反应。因此，组分的相等的比例，提供相等的效果是优选的。例如，如果使用的是双质子酸，那么是单反应碳酸盐基的任一两倍量，或与双反应基等量来被用于使反应完全中和。可是，任意酸或碳酸盐源的量可以超过其他组分的量。这样被用来增强味觉和/或包含过剩的任一组分的片剂的性能。在一情况中，可接受的任一组分的额外量可以被剩余不反应。
通常，片剂制剂中使用的泡腾崩解剂的量占最终组合物约5％到约50％重量，优选占约15％到约30％重量，以及最优选占组合物总重的约20％到约25％重量。
更特别的，依照本发明的片剂可以包含泡腾崩解剂的量可以有效地帮助在口服给药时片剂的快速和完全崩解。“快速”被理解为片剂在患者的口中崩解小于10分钟，以及或者在某些实施例中在约30秒到约7分钟之间，优选片剂可以在约30秒到约5分钟内在口中溶解。在口中的崩解时间可以通过观察片剂在约37℃的水中的崩解时间来测定。片剂在没有有效搅拌的情况下浸泡到水中。崩解时间是通过视觉观察片剂从浸泡到基本上完全分散来测定的。作为这里所用的，术语片剂的“完全崩解”不需要微囊或其他个别包含的东西的溶解或崩解。
喹硫平可以被制成微粒。每一个微粒掺入与保护材料联合的喹硫平。微粒可以由微囊或基质类型的微粒来提供。微囊可以被个别的喹硫平的单独的块和可见的隔离保护材料的包衣来混合。相反的，在基质类型的颗粒中，喹硫平被溶解、悬浮或另外的分散在各处的保护材料里。某些微粒可以包括微囊和基质类型颗粒的附属物。例如，微粒可以混合成在第一保护材料中的喹硫平的分散相和可以与包围在药芯的第一保护材料相同或不同的第二保护材料的包衣层的药芯混合物。示例性的，微粒可以混合包含实质上的喹硫平药芯和保护材料的包衣混合物，包衣自己有一些药物成分分散其中。
微粒的平均外径可以为约75到约600微米以及更优选在约150到约500微米之间。超过约200微米的微粒也是可用的。这样，微粒可以在美国标准尺寸约200目到约30目之间，以及更优选在约100目到约35目之间。片剂可以通过已知的压片过程来生产。在不同的压片过程中，成为片剂的材料被沉淀在空腔中，和一种或多种冲压部件推进到空腔中然后通过本质上的接触，材料被压缩，因此使用压缩力。材料以这样同样的力、冲压形状和空腔。每分钟，成百和上千的片剂可以以这样的方式生产出来。
另外示例性的快速溶解剂型是硬的压缩的快速可溶解剂型，进过改造的可直接口服剂型。剂型包括通常以保护颗粒的形式的喹硫平，和基质。基质包括不直接压缩填料和润滑剂，虽然还可以包括其他成分。剂型适合于在患者口中快速溶解，可是在依照U.S.P实验时具有约2％或更少的易碎性。一般，剂型也可具有至少约1.5-2.0kP的硬度。不仅剂型快速溶解，它还可在一方面提供患者直接的感官感觉。特别是，剂型溶解会带来少量令人厌恶的磨料，与剂型的感官感觉确实不协调。
保护材料可以包括可用于微粒、基质类型微粒和微囊制造的传统的聚合物。在这些东西中，纤维质材料例如天然使用的纤维素和合成纤维素衍生物；丙烯酸聚合物和乙烯聚合物。其他单一的聚合物包括含蛋白质的材料例如明胶、多肽和天然和合成虫胶和蜡。保护聚合物也可以包括乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和以注册商品名EUDRAGIT由Rhone Pharma GmbH of Weiterstadt，Germany出售的丙烯酸树脂材料。
通常，在使用包衣时，使用的包衣可以基于制得的颗粒重量的大于或等于约5％。更优选的，包衣可以组成颗粒重量的至少约10％。使用的保护包衣材料的上限一般不是限定性的，除非这里活性组分的快速释放是想要的之外，包衣材料的量可以不大于在咽下时包衣材料阻止喹硫平或药物成分的释放曲线。在某些实施例中，可以使用的包衣量可以大于药芯重量的100％，从而提供了一个相对厚的包衣。
填料包括不直接压缩填料。可仿效的填料包括，例如那些上面详细描述的不直接压缩的糖或糖醇。这些糖或糖醇包括但不限于，右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。当然，例如右旋糖也可以直接压缩糖或不直接压缩糖的形式存在，换句话说糖可以被改性以增加可压缩性。
通常，制剂的平衡可以是基质。这样填料的百分比可以接近100％重量。可是通常，不直接压缩的填料为约25％到约95％，优选约50％到约95％和更优选约60％到约95％。
在快速溶解剂型中，可以使用相对高比例的润滑剂。润滑剂，特别是疏水性润滑剂如硬脂酸镁，依照药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，通常的用量为约0.25％到约5％。已经发现润滑剂的用量可以是先前计划的两倍、三倍甚至四倍。尤其是，润滑剂的用量可以为约1％到约2.5％重量，以及更优选约1.5％到约2％重量。尽管使用了相对高百分含量的润滑剂，但制剂在口中表现出很好的可压缩性、硬度和快速溶解性。
疏水性润滑剂包括，例如碱性硬脂酸盐、硬脂酸、矿物和植物油、甘油二十二烷酸酯、硬脂酰基富马酸钠，以及包含上述一种或多种润滑剂的混合物。亲水性润滑剂也是可以使用的。
剂型具有至少约1.5kP的硬度以及被计划自然溶解并在患者口中小于约90秒快速释放颗粒。优选剂型在小于约60秒溶解和甚至更优选约45秒。硬度的测量是基于使用直径小于约0.25英寸的小药片。至少约2.0kP的硬度优选适于大药片。直接压缩技术优选用于药片的制备。
喷洒剂型
喷洒剂型包括任意的具有功能或非功能包衣的微粒或制成丸状的喹硫平，可以使患者或caregiver能喷洒在饮料中或软食物上的微粒和/或丸状。喷洒剂型的主要尺寸可以包含约10到约100微米的颗粒。喷洒剂型可以是立即或控制释放制剂例如持续释放制剂。参见美国专利5,084,278，其教导的关于可以喷洒剂型给药的微囊制剂在此引入作为参考。
因而，本发明的实施例提供一种喹硫平剂型，该喹硫平剂型包含容易打开的含有许多微丸的胶囊，其中每一个微丸含有被喹硫平和聚乙烯吡咯烷酮的第一层包衣混合物包封的丸心，随后立即用第二层包衣混合物进行包封，该第二层包衣混合物含有约90％到约70％重量的非亲水性聚合物和约10％到约30％的亲水性聚合物。
在某些实施例中，非亲水性聚合物是乙基纤维素。亲水性聚合物可以是羟丙基甲基纤维素。
该第二层包衣混合物的重量占第二层包衣未使用前的微丸的约5-10％重量。在本发明的某些实施例中，第二层包衣混合物包含约3份的乙基纤维素和约1份的羟丙基纤维素。
本发明包括喹硫平喷洒剂型，其中在第一层包衣中使用的聚乙烯吡咯烷酮具有的分子量为约30,000到约50,000；优选聚乙烯吡咯烷酮具有的分子量为约40,000。
喷洒剂型的丸心可以是糖丸心并具有60/80目的大小。
在某些实施例中，喹硫平喷洒剂型的微丸具有的平均直径为约0.5到约0.7mm。
本发明还涉及喹硫平喷洒剂型配方作为持续释放剂型。
味觉掩蔽固体剂型
固体口服剂型可以包含味觉掩蔽剂型。味觉掩蔽剂型也可以是液体剂型例如被F.H.Faulding，Inc(美国专利6,197,348)所公开的。
固体味觉掩蔽剂型包含含有喹硫平的药芯成分和围绕着药芯成分的包衣。药芯成分包含的喹硫平可以是胶囊或通过微胶囊技术形成的囊状物的形式，其中聚合的包衣可被制剂使用。包括喹硫平的药芯成分还可以包括载体或赋形剂、调味剂、稳定剂和/或着色剂。
味觉掩蔽制剂可以包括基于组合物总重量约77％重量到约100％重量，优选约80％重量到约90％重量的包括喹硫平的药芯成分；约20％重量到约70％重量的由含有聚合物的包衣材料形成的在药芯成分上的基本上连续的包衣层。药芯成分包括约52％到约85％重量的喹硫平；和大约5％到约25％重量的辅助组分，选自蜡、水不溶性聚合物、肠溶聚合物、和部分的水溶性聚合物、其他适合的药物赋形剂，以及含有上述一种或多种组分的混合物。
药芯成分任意的包括载体或赋形剂、填料、调味剂、稳定剂、着色剂，以及包含上述一种或多种添加剂的混合物。合适的填料包括，例如不溶性材料如二氧化硅、二氧化钛、滑石、矾土、淀粉、高岭土、聚克立林钾、粉末状纤维素，和微晶纤维素，以及包含上述一种或多种填料的混合物。可溶性的填料包括，例如甘露醇、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠、山梨糖醇，以及包含上述一种或多种填料的混合物。填料的最高存在量基于组合物的总重量为约75％重量。
药芯成分可以是以粉末的形式，例如具有的颗粒尺寸范围为约35μm到约125μm。这么小的颗粒尺寸有助于在口中基本上没有砂粒的感觉。小的颗粒尺寸也使在口中的颗粒最小化的分解，例如通过牙齿。当以粉末的形式时，味觉掩蔽剂型可以直接在口中或与载体如水、半液体组合物例如糖浆、酸乳酪等混合给药。从而，味觉掩蔽的喹硫平可以提供任一合适的单位剂型。
味觉掩蔽剂型的包衣材料可以带来提供基本上连续包衣的形式以及仍然提供味觉掩蔽。在一些情况中，包衣还可以提供喹硫平的控制释放。在味觉掩蔽剂型包衣中使用的聚合物可以是水不溶性聚合物例如，举例来说是乙基纤维素。味觉掩蔽剂型的包衣材料可以进一步包括可塑剂。
制备味觉掩蔽药物制剂例如粉末制剂的方法包括在稀释剂中混合药芯成分和包衣材料和将混合物喷雾干燥形成味觉掩蔽制剂。药物活性成分和在溶剂中的聚合物的喷雾干燥包括将空气蒸汽喷雾进成雾状的悬浮液中以促成溶剂被蒸发离开被聚合物包衣材料包覆的喹硫平。
作为溶剂例如二氯甲烷，在干燥室中的溶剂的浓度可以维持在每百万份的有机溶剂约40,000份以上，或约40,000到约100,000份。对于这样的溶剂的喷雾干燥方法，操作的温度在约5℃到约35℃。剂型的喷雾干燥可以尝试利用任意的旋转、装满空气或压力喷雾器位于任意的直流、逆流或混合流动喷雾干燥或其变化。干燥气体可以是加热的或冷却的以控制干燥速度。低于溶剂沸点的温度是可以使用的。进口温度可以是约40℃到约120℃以及出口温度为约5℃到约35℃。
包衣制剂可以被充分适宜需要的材料运用或使用。控制操作参数包括温度、溶剂浓度、喷雾干燥生产量、雾化气体压力、小滴尺寸、粘度、在***和溶剂***中的总气压、制剂允许的包衣范围、密集的范围、连续性、经由许多多孔微囊/聚合物材料的非多孔包衣。
后处理步骤可以用来去除残余的溶剂。后处理可以包括后面的干燥步骤包括在平盘上干燥最终的产品和在床温干燥产品以足够去除过量的溶剂，但是不会降低喹硫平的量。优选的干燥温度在约35℃到约4℃的范围内。一旦完成，产品可以使用合适的方法来收集，例如通过sock过滤器或旋风收集器来收集。
这样，在本发明的一个实施例中包括可咀嚼味觉掩蔽剂型，包含约10微米到约1.5mm直径的微囊，其具有包含药物活性剂的药芯，药物活性剂为喹硫平或其药学上可接受的盐，以及具有足够弹性可经受咀嚼的聚合混合物包衣层；聚合混合物包衣层包含：约50％重量的在小于约30℃温度下形成聚合膜的聚合物；和约50％重量的在小于约25℃温度下形成聚合膜的成膜共聚物；以及聚合混合物包衣被适合在胃中释放药物活性剂。优选的活性剂为喹硫平半富马酸盐。
本发明包括味觉掩蔽的喹硫平剂型在小于约30℃温度下形成聚合膜的聚合物为乙基纤维素。
本发明还包括味觉掩蔽的喹硫平剂型，其中低温成膜共聚物为甲基丙烯酸酯共聚物或苯乙烯丙烯酸酯共聚物。在另外的味觉掩蔽剂型的实施例中，低温成膜聚合物包含重均分子量为约800,000的聚甲基丙烯酸酯共聚物。
在某些实施例中，上面所述的味觉掩蔽的喹硫平剂型的药芯可进一步含有稀释剂。
可咀嚼味觉掩蔽的喹硫平剂型的聚合物包衣可进一步含有可塑剂。合适的可塑剂包括但不限于，聚乙二醇、甘油醋酸酯、乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯及它们的混合物。
本发明还包括味觉掩蔽的喹硫平固体，优选可咀嚼的剂型，其中剂型为持续释放剂型。
味觉掩蔽的液体剂型
用于提供足够的味觉掩蔽的喹硫平液体剂型也是可制备的。味觉掩蔽的液体剂型可以包含微囊状的味觉掩蔽作为悬浮介质的pH的官能的悬浮液和聚和包衣层。许多活性剂在比口中5.9左右的pH值或高或低的pH值时是微溶的。在这些情况中，如果平衡浓度低于开始的味觉，喹硫平表现出对于味觉的不完全溶解。然而，如果全部悬浮颗粒因为剩余在口中的喹硫平而未被吞咽，问题就会增加，然后会在口中的pH值里溶解。在喹硫平颗粒上聚和包衣层的使用可以抑制或延迟溶解的速度和喹硫平的溶解作用，一个意思就是克服了关于喹硫平在悬浮液中释放的味觉问题。聚和包衣层允许在口中开始味觉浓度到达之前，所有颗粒被吞咽。
当给出下面需要考虑的事项时，就可以获得最适宜的味觉掩蔽液体制剂：(i)喹硫平的最大不溶性的pH值；(ii)喹硫平的味觉开始浓度；(iii)在介质中需要的避免延迟或味觉后的最小缓冲液强度；(iv)pH值的进一步增加或减少导致不可接受的喹硫平的不稳定性的pH值限定范围；和(v)在此pH值下介质中其他成分的兼容性和化学、物理以及微生物的稳定性。
这样包含喹硫平的味觉掩蔽液体剂型，与季铵盐官能度形成胶囊的喹硫平的聚合物，和可调节pH值使剩余的喹硫平基本不溶解的分散介质，使形成胶囊的喹硫平分散。喹硫平通过聚合物和分散介质的混合实现味觉掩蔽。
喹硫平可以是以它的中性或盐的形式以及可以是以颗粒的形式、结晶状的、微囊、粒状、微粒状、粉末、小药丸、无定形固体或沉淀物的形式。颗粒可以进一步包括其他功能性成分。喹硫平可以具有可定义的颗粒尺寸的分布，优选在约0.1到约500μm的范围，更优选在约1到约250μm，以及最优选在约10到约150μm，这都使可接受的口腔感觉和在残余物颗粒和味觉释放的喹硫平上咀嚼较少增加。
味觉掩蔽的液体剂型可以包括单独的喹硫平，其存在的目的是为了改变喹硫平的物理、化学或未觉性质的其他功能性组分。例如喹硫平可以是以离子交换或环糊精联合体的形式或可以是包括各种添加剂的混合物或分散体形式，添加剂例如蜡、液体、分散抑制剂、味觉包衣或抑制剂、载体或赋形剂、填料，以及包含上述一种或多种成分的混合物。
用于使药物活性成分或药物单元形成胶囊的聚合物优选具有季铵官能度的聚合物，也就是说在聚合物主链上有季铵基团。这些聚合物在制得的微囊被作为悬浮液制备可以有效地保护喹硫平的味觉感觉并不管它们的广泛的公认的性质如可渗透入水和溶解喹硫平而被长周期的储存。合适的聚合物是丙烯酸和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物。聚合物可以为甲基甲基丙烯酸和三乙铵基甲基丙烯酸的共聚物。特别合适的聚合物的例子包括EUDRAGIT RS或EUDRAGIT RL，有用的来自于Rhm America，LLC，Piscataway，NJ使用的用于改变包衣的可渗透性的单独的或在混合物中。聚合物包衣具有掺合的RS或RL聚合物连同其他药学可接受的聚合物一起也可以被使用。这些其他的聚合物可以是纤维素醚例如乙基纤维素，纤维素酯例如醋酸纤维素和丙酸纤维素，在酸性或碱性pH值，聚合物都可以溶解，例如EUDRAGIT E，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
相对于喹硫平，使用的聚合物的量为约0.01-10∶1，优选约0.02-1∶1，更优选0.03-0.5∶1，最优选0.05-0.3∶1。
喹硫平颗粒在与聚合物形成胶囊后在悬浮液介质中可以是被悬浮、分散或乳化的。悬浮液介质可以是水基介质，但最好是非水性载体，在用于喹硫平或药物单元的最佳PH值下组成，这样喹硫平保持基本不溶。介质的PH值和离子浓度可在稳定性、溶解性和味觉极限基础上进行选择，以提供最佳味觉掩蔽效果，并且其与喹硫平聚合物包衣和包衣赋形剂稳定性相一致。
在悬浮液介质中可包含缓冲剂以维持所期望的PH值。缓冲剂可包括碱金属或碱土金属，例如钠、钾、镁、钙的磷酸二氢盐、磷酸氢盐、氨基酸、柠檬酸盐、乙酸盐、酒石酸盐，以及包含一种或多种前述缓冲剂的组合。缓冲剂可被用于合适的组合中，用于达到所需PH值，并且在最终配方中的缓冲力为约0.01-约1摩尔/升，优选为0.01-约0.1摩尔/升，最优选约0.02-约0.05摩尔/升。
味觉掩蔽的液体剂型可进一步包括其他示例性的溶解或悬浮剂，以提供悬浮液的稳定性。它们包括例如悬浮剂或稳定剂，例如，甲基纤维素、藻酸钠、黄原胶、(聚)乙烯醇、微晶纤维素、硅胶、膨润土，以及含有上述一种或多种试剂的混合物。所使用的其他试剂包括防腐剂，例如甲基、乙基、丙基和丁基的对羟基苯甲酸酯，甜味剂，例如蔗糖、糖精钠、天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯、甘露醇，调味剂例如葡萄、樱桃、薄荷、薄荷醇和香草香料，以及抗氧剂或其他稳定剂，以及含有上述一种或至多种试剂的混合物。
制备口服释放的、味觉掩蔽剂型的方法，包括使用具有功能性的季铵盐聚合物胶囊化喹硫平；添加悬浮介质调节喹硫平能基本溶解的PH值，用于悬浮胶囊化的喹硫平；其中喹硫平通过聚合物和介质的组合进行味觉掩蔽。在该方法中，用于胶囊化喹硫平或包含喹硫平的颗粒的聚合物溶解在溶液或溶剂中，其选自对喹硫平溶解力弱但对聚合物溶解力好的那些。
适合的溶剂的例子包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷、环己烷和甲苯，其单独使用或组合使用。聚合物的水性分散液也可被用于制备喹硫平微粒。
聚合物胶囊化的喹硫平或药物单元可通过这样的方法来完成，例如将药物活性成分悬浮、溶解、或分散在聚合物包衣物质的溶液或分散液中并喷雾干燥，流化床包衣，简单或复合凝聚、共同蒸发(coevaporation)、共同研磨、溶化分散和乳化剂蒸发技术等。
聚合物包衣的喹硫平粉末也可作为一种选择被用于制备可复水粉末，即，干燥喹硫平粉末产品，其在使用前可在例如水的液体赋形剂中再生形成悬浮液。该再生粉末具有长的保存期，并且其悬浮液，一旦再生，具有足够的味觉掩蔽。
本发明的一方面关于味觉掩蔽的液体剂型，包括：活性剂颗粒，其中活性剂为喹硫平或其药学可接受的盐；胶囊化该颗粒的聚合物，其中聚合物骨架上具有季铵基团；以及用于悬浮胶囊颗粒的液体悬浮介质，其中液体悬浮介质包括水基介质，调节预定PH值至喹硫平基本不溶解。优选活性剂为喹硫平半富马酸盐。
胶囊化颗粒的聚合物可以是丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，具有季铵基团，或甲基甲基丙烯酸和三乙铵基甲基丙烯酸的共聚物。
在本发明的一个某些实施例中，味觉掩蔽的喹硫平液体制剂中，聚合物和活性剂的比率为约0.01∶1到10∶1。
本发明还提供一种味觉掩蔽的喹硫平液体制剂，其中喹硫平的形式是离子交换络合物、环糊精络合物、或与蜡的混合物、脂质、分散抑制剂、味觉掩蔽剂、味觉抑制剂、载体、填充剂、或包含至少一种上述形式的混合物。
本发明包括如上文所述味觉掩蔽的喹硫平液体制剂，进一步包括附加聚合物，其中附加聚合物为纤维素醚、纤维素酯和溶解于酸或碱性PH值的聚合物。
本发明包括如上文所述味觉掩蔽的喹硫平液体制剂，其中悬浮介质进一步包括缓冲剂。
本发明还包括这样的技术方案，其中味觉掩蔽的喹硫平液体制剂中缓冲剂的缓冲能力为0.1-1摩尔/升。
本发明包括如上文所述味觉掩蔽的喹硫平液体制剂，其进一步包括稳定剂，其中稳定剂为甲基纤维素、藻酸钠、黄原胶、(聚)乙烯醇、微晶纤维素、硅胶、蒙脱土、或上述任意稳定剂的混合物。
在本发明某些实施例中包括的、如上文所述的喹硫平液体剂型中，颗粒大小为约0.1-约500微米。
在某些实施例中，味觉掩蔽的喹硫平液体剂型为速溶形式。
渗透泵剂型
喹硫平的另一个剂型是一种用“渗透泵”技术制成，例如作为口腔渗透的渗透泵缓释剂(OROS)技术(Alza Corporation，MountainView，CA)。这样的剂型具有液体可渗透(半渗透)膜壁，渗透活性可膨胀的主动构件(osmotically active expandable drivingmember)(渗透推进层)，和用于释放喹硫平的密度成分。在渗透泵剂型中，活性材料通过包含通道、孔等的出口中间经过渗透活性可膨胀的主动构件分散。渗透泵剂型的喹硫平可以作为热响应的制剂，其中喹硫平被分散在热响应组合物中来制备。示例性的，渗透泵剂型可以含有包含渗透推进层和喹硫平组合物接触面的热响应组合物的热响应成分。
渗透泵剂型含有可半渗透膜。渗透泵剂型的胶囊或其他分散体可以改进包含选择性可半渗透材料的外壁。选择性渗透材料是一种对于人或动物没有不利影响的可使外面的水液体例如水或生物液体渗透通过，而剩余基本上不渗透以使喹硫平通过，以及由于在热响应组合物中向温性的存在而维持其完整性，由于它的存在，不会熔化和被腐蚀。选择性半渗透材料构成的外壁在体液中基本不溶，无毒和不被吸收。
用于形成选择性半渗透壁的有代表性的材料包括可半渗透的均聚物、可半渗透的共聚物等。合适的材料包括，例如纤维素酯、纤维素单酯、纤维素双酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯醚，以及包含上述一种或多种材料的混合物。这些纤维素聚合物在它们的葡糖酐单元具有大于0到3(包括端点)的取代度(D.S.)。取代度的意思是通常存在于葡糖酐单元被取代基团代替的羟基基团的平均数，或转变成另一个基团。葡糖酐单元可以被部分地或完全取代，这些基团例如酰基、alkanoyl、芳酰基、烷基、链烯基、烷氧基、卤素、碳烷基、氨基甲酸烷基酯、碳酸烷基酯、烷基磺酸酯、alkylsulfamate，和象可半渗透聚合物形成基团。其他选择性半渗透材料包括，例如酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单、二和三alkanylates，单、二和三alkenylate，单、二和三aroylate纤维素等，以及包含上述一种或多种材料的混合物。示例性的聚合物包括具有1.8到3.2取代度和约32％到约39.9％乙酰含量的醋酸纤维素；具有1到2取代度和约21％到约35％乙酰含量的二醋酸纤维素；具有2到3取代度和约34％到约44.8％乙酰含量的三醋酸纤维素等。更特别的纤维素聚合物包括具有1.8取代度和约38.5％的丙酰含量的丙酸纤维素；具有约1.5到约7％乙酰含量和约39％到约42％的丙酰含量的乙酸丙酸纤维素；具有约2.5％到约3％乙酰含量，约39.2％到约45％的平均丙酰含量和约2.8％到约5.4％的羟基含量的乙酸丙酸纤维素；具有1.8取代度，约13％到约15％的乙酰含量，和约34％到约39％的丁酰含量的乙酸丁酸纤维素；具有约2％到约29.5％乙酰含量，约17％到约53％的丁酰含量，和约0.5％到约4.7％的羟基含量的乙酸丁酸纤维素；具有2.9到3的取代度的三酰化纤维素例如三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素、和三丙酸纤维素；具有2.2到2.6的取代度的纤维素双酯例如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、dicarpylate纤维素等等；混合的纤维素酯例如乙酸戊酸纤维素、戊酸棕榈酸纤维素、乙酸庚酸纤维素等，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。
另外的选择性半渗透聚合物包括，例如乙醛二甲基乙酸纤维素、乙酸纤维素氨基甲酸乙酯、乙酸纤维素氨基甲酸甲酯、纤维素二甲基氨基乙酸酯、半渗透聚酰胺、半渗透聚氨基甲酸酯、半渗透聚硫烷、半渗透磺化聚苯乙烯、交联的，通过聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的选择性半渗透聚合物，选择性半渗透硅橡胶、半渗透聚苯乙烯衍生物、半渗透聚(苯乙烯磺酸钠)，半渗透聚(乙烯苯基三甲基)氯化铵聚合物，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。
软胶囊渗透泵剂型的渗透可膨胀主动构件，或渗透推进层是可吞咽的和内层可膨胀的。用于形成渗透推进层的材料是井然有序的聚合材料，和/或聚合材料与渗透剂混合，与水或生物液体互相作用，吸收液体然后溶胀或膨胀到平衡状态。聚合物可以表现出保留在聚合物分子结构中的吸收液的有意义部分的能力。这类聚合物可以是例如可高度溶胀或膨胀的凝胶聚合物，显示出2到50倍体积的增加。可吞咽的亲水聚合物，也可以被认为是渗透聚合物(osmopolymers)，可以是不交联的或轻微交联的。交联的可以通过共价或离子键，聚合物具有吞咽的能力但在所存在的液体中不溶解。聚合物可以是植物、动物或合成来源的。为这一目的使用的聚合物材料包括具有分子量为约5,000到约5,000,000的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)，具有分子量为约10,000到约360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)，阴离子和阳离子水凝胶，聚(电解质)复合物，具有低乙酰残留的聚(乙烯醇)，可吞咽的琼脂和羧甲基纤维素的混合物，包含甲基纤维素混合略微交联的琼脂的可吞咽的组合物，通过轻微分开的马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物分散制得的水可吞咽共聚物，水可吞咽的N-乙烯内酰胺聚合物等等，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。其他能成胶状的，液体吸收和保留聚合物用途形成渗透推进层的包括具有分子量范围为约30,000到约300,000的果胶、多聚糖例如琼脂、***树胶、karaya、tragacanth、藻胶、和瓜尔胶、酸性羧酸聚合物和它的衍生物、聚丙烯酰胺、水可吞咽苯并环丙烯马来酸酐聚合物；具有分子量为约80,000到约200,000的聚丙烯酸，具有分子量为约100,000到约5,000,000的聚环氧乙烷聚合物，和大量淀粉接枝共聚物，聚阴离子和聚阳离子交换聚合物，淀粉聚丙烯腈共聚物，具有相对于原始重量约400倍水可吸收性的丙烯酸聚合物，聚葡聚糖的双酯，交联的聚乙烯醇和聚(N-乙烯-2-吡咯烷酮)的混合物，玉米醇溶蛋白可利用的如醇溶谷蛋白，具有分子量为约4,000到约100,000的聚(丙二醇)，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。
渗透泵剂型的渗透可膨涨主动层可进一步含有渗透有效的渗透剂(osmagent)，可以使用纯的，或者与可膨涨聚合物均匀或不均匀混合，来形成渗透可膨涨主动层。这样的osmagent包括渗透有效的溶质，其被溶解于流体中吸入膨涨聚合物，并且通过半渗透性的外壁显示出渗透压力梯度以抵抗外部流体。适合的osmagent包括，例如，固体化合物例如硫酸镁、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、硫酸钠、甘露醇、尿素、山梨糖醇、肌糖、蔗糖、葡萄糖等，以及包括一种或更多前述osmagent的组合。osmagentatom在大气中的渗透压可大于约0大气压(atm)，并且一般为约0-500大气压(atm)，或更高。
渗透可膨涨主动层中可增大的、膨涨聚合物，额外地提供主动资源，用于从剂型中传递喹硫平，也可起到支持基质的功能，用于渗透有效化合物。该渗透化合物可与聚合物均匀或不均匀混合，生成所期望的溶胀壁或溶胀袋。目前优选的实施例中，组合物包括(a)至少一种聚合物和至少一种渗透化合物，或(b)至少一个固体渗透化合物。一般地，组合物包括约20％-90％重量的聚合物和约80％-10％重量的渗透剂，目前优选的组合物包含约35％-75％重量的聚合物和约65％-25％重量的渗透化合物。
渗透泵剂型的喹硫平可被配制成热响应制剂，其中喹硫平分散在热响应组合物中。可选择地，渗透泵剂型可含有热响应元素，包含在渗透推进层与喹硫平组合物的接触层的热响应组合物。有代表性的热响应组合物和它们的熔点如下：可可粉黄油(32℃-34℃)，可可粉黄油加2％蜂蜡(35℃-37℃)，丙二醇单硬脂酸酯和二硬脂酸酯(32℃-35℃)，氢化油例如氢化植物油(35℃-37.5℃)，80％氢化植物油和20％山梨糖单棕榈酸酯(39℃-39.5℃)，80％氢化植物油和20％聚山梨糖酯60，(36℃-37℃)，77.5％氢化植物油，20％山梨糖甘油三油酸酯，2.5％蜂蜡和5.0％蒸馏水，(37℃-38℃)，8-22碳原子酸，包括饱和的和不饱和酸，例如棕榈酸、硬脂酸、油酸、直链油酸、亚麻酸和archidonic的单一，二，和三甘油酯；饱和脂肪酸三甘油酯与单和二甘油酯(34℃-35.5℃)，丙二醇单和二甘油酯(33℃-34℃)，特别地，氢化棉花籽油(35℃-39℃)，聚乙二醇和丙二醇的嵌段聚合物；包含添加环氧乙烷的1，2-环氧丁烷嵌段聚合物；环氧丙烷和环氧乙烷的嵌段共聚物，***的脂肪醇和脂肪(33℃-36℃)，己二烯醇和含水羊毛脂三乙醇胺单硬脂酸甘油酯(38℃)，单，二，和三甘油酯共晶混合物(35℃-39℃)，WITEPSOL#15，饱和植物脂肪酸的三甘油酯和单甘油酯(33.5℃-35.5℃)，WITEPSOL H32游离的羟基(31℃-33℃)，具有皂化值为225-240和熔点为(33.5℃-35.5℃)的WITEPSOL W25，具有皂化值为225-230和熔点为(37℃-39℃)的WITEPSOL E75，聚乙二醇例如聚乙二醇1000，环氧乙烷直链聚合物(38℃-41℃)，聚乙二醇1500(38℃-41℃)，聚乙二醇单硬脂酸酯(39℃-42.5℃)，33％的聚乙二醇1500、47％的聚乙二醇6000和20％的稀释水(39℃-41℃)，30％的聚乙二醇1500、40％的聚乙二醇4000和30％的聚乙二醇400，(33℃-38℃)，具有11到17个碳原子的饱和脂肪酸的单、二和三甘油酯，(33℃-35℃)等等。热响应组合物，包括在温度约为20℃到约30℃时在固体中用于储藏喹硫平的热响应载体，在咀嚼组和物接触面保持不混合界画，以及在温度超过33℃和优选在约33℃到约40℃之间的流动组合物的分散剂。
在渗透泵剂型中存在的喹硫平的量为约25mg到约2g或更多。渗透泵剂型可以制成每日一次或更少的给药频率。
在渗透泵剂型中的喹硫平可以使用本领域已知的制备固体和液体口服剂型制剂的技术来制备。渗透泵剂型的喹硫平制剂可以通过湿法制粒来制备。在一个示例性的湿法制粒方法中，喹硫平和包含喹硫平层的成分在有机溶剂中混合，有机溶剂例如是异丙醇-二氯甲烷80∶80v∶v(体积∶体积)作为制粒的液体。为了这一目也可使用其他的制粒液体例如变性酒精100％。形成喹硫平层的成分单独经过筛例如40目筛然后在混合器中彻底混合。接着，包含喹硫平层的其他成分溶解在一部分的制粒液体中，例如上面所描述的共溶剂。然后，最后制得的湿混合物慢慢加入到包含连续混合的喹硫平混合物的混合器中。加入制粒液体直到制得湿的混合物，湿块然后用力通过例如20目的筛放在炉盘上。混合物在约30℃到约50℃干燥约18到约24小时。干燥后的颗粒的大小可以通过20目筛。接着，润滑剂过例如80目的筛并加入到干燥过筛的颗粒混合物中。制得的颗粒放入球磨罐中球磨搅拌约1到约15分钟。可以使用相同的湿法制粒技术来制备推进层。组合物在KILIAN挤压层挤压下被挤压进它们各自的层。
另外的制造方法可以使用提供的喹硫平层和包含混合的粉末成分的渗透可膨胀主动层每一层单独在流化床制粒器上。在粉末在制粒器上干燥混合后，制粒液体，例如在水中或在变性酒精的聚(乙烯吡咯烷酮)或95∶5的乙醇/水，或乙醇和水的混合物被喷雾在粉末上。任意的，成分可以溶解或悬浮在制粒液体中。包衣粉末然后在制粒器上干燥，这一制粒过程其中存在的组分加入到制粒液体中。在颗粒干燥后，润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁加入到制粒器中。每一个单独的层的颗粒被挤压然后如上面所描述的方法。
渗透推进喹硫平制剂和渗透推进剂型的渗透推进层还可以通过混合喹硫平组合物形成组分和挤压组合物进入固体薄片所具有的大小，以及响应的层室的内部大小。在另一个制造中，喹硫平，其他形成喹硫平组合物的组分，在溶剂中混合通过球磨、压延、搅拌或辊磨的方法制成固体或干固体，然后挤压进预先选好可形成层状的东西中。接下来，包含渗透聚合物和任意的渗透剂的形成层的组合物放入与包含喹硫平层接触。第一形成层的组合物包含喹硫平和第二形成层的组合物包含渗透聚合物和任意的渗透剂组合物通过使用常用的层压技术来完成。可以通过成形、喷雾或浸渍挤压的双层形状剂进入形成材料的壁得到半渗透壁。包括悬浮和旋转过程的空气悬挂包衣程序，在流动的空气中，双层直到形成壁的组合物包住这一层也是可用于形成渗透剂型的半渗透壁。
渗透泵剂性能的分散体也可以是胶囊的形式。胶囊可以包含渗透性的硬胶囊和/或渗透性的软胶囊。渗透性硬胶囊可以由两部分组成，帽和身体，在巨大的身体中充满喹硫平后，和帽吻合。渗透性硬胶囊还适合通过渐渐松弛或压缩的帽部分盖在身体部分上而连在一起，这样就完全包住和形成胶囊的喹硫平。硬胶囊可以通过本领域已知的技术来生产。
渗透泵剂型的软胶囊可以是上下连在一起的渗透性软胶囊。通常，渗透性软胶囊可以是密封的结构含有形成囊状的喹硫平。软胶囊可以通过各种加工方法来制备，例如平板加工、旋转压模加工、往复压模加工和连续加工。
用于形成渗透泵剂型的胶囊的材料是商业上可用的材料包括明胶，具有粘度为约5到约30毫泊和起霜力高达约150克的明胶，具有起霜值为约160到约250的明胶；包含明胶、甘油、水和二氧化钛的组合物；包含明胶、四碘荧光素、氧化铁和二氧化钛的组合物；包含明胶、甘油、山梨糖醇、山梨酸钾和二氧化钛的组合物；包含明胶、***树胶和水的组合物等等；以及包含上述一种或多种材料的混合物。
可半渗透壁形成的组合物可以被用来作胶囊的外表面，在通过塑造、成形、空气喷雾、浸渍或刷光的由薄片组成可半渗透壁形成的组合物。其他技术可以被用来应用于可半渗透壁的有空气悬浮方法和平盘包衣方法，空气悬浮方法包括悬浮和倾斜胶囊，调整空气流量和可半渗透壁形成的组合物直到壁包住和包衣胶囊。方法可以重复用于不同的可半渗透壁形成的组合物以形成可半渗透的层压壁。
适于制备可半渗透壁的可仿效的溶剂包括惰性无机和有机溶剂，其为无害的材料，胶囊壁、喹硫平、热响应组合物、可膨胀部分、或最终的分散体。用于制备可半渗透壁的溶剂可以是水溶性溶剂、醇、酮、酯、醚、脂肪族烃、卤化的溶剂、环脂肪族、芳族、杂化化合物溶剂，以及包含上述一种或多种溶剂的混合物。特别的溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇单乙酯、乙二醇单乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烯、二氯丙烯、四氯化碳、硝基乙烷、硝基丙烷、四氯乙烷、***、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、萘、1，4-二噁烷、四氢呋喃、水，以及它们的混合物例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、和二氯乙烯、甲醇，以及包含上述一种或多种溶剂的混合物。示例性的，热响应组合物在使用可半渗透壁后可以被添入进分散体。
在渗透泵剂型中的出口中间或孔，用于释放喹硫平，可以通过机械或激光钻孔的方法形成，或通过侵蚀在壁上的可侵蚀成分，例如明胶栓。孔可意是聚合物嵌入到可半渗透壁上，聚合物是多孔的聚合物以及具有至少一个孔，或聚合物是多微孔的聚合物以及具有至少一个微孔。
进入胃和上消化道释放的可控制释放制剂
胃肠道
示例性的在胃和上消化道释放喹硫平的控制释放制剂是一种喹硫平被分散在聚合物基质中，水可吞难咽宁愿仅仅是亲水性的，具有侵蚀速率比它的吞咽速率基本上很慢，和首先通过扩散释放喹硫平。从基质上放出的喹硫平的扩散速率可以通过增加喹硫平的颗粒大小而变得很慢，通过基质中聚合物的选择，和/或通过聚合物分子量的选择。基质为相对高分子量的聚合物，其在摄入时膨胀，优选大小为至少两倍量于未膨胀时的体积，并且其在fed mode过程中促进在胃中的滞留。在膨胀时，基质也可延长转变时间，从玻璃化聚合物到密度上有弹力聚合物，或从水晶聚合物到有弹力聚合物。渗透流体引起喹硫平的释放，其通过溶液扩散过程以逐渐的和延长的方式进行，即，在渗透流体中喹硫平的分散和液化药物的扩散，收回基质。在给药前，基质自身是固体的，并且一旦给药，在胃液中保持不溶，为的是有足够的时间允许大部分喹硫平在fed mode过程中通过溶液分散被释放。在喹硫平释放过程中，速率限制因素因此可控制喹硫平从基质扩散，超过腐蚀，分散或化学分解基质。
为了溶解活性剂例如喹硫平，聚合基质的膨胀完成两个目标：(i)导致片剂膨胀至足够大的尺寸来使得它在fed mode过程中被保留在胃中，和(ii)延迟溶解活性剂的分散时间至足够长，以提供多时的(multi-hour)、控制活性剂在胃中的释放。由于活性剂或者保守地溶解、溶解性的限制，或很高的溶解性，以及上面列举的实验中的一些问题都是为到达较低的胃肠消化道在进入血液之前被吸收，聚合物基质的摄入(i)在fed mode期间所给予的足够多的基质引起在胃中的滞留，和(ii)喹硫平仅限于在胃和小肠释放以致活性剂可以具有它的全部效果而不经过结肠降解、不活化，或生物利用率的丧失。
水可吞咽聚合物形成的基质是无毒的聚合物，在水的吸收上摄入在尺寸上不被限制的方式，以及提供合成一体的喹硫平的持续释放。合适的聚合物的例子包括，例如纤维素及它们的衍生物(例如举例说，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素，和微晶纤维素、多聚糖和它们的衍生物、聚环氧烷、聚乙二醇、脱乙酰壳多糖、聚(乙烯醇)、黄原胶、马来酸酐共聚物、聚(乙烯吡咯烷酮)、淀粉和基于淀粉的聚合物、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚尿烷水凝胶、和交联的聚丙烯酸和它们的衍生物。进一步的例子是上面列出的聚合物的共聚物，包括嵌段共聚物和接枝共聚物。共聚物特别的例子是PLURONIC和TECTONIC，是聚环氧乙烷-聚环氧丙烷的嵌段共聚物有用的来自BASF Corporation，Chemicals Div.，Wyandotte，Mich.USA。
术语“纤维素”和“纤维素(性的)”表示葡糖醇的直链聚合物。纤维素聚合物包括，例如烷基取代的纤维素聚合物，以可断定的方法在胃肠(GI)道中基本溶解。烷基取代的纤维素衍生物可以是那些被每一个1到3个碳原子的烷基取代的。特别的例子是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羧甲基纤维素。根据它们的粘度，一类合适的烷基取代的纤维素包括那些在20℃时2％水溶液的粘度为约100到约110,000厘泊。另一类包括那些在20℃时1％水溶液的粘度为约1,000到约4,000厘泊。示例性的烷基取代的纤维素是羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。特别的羟乙基纤维素的例子是NATRASOL 250HXNF(National Formulary)，可用的来自Aqualon Company，Wilmingtog，Del.，USA。
合适的聚环氧烷是那些上面描述的具有适于烷基取代的纤维素聚合物的性质。聚环氧烷的例子是聚(环氧乙烷)，在这里的意思是指不取代的环氧乙烷直链聚合物。具有分子量为约4,000,000或更高的的聚(环氧乙烷)聚合物是优选的。更优选的是那些分子量为约4,500,000到约10,000,000，和甚至更优选具有分子量为约5,000,000到约8,000,000的聚合物。优选的聚环氧乙烷是那些重均分子量在约1×105到约1×107的范围内，更优选在约9×105到约8×106的范围内。聚(环氧乙烷)是通过在溶液中的粘度来表现出其特征以及在20℃时2％水溶液的粘度为约50到约2,000,000厘泊。两种特别的聚(环氧乙烷)的例子为POLYOX NF，grade WSRCoagulant，分子量为5百万，和grade WSR 303，分子量为7百万，两者都是Union Carbide Chemicals and Plastics Company Inc.ofDanbury，conn.，USA的产品。
多聚糖胶，可以使用的两者都是天然和改性的(半合成的)。例子有葡聚糖、黄原胶、胶凝糖胶(gellan gum)、welan gum和rhamsangum。
最有效的交联的聚丙烯酸是那些具有与上面所述的烷基取代的纤维素和聚环氧烷聚合物相同性质的产品。在发明中使用的某些交联的聚丙烯酸是那些在25℃时1％的水溶液的粘度为约4,000到约40,000厘泊的产品。三个特别的例子为CARBOPOL Nfgrades971P，974P和934P(BFGoodrich Co.，Specialty Polymers andChemicals Div.，Cleveland，Ohio，USA)。进一步的例子包括作为WATER LOCK已知的聚合物，为淀粉/丙烯酸酯/丙烯酰胺的共聚物，可用的来自Grain ProcessingCorporation，Muscatine，Iowa，USA。
为了得到在胃中保留的大小，由于当在fed mode期间被导入时，这些聚合物的亲水性和水膨胀性会引起包含基质的喹硫平在胃腔中膨胀到一定大小。这些性质还会引起基质变得光滑，以提供对蠕动的抵抗和进一步促进在胃中的滞留。从基质中，喹硫平的释放速率主要是依赖吸收水的速率和喹硫平从溶胀的聚合物中溶解和扩散的速率，依次归因于喹硫平的溶解性和溶解速率、喹硫品颗粒大小和在基质中喹硫平的浓度。此外，因为这些聚合物在胃液中溶解很慢，基质会在超过至少完整时期的时间里保持其的物理完整性，在一些情况，至少90％以及优选接近100％的剂量时期(dosingperiod)。颗粒会慢慢溶解或分解。完整的溶解或分解可能在想要的剂量时期结束之后，不会存在直到24小时或更多，尽管在很多情况，在剂量时期之后，完整的溶解或分散会持续10到24小时。
剂型可以包括添加剂会带来小程度的疏水特性，将进一步延迟喹硫平进入胃液的释放速率。这样的一个释放速率延迟剂的例子为单硬脂酸甘油酯。其他的例子是脂肪酸和脂肪酸的盐，其中的一个例子为肉豆蔻酸钠。这些添加剂的存在量是可以变化的，以及在许多情况中，添加剂与喹硫平的重量比可以是约20∶1到约1∶1，和优选约1∶8到约1∶2。
相对于喹硫平的聚合物的量是可以变化的，依赖于想要的喹硫平释放速率和聚合物本身，它的分子量，和存在于制剂中的赋形剂。聚合物的可以是足量的，但是在吞咽(或进入到胃液中)后至少保留约40％的喹硫平在基质中一小时。优选的，这样的聚合物的量可以是在吞后至少保留50％的喹硫平在基质中一小时。更优选至少60％，和更优选至少80％的喹硫平保留在基质中一小时。在全部情况中，然而，喹硫平可以是在约十小时内基本上全部从基质中释放，以及优选在约八小时内，吞咽后，以及聚合物基质直到全部的喹硫平被释放后仍会基本完整的保留。这里使用的术语“基本完整”是指聚合物基质在其聚合物的一部分基本上保持它的大小和形状，并由于在胃液中的稳定性或由于破损成碎片或小颗粒而不被退化。
水膨胀聚合物可以单独或作为混合物来使用。某些混合物通常会提供比它们单独使用时更好的喹硫平控制释放。可仿效的混合物是基于纤维素的聚合物和树胶的混合物，例如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素与黄原胶的混合物。另一个例子是聚(环氧乙烷)与黄原胶的混合物。
这一剂型的益处就是可以得到很宽范围的喹硫平填充物，喹硫平与聚合物的重量比为0.01∶99.99到约80∶20。优选的填充物(这里以喹硫平相对于全部的喹硫平和聚合物的重量百分比来表示)为约15％到约80％，更优选为约30％到约80％，以及在某些情况为约30％到约70％。由于某些应用，然而，好处是可以获得0.01％到80％的喹硫平填充物，和优选15％到80％。
作为上面所描述的，这一剂型被认为在消化状态(也指饭后的或“fed”mode)的物体给药是可以很好的利用。饭后模式与在消化中间(或“快速”)模式可以通过测定胃内容物的胃滞留和微通过时间，即胃与十二指肠输送行为的不同方式来区分。
联合用药
在另外的实施例中，喹硫平是唯一的活性剂，发明还包括含有可用于其他条件的治疗例如schizophrenia和两极躁狂症的活性剂的混合物剂型，特别是伴随schizophrenia的精神病，和两极躁狂症的急性发作，Alzheimer’s痴呆和过度兴奋。
本发明包括含有另一精神抑制剂的混合物，精神抑制剂例如三氟比拉嗪、匹莫齐特、三氟噻吨、clozepine、氯丙嗪、三氟噻吨、氟奋乃静癸酸酯、哌泊塞嗪、或氟哌啶醇作为附加活性剂。
本发明还包括含有一种或多种认识的可增加附加活性剂的混合物剂型。例如混合物可以用于治疗Alzheimer’s痴呆的精神病和记忆不足。
本发明关于含有抗帕金森综合征剂作为附加活性剂的混合物剂型。也称为“副作用药物疗法”，当精神抑制的肌肉副作用带给患者不舒适就表示抗帕金森综合征。抗帕金森综合征剂通常是抗胆碱能药物。典型的例子包括甲磺酸苄托品、苯海索、丙环定和金刚胺。
本发明包括含有镇静剂例如作为苯(并)二氮卓类镇静剂或非巴比妥酸盐镇静剂作为附加活性剂的混合物剂型。
本发明还包括含有抗焦虑剂作为附加活性剂的混合物剂型。频繁的使用抗焦虑剂的例子包括苯(并)二氮卓类例如氯羟二氮卓、甲氨二氮卓、氯羟氧二氮卓、氯氮卓、苯甲二氮卓和阿普***。
本本发明进一步关于含有抗抑郁剂作为附加活性剂的混合物剂型。抗抑郁剂包括三环抗抑郁剂例如阿密替林、丙咪嗪、多塞平和氯米帕明；单胺氧化酶抑制剂例如苯乙肼和反苯环丙胺；四环抗抑郁剂例如马普替林，和serontin再摄取抑制剂例如氟西汀和setraline盐酸盐。
本发明包括混合物剂型其中抗酸剂也包括到本发明中。抗酸剂的例子包括酸中和剂例如氢氧化铝、氢氧化镁、碳酸钙和碳酸氢钠；组胺2拮抗剂(H2-拮抗剂)例子包括西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁；以及质子泵抑制剂，例如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
用于喹硫平剂型的溶出度曲线
本发明提供喹硫平剂型和包含喹硫平和一种或多种其他的在这里描述的活性剂剂型配方以便得到特别的溶出度曲线。
通过将剂型在37℃以100rpm的速度搅拌加入到750ml的0.1NHCl 2个小时和然后加入250ml的0.2M磷酸钾缓冲溶液到溶解介质中以提供pH为6.2来获得喹硫平剂型的溶出度，或释放曲线。示例性的喹硫平释放速率数据经由剂型在USP Apparatus 2在50rpm使用900ml的水或0.1N HCl作为溶解介质来获得。也可以利用DrugRelease Test(724)来测量溶出度曲线，合并标准试验USP(2002)(Test(711))。
在本发明的一个实施例中提供表现出与SEROQUEL在相同溶解介质中基本相同的溶出度曲线。
本发明包括含有药学有效量的喹硫平或其药学可接受盐和至少一种赋形剂的控制释放剂型，表现出在溶解介质例如0.1N HCl，中的溶出度曲线，这样在与溶解介质混合4小时后，50到95％的喹硫平或喹硫平盐被释放。
本发明还包括控制释放喹硫平剂型的溶出度曲线，这样在剂型与溶解介质例如0.1N HCl混合1小时后，30％到80％的喹硫平或喹硫平盐被释放，在剂型和溶解介质混合2小时后，40％到85％的喹硫平或喹硫平盐被释放，在剂型和溶解介质混合3小时后，45％到90％的喹硫平或喹硫平盐被释放，和在剂型和溶解介质混合4小时后，50％到95％的喹硫平或喹硫平盐被释放。
本发明包括含有药学有效量的喹硫平或其药学可接受盐和至少一种赋形剂的控制释放喹硫平剂型，表现出在0.1N HCl中的溶出度曲线，这样在与溶解介质混合16小时后，小于90％的喹硫平或其药学上可接受的盐被释放。
本发明还提供含有药学有效量的喹硫平或其药学可接受盐和至少一种赋形剂的控制释放剂型，表现出在0.1N HCl中的溶出度曲线，这样在剂型与溶解介质混合1小时后，5到15％的喹硫平或喹硫平盐被释放，在剂型与溶解介质混合2小时后，10到25％的喹硫平或喹硫平盐被释放，在剂型与溶解介质混合4小时后，15到35％的喹硫平或喹硫平盐被释放，在剂型与溶解介质混合8小时后，25到50％的喹硫平或喹硫平盐被释放。
优选在控制释放剂型中的喹硫平是喹硫平半富马酸盐的形式。
本发明还提供新的喹硫平剂型，包括喹硫平蜡制剂、挤压包衣剂型和喷洒剂型，它们都具有与SEROQUEL基本相似的溶出度曲线，本发明提供的新的喹硫平剂型包括包括喹硫平蜡制剂、挤压包衣剂型和喷洒剂型，它们都具有与美国专利5,948,437中的剂型基本相似的溶出度曲线，表1和2，图2在这里被引入作为参考，教导了关于喹硫平剂型在0.1N HCl中的溶出度。剂型“基本相似”意思是与SEROQUEL或美国专利5,948,437公开的喹硫平剂型的溶出度曲线表现出通过这一剂型在相同的时间点在相同的溶解介质中80％到120％的喹硫平释放。例如本发明包括表现出与那些在美国专利5,948,437基本相似的溶出度曲线的新剂型，这样的在与0.1N HCl溶解介质混合1小时后，15％到25％之间的喹硫平被释放，在与0.1NHCl溶解介质混合2小时后，35％到45％之间的喹硫平被释放，在与0.1N HCl溶解介质混合4小时后，35％到50％之间的喹硫平被释放，以及在与0.1N HCl溶解介质混合8小时后，50％到75％之间的喹硫平被释放。
喹硫平剂型的药代动力学性质
本发明提供喹硫平剂型和含有喹硫平和一种或多种这里所描述的活性剂(混合物)剂型的配方，以便特殊的血浆浓度，Cmax，Tmax，和AUC值被得到。
在本发明的一个实施例中提供表现出从给药时间到给药后24小时的Cmax值和AUC的剂型，从给药时间到给药后24小时，80％到120％的Cmax值和AUC通过下面相同的条件以SEROQUEL(AstraZeneca)表现。
喹硫平的血浆浓度可以按照如下进行测量：在服药前和给药后特定的时间间隔立即从患者身上取血样。使用液-液提取和使用HPLC在UV检测血样中喹硫平的浓度。
本发明还包括含有喹硫平或其药学上可接受的盐以控制释放剂型的口服剂型，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1，或在某些实施例中小于约2∶1。优选的喹硫平是以喹硫平半富马酸盐的形式。
本发明还提供喹硫平的口服剂型，其中Cmax与C24的比小于约4∶1，或在某些实施例中小于约2∶1，以及这一比值是在稳态下得到的。
本发明提供包含喹硫平或其药学上可接受的盐以控制释放剂型存在的口服剂型，在稳态，提供最大血浆浓度(Cmax)，在给药后约12小时的喹硫平血浆浓度(C12)，和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中在Cmax与C12之间的平均喹硫平血浆浓度基本等于在C12与C24之间的平均喹硫平血浆浓度。优选在这样的喹硫平剂型中喹硫平是以喹硫平半富马酸盐的形式。
本发明提供喹硫平口服剂型，在给药后5.5到12小时提供Cmax。
本发明还提供喹硫平口服剂型，在给药后2到3.5小时之间提供Cmax。
脉冲释放剂型
本发明还提供脉冲释放的喹硫平剂型，表现出血浆浓度曲线随给药变化的特征。
这样本发明提供包含喹硫平或其药学上可接受的盐以持续释放形式存在的口服剂型，在稳态，在给药后0小时到约12小时之间提供第一最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)，和在给药后约12小时到约24小时之间提供第二最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)。优选在脉冲释放剂型中的喹硫平是以喹硫平半富马酸盐的形式。
本发明还提供脉冲释放的喹硫平剂型，在稳态，提供在给药后0小时到约12小时之间的第一最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)，在给药后约12小时到约24小时之间的第二最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)，和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中，在约Cmax1与约Cmax2之间的平均喹硫平血浆浓度基本等于在约Cmax2与约C24之间的平均喹硫平血浆浓度。
在本发明的另一个实施例中，提供脉冲释放的喹硫平剂型，在稳态，提供在给药后0小时到约12小时之间的第一最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)和第一最小喹硫平血浆浓度(Cmin1)，在给药后约12小时到约24小时之间的第二最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)，和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax1与Cmin1的比小于约4∶1或者Cmax2与C24的比小于约4∶1。
在某些实施例中，Cmax2发生在给药后的约12到14小时。
对于本发明的某些实施例，优选Cmax1与Cmin1的比小于约8∶5。
在本发明的某些实施例中，在脉冲释放的喹硫平剂型中Cmax2与C的比小于约2∶1。本发明还包括脉冲释放的喹硫平口服剂型，在稳态，其中Cmax1与Cmin1的与Cmax2与C24的比差别小于约30％，或者在某些实施例中小于约20％，或小于约10％。
本发明进一步提供含有第一小单元和第二小单元的脉冲释放的喹硫平持续释放口服剂型，其中第一小单元包含喹硫平和第一延迟释放材料，以及第二小单元包含喹硫平和第二延迟释放材料，其中第一和第二延迟释放材料可以相同或不同，以及其中剂型在稳态，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和在给药后约24小时喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1。
半延迟释放剂型
本发明还提供半延迟释放剂型，获得的在给药后的高峰喹硫平血浆浓度比即时释放形式的喹硫平伴随着给药获得的高峰喹硫平血浆浓度要显著的晚。本发明还提供半延迟释放剂型提供在给药上的一般的喹硫平浓度，在给药后数小时，伴随着巨大的“脉冲”喹硫平血浆浓度。这类剂型的目的是提供伴随着早晨给药的一般的喹硫平剂量，随后的在晚上的一个大的剂量。
这样本发明提供喹硫平口服剂型，在稳态，提供在给药后0小时到约12小时之间的第一最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)和在给药后约12小时到约24小时之间的第二最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)，其中Cmax1与Cmax的比大于1∶1.5和小于约1∶4，或在某些实施例中，其中Cmax1与Cmax2的比大于约1∶3和小于约1∶4。
在本发明的某些实施例中提供喹硫平口服剂型，其中Cmax1出现在给药后的0到约2.5小时之间和Cmax2出现在给药后的约10到约15小时之间。
本发明还提供喹硫平口服剂型，其中Cmax1出现在给药后的约2.5到约3.5小时之间和Cmax2出现在给药后的约10到约15小时之间。
本发明提供的喹硫平口服剂型其中CmaxI出现在给药后的5.5到约10小时之间和Cmax2出现在给药后的约10到约16小时之间。
本发明还关于治疗精神病的方法，方法包含对人在每日一次的基础上口服包含喹硫平或其药学上可接受的盐的持续释放剂型进行口服给药，在稳态，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)以及在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1。
通过AUC表征的剂型
本发明的喹硫平剂型显示出血浆浓度随时间变化的特征。当整合血浆浓度随时间变化的曲线图时提供这一特征“曲线下面积”或AUC。
除了提供口服剂型在给药后的0到24小时之间的AUC之外，超过80％但小于120％的AUC是通过等量的SEROQUEL在给药后的0到24小时之间提供的，本发明还提供具有AUC特征的随后的持续释放的喹硫平剂型。
本发明还提供控制释放剂型，其提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比小于约4∶1，其在给药后0到24小时之间的AUC为超过80％但小于120％的AUC通过两倍于在给药后的0到24小时的SEROQUEL的量提供。
在本发明的其他实施例中提供包含喹硫平或其药学可接受的盐以持续释放形式存在的口服喹硫平剂型，在稳态下，提供在0到约12小时之间的第一AUC(AUC1)和在约12小时到约24小时之间的第二AUC(AUC2)，其中在AUC2与AUC1之间的差别小于约50％，或者在某些实施例中其中的AUC2与AUC1是基本相等的。
本发明提供在这里描述的特别的剂型，例如喹硫平蜡制剂、挤压包衣剂型制剂、味觉掩蔽制剂等等，制品提供的喹硫平血浆浓度曲线和具有特征的AUC如上面所述。
喹硫平剂型的制造
无定形技术
无定形固体包括分子的混乱排列和和不保持可区别的晶格。在这样一方面，喹硫平可以被制成存在的基本上全部的喹硫平为无定形形式。
制备固体的无定形的喹硫平的方法包含混合喹硫平或其盐与药学可接受的聚合物载体；以及干燥以形成含有无定形喹硫平和聚合物载体的组合物。
在另一方面，通过上面提到的前述的方法来制备包含喹硫平以无定形固体形式和聚合物载体的药物组合物。
合适的药学可接受的聚合物载体包括，例如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯、葡聚糖、糊精、羟丙基-β-环糊精、脱乙酰壳多糖、共(乳酸/乙交酯)共聚物、聚(原酸酯)、聚(酸酐)、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯乙酸乙烯酯、凝集素、聚羧乙烯、硅弹性体、聚丙烯酸聚合物、糊精-麦芽糖复合剂、乳糖、果糖、纤维糖、海藻糖、麦芽糖、棉子糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)，和α-、β-和γ-环糊精，以及包含上述一种或多种载体的混合物。
优选的聚合物载体为一种或多种的聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，和聚乙二醇，其中较优选的聚合物载体为具有平均分子量为约2,500到约3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。更优选的聚合物载体是具有平均分子量为约10,000到约450,000的聚乙烯吡咯烷酮。
聚合物载体优选可与喹硫平游离碱和盐都易溶的，在水通过蒸发作用被去除后能够保持盐的均匀非晶体固体状态的分散体以及对于游离碱的活性成分，游离碱的盐以及水溶性酸性溶液是化学惰性的。聚合物载体优选至少部分水溶的，或更优选全部水溶的。
喹硫品可以游离碱或盐的形式被加入。当喹硫平是以游离碱的形式加入时，过程包含加入混合物或游离碱溶液中相应喹硫平盐的酸。游离碱然后在原位被改变为盐，例如通过添加无机或有机酸。酸可以作为气体、液体或作为溶解在水中的固体被加入。优选的酸是富马酸和添加到喹硫平游离碱和载体溶液中的酸的摩尔量可以是相对于喹硫平游离碱化学当量比例或过量于摩尔量的喹硫平游离碱的，尤其是当作为气体被加入时。
添加富马酸的优选范围为相对于喹硫平游离碱约1.0到约1.8倍的摩尔量。优选的喹硫平与富马酸的摩尔比为约2∶1。可以被理解酸的添加形成游离碱的盐，剩余的溶解在含有聚合物在的溶液中。
喹硫平、聚合物载体和水可以按照任意顺序混合。优选为了形成喹硫平盐和聚合物载体的溶液的方式来混合。
在形成聚合物载体和水的溶液时，在较低浓度时不需要加热溶液，但是在高浓度时是强烈优选的，提供的温度不会导致任一材料的分解作用或降解作用。优选在聚合物材料在水中溶解之后加入喹硫平游离碱或盐，合适的在约25℃到约100℃，优选在约45℃到约80℃。当喹硫平作为游离碱加如时，优选在最终的溶液为澄清时的温度形成盐。对于最优选的实施例，温度至少为约60℃可以导致在澄清的溶液中喹硫平盐的形成，尽管对于浓缩物和实施例，透明的溶液可以在其它温度形成。优选只加入足够形成澄清溶液的热量。
喹硫平与聚合物载体的比可以在很宽的范围内变化以及依赖利于给药的所需要的喹硫平剂型的浓度。聚合物与喹硫平盐的重量比为约20∶1到约0.5∶1；优选约4∶1到约1∶1；更优选约3∶1到1.5∶1；最优选约2∶1。
优选形成澄清的溶液。在制剂的澄清溶液中，通过水的再生的持续过程形成在聚合物载体里的游离碱盐固体状态的分散体。许多去除水的方法可以带来想要的均匀固体状体的分散体，但是优选的方法为在真空下的蒸发或喷雾干燥。在真空下的蒸发方法包括旋转蒸发、静态真空干燥和它们的混合方式。可以理解在药物制剂领域的一个技术人员可以确定使水被去除的合理的温度，提供的温度不会太高易引起材料的降解作用或分解作用，优选蒸发发生在约25℃到约100℃。水的蒸发会使固体状态的分散体为均匀的以及基本无水的。基本没有的意思为固体状态的分散体含有少于20％重量的残留的水，优选小于10％，更优选小于5％，最优选小于1％。
喹硫平游离碱与聚合物载体的比可以在很宽的范围内变化和依赖于最终给药的药物剂型中所需要的喹硫平浓度。但是喹硫平在固体分散体的优选范围为占总固体分散体重量的约16％到约50％，优选在一些实施例中为约20％到50％，以及在某些实施例中为约25％到约40％，在一个实施例中，喹硫平占总分散体重量的约33％。聚合物载体与喹硫平的重量比在一些实施例中约为4∶1到20∶1。
在这一过程中可以加入合适的药学可接受的赋形剂。药学可接受的赋形剂的例子包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、润滑剂和/或防腐剂。药物组合物可以通过常规的混合方法来制备，例如掺合、充填、颗粒化和压制。这些试剂可以在常规的方法中来利用。
用于喹硫平制剂的其它可选择的添加剂
赋形剂
赋形剂是除喹硫平之外添加到药物制剂中的成分，包括作为喹硫平的稀释剂或赋形剂使用的惰性物质。赋形剂的加入可以促进生产、增强稳定性、控制释放、增加产品的特性、增加生物利用度、增加患者的可接受性等。药物赋形剂包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、压缩助剂、颜色、甜味剂、防腐剂、助悬剂、分散剂、成膜剂、香料、印刷油墨等。粘合剂使在剂型中的成分保持在一起。示例性的粘合剂包括，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羟乙基纤维素、糖、以及包含上述一种或多种粘合剂的混合物。崩解剂在湿的时候膨胀引起片剂的断裂分开。示例性的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。润滑剂，例如在粉末材料加工中的助剂。示例性的润滑剂包括硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石、植物油、硬脂酸锌，以及包含上述一种或多种润滑剂的混合物。助流剂包括，例如二氧化硅。
填料
这里描述的某些剂型含有填料，例如水不溶性填料、水溶性填料以及它们的混合物。填料可以是水不溶性的填料，例如二氧化硅、二氧化钛、滑石、矾土、淀粉、高岭土、聚克立林钾、粉末状纤维素、微晶纤维素，以及包含上述一种或多种填料的混合物。示例性的水溶性填料包括水溶性糖和糖醇，优选乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、右旋糖、半乳糖，以及相应的糖醇和其他糖醇，例如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇，以及含有上述一种或多种填料的混合物。
含有喹硫平小单元的制备
喹硫平和一些任意的添加剂可以在许多不同的方法中来制备，例如作为小单元。含有活性成分的小药丸可以通过例如熔化制粒技术来制备。在这一技术中，活性成分以细微的分开的形式与粘合剂和其他任意的惰性成分相混合，和其后混合物被制成小药丸，例如通过机械地操作将混合物在高速剪切的混合器中形成小药丸(例如小药丸、颗粒、球状物、小球等，在这里全部都是指“小药丸”)。其后，小药丸可以过筛以获得需要尺寸的小药丸。粘合剂材料也可以是以颗粒的形式和具有超过40℃的熔点。合适的粘合剂物质包括，例如氢化的海狸油、氢化的植物油、其他氢化的脂肪、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯等等，以及包含上述一种或多种粘合剂的混合物。
口服剂型可以被制备为包括有效量的含有喹硫平或其他活性剂以多粒子在胶囊中的形式的热熔挤出小单元。例如，多数的热熔挤出多粒子可以以在摄取和与胃液接触时提供有效释放量得足够量被放入明胶胶囊中。
小单元，例如在多颗粒的形式里，可以使用标准技术和常规的压片装置来压缩到口服片剂中。片剂制剂可以包括赋形剂例如，举例说，惰性稀释剂例如乳糖，粒化和崩解剂例如玉米淀粉、粘合剂例如淀粉，以及润滑剂例如硬脂酸镁。
示例性的，含有喹硫平和任意包含附加活性剂的小单元可以在挤压成形过程中加入以及通过本领域已知的方法挤出形成片剂。挤压机的孔或出口直径也可以通过变化的挤压丝条的厚度来调整。此外，挤压机的出口部分不需要是圆的；可以是椭圆形的、长方形的等等。出口丝线可以使用火剪钳、环状刀等来去除。
热熔挤出多粒子***可以是，例如颗粒、球形体、小药丸等的形式，依赖于挤压机的出口孔。术语“热熔挤出多粒子”和“热熔挤出多粒子***”和“热熔挤出颗粒”在这里使用的是可互换的，以及包括多数的小单元，优选在一定范围内相似的尺寸和/或形状。热熔挤出多粒子可以是约0.1到约12mm长和具有约0.1到约5mm的直径。补充的，热熔挤出多粒子可以是任何在这一尺寸高范围内的几何形状。示例性的，挤出的产品可以被简单的切割成想要的长度和不需要滚圆步骤而分割成单位剂量的喹硫平。
热熔挤出剂型可以进一步包括含有一种或多种未形成胶囊之前的在治疗上的活性剂的热熔挤出多粒子。此外，剂型还可以包括一定量的用于即时释放带来迅速治疗效果的按配方制造的喹硫平。用于即时释放的按配方制造的喹硫平可以是混合的或在制备好后表面被包衣的小单元的剂型(控制释放包衣或基于基质的)剂型还可以含有控制释放的小珠和基质多粒子的混合物以得到想要的效果。
热熔挤出材料可以通过没有含有喹硫平的小单元的内容物来制备，可以在挤压之后加入。这样的制剂具有小单元和其他活性剂与挤压基质材料掺合在一起。混合物为了提供喹硫平或其他活性剂的释放然后被压片。这样的制剂特别是有益的，例如包括在制剂中的活性剂对温度敏感就需要软化疏水性材料和/或延迟作用的材料。
包含喹硫平的口服剂型可以是微片被里面的胶囊包住的形式，例如明胶胶囊。在这里，明胶胶囊可以在药物制剂中使用，例如公知的、来自Eli Lilly的CAPSUGEL硬明胶胶囊。
喹硫平颗粒
这里描述的许多口服剂型所包含的喹硫平和任意添加的活性剂都是颗粒的形式。这样的颗粒可以被压缩成片剂，存在药芯成分的包衣剂型，例如作为味觉掩蔽剂挤压包衣剂型、或肠包衣剂型，或可以是被包含在胶囊中、渗透泵剂型，或其它剂型。
作为颗粒，例如粉末状颗粒，存在药芯成分的包衣剂型，药芯成分可以具有颗粒尺寸的分布在约100μm的中间值。颗粒在分布上可以变化，从约1μm到约250μm，更优选从25μm到250μm，最优选从约35μm到约125μm。如果分布的中间值接近最高的分布，那么味觉掩蔽或持续释放的特征会受到影响。当颗粒尺寸在约25μm到约250μm的范围内时，不超过约25％的颗粒可依是小于约25μm的，以及不超过约25％可以是超过250μm的。
另一个需要考虑的参数是颗粒形状。颗粒形状会影响到包衣的覆盖度和稳定性。喹硫平的结晶状和颗粒的宽高比两者都归因于颗粒形状。优选喹硫平的包衣剂型具有晶状的形态学，可是，晶体上锋利的角会引起包衣的软弱。这些锋利的角会导致在包衣上的应力点和引起结构的软弱，可能导致喹硫平从剂型中过早的释放。此外，薄包衣的基面容易受影响而破坏和破裂以及由此使迟续释放和味觉掩蔽无效。
关于宽高比，优选低的宽高比。宽高比是长度和宽度的测量。例如，约为1的低的宽高比可以是盒或球。具有高宽高比的晶体是很突出的针状晶体。具有高宽高比的晶体可以在晶体的针尖获得相对薄的包衣导致比优选的喹硫平更快速的释放速率。低宽高比的球形的颗粒有利于包衣的稳定性和喹硫平的高有效载量。因此，宽高比优选约为小于3，更优选为约1到约2，和最优选大约等于1以提供基本圆的形状。
在尺寸和形状的不协调可以导致包衣的不一致。如果包含喹硫平的颗粒为不同的尺寸和形状，那么聚合物包衣材料例如乙基纤维素可以在每一个颗粒上的沉淀是不同的。因此优选对于包衣剂型，剂型中基本上全部的颗粒具有基本上一样的尺寸和形状，以致包衣过程可以更好的控制和持续。
包衣
这里所描述的制剂可以被功能的或非功能包衣包覆。包衣可以包含组合物约0到约40重量百分比。包衣材料可以包括聚合物，优选成膜聚合物，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羧甲基纤维素、三醋酸纤维素、纤维素硫酸钠盐、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(乙基甲基丙烯酸酯)、聚(丁基甲基丙烯酸酯)、聚(异丁基甲基丙烯酸酯)、聚(己基甲基丙烯酸酯)、聚(苯基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(异丙基丙烯酸酯)、聚(异丁基丙烯酸酯)、聚(十八烷基丙烯酸酯)、聚(乙烯)、低密度聚(乙烯)、高密度聚(乙烯)、(聚丙烯)、聚(乙二醇聚(环氧乙烷)、聚(乙烯对苯二酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯异丁醚)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氯乙烯)、聚乙烯吡咯烷酮，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。
在例如味觉掩蔽的应用中，聚合物可以是水不溶性的聚合物。水不溶性聚合物包括乙基纤维素或乙烯纤维素丙烯酸和/或甲基丙酸酯聚合物的分散体，醋酸纤维素、丁酸或丙酸或丙烯酸酯或具有低季铵含量的甲基丙烯酸的共聚物等等，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。
在控制释放的应用中，例如，包衣可以是疏水性的聚合物以改变喹硫平从制剂中的释放性质。用于控制释放的合适的疏水性或水不溶性聚合物包括，例如甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇-马来酸酐共聚物、β-蒎烯聚合物、木树脂的甘油酯，以及包含上述一种或多种聚合物的混合物。
在包衣组合物中包含的有效量的可塑剂可以改善薄膜的物理性质。例如，因为乙基纤维素具有较高的玻璃转化温度以及在一般的包衣条件不会形成有伸缩性的薄膜，在使用相同的作为包衣材料之前在乙基纤维素中加入可塑剂是有益的。通常，包括在包衣溶液中的可塑剂的量是基于聚合物的浓度的，例如，最通常占聚合物的约1％到约50％重量。可塑剂的浓度，无论如何，可以通过常规试验来确定。
用于乙基纤维素和其他纤维素的可塑剂的例子包括可塑剂例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、枸橼酸三丁酯、三乙酸甘油酯，以及包含上述一种或多种可塑剂的混合物，但是可能的其他水不溶性可塑剂(例如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、海狸油等)也是可用的。
用于丙烯酸酯聚合物的可塑剂的例子包括枸橼酸酯例如枸橼酸三乙酯21、枸橼酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、海狸油、三乙酸甘油酯，以及包含上述一种或多种可塑剂的混合物。但是可能的其他水不溶性可塑剂(例如乙酰化单甘油酯、邻苯二甲酸酯、海狸油等)也是可用的。
功能性包衣的例子包含含有弱水可渗透组分(a)例如，烷基纤维素举例为乙基纤维素，例如AQUACOAT(可用的来自FMC，Philadelphia，PA的30％溶液)或SURELEASE(可用的来自Colorcon，West Point，PA的25％溶液)和水溶性组分(b)例如，通过水合或溶解可形成途径通过弱水可渗透组分的水溶性组分。优选的，水溶性组分为低分子量，聚合物材料，例如羟烷基纤维素、羟烷基(烷基纤维素)、羧甲基纤维素，或它们的盐。这些水溶性聚合物材料的特别的例子包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，以及包含上述一种或多种材料的混合物。水溶性组分可以包含羟丙基甲基纤维素，例如METHOCEL，水溶性组分优选相对低的分子量，优选小于或等于约25,000的分子量，或优选小于或等于约21,000的分子量。
在功能性包衣里，全部的水溶性部分(b)和弱水可渗透部分(a)以重量比(b)∶(a)为约1∶4到约2∶1存在，优选约1∶2到约1∶1，以及更优选为约2∶3的比。虽然在这里公开的比是优选的用于完全相同的目标的市售剂型的释放速率，但是其他的比也是可用的来改变包衣允许喹硫平的释放速度。在某些实施例中的功能性包衣包含占总制剂的约2％到约20％，约5％到约10％，或约6％。
在某些实施例中，特别的可以包衣提供味觉掩蔽，包衣可以为基本连续的和基本无孔的。“基本连续的包衣”意思是当在扫描电子显微镜下放大1000倍时保持光滑和连续的表面和明显没有孔或破损的包衣。
合适的方法可以被用来涂层喹硫平的包衣。方法例如单一的或复合的凝聚、界面凝合、液体干燥、温热的、和离子的胶凝作用、喷雾干燥、喷雾冷冻、流化床包衣、锅包衣、静电沉积都是可用的。例如通过从喹硫平在包衣组合物包括在溶剂中的聚合物的溶液的悬浮液或分散液在具有低露点的干燥气体里进行喷雾干燥可获得基本连续性质的包衣。
当溶剂被用于包衣的涂层时，溶剂优选有机溶剂，可对包衣材料构成很好的溶剂，但是对于喹硫平基本上是非溶剂或弱溶剂的。当喹硫平可以部分能溶解在溶剂中时，优选在喷雾干燥时期活性成分可以比包衣材料更快速的从溶剂中沉淀出来。溶剂可以选自醇例如甲醇、乙醇，卤化烃例如二氯甲烷(二氯甲烷)，烃例如环己烷，以及含有上述一种或多种溶剂的混合物。二氯甲烷(二氯甲烷)被发现是特别适合的。
聚合物在溶剂中的浓度一般为小于约75％重量，以及有代表性的为约10％到约30％重量。包衣后，被包衣的剂型被允许在约50℃到约60℃时进行加工处理约1到与2个小时，以及在某些实施例中为约55℃。
包衣可以为约0.005微米到约25微米厚，优选约0.05微米到约5微米。
喹硫品剂型的制备
术语“剂型”指包含的量在单独给药时可以获得治疗效果的制剂形式。当制剂为片剂或胶囊时，剂型通常是单一的例如片剂或胶囊。给药频率在有效的方法会提供最有效地结果，部分喹硫平剂型的特征不会随着过剂量而变化，包括它的药理学特征和它的物理特征例如稳定性，和可吞咽基质的特征例如它的可渗透性，以及药物和聚合物的相对量。在许多情况中，剂型可以是这样有效地结果，以获得给药频率不超过每八小时或更多时间一次，优选每十二小时或更多时间一次，和甚至更优选每二十四小时或更多时间一次。
进行可以通过各种各样的常规混合、粉碎和制造技术以及容易地很明显的在化学的药物制剂的那些技术来制备。这样的技术的例子如下：
(1)直接压片法，使用适当的冲压机和模具；冲压机和模具适于合适的旋转压片机；
(2)使用合适塑形的注射和加压模制，适于压缩单位；
(3)颗粒形成随后通过压缩；和
(4)挤压进糊剂的形式，在成形或挤压之中被切割成一定长度。
当颗粒通过直接压片法制备时，润滑剂的添加是有帮助的以及有时候对粉末流动是很重要的以及在压力减轻时防止颗粒的帽化现象(折断颗粒的一部分)。有用的润滑剂为硬脂酸镁(浓度为占粉末混合物的约0.25％到约3％重量，在某些实施例中小于约1％重量)，和氢化植物油(经常氢化的和精制硬脂酸和棕榈酸的三甘油脂，用量为约1％到约5％重量，以及在某些实施例中为约2％重量)。另外的赋形剂可以加入以增加粉末的流动性和减少粘着。
胶囊内含有喹硫平的小药丸
口服剂型可以通过包括有效量的熔化挤出小单元以形成在胶囊中的多粒子的形式来制备。例如，多数的热熔挤出多粒子可以以在摄取和与胃液接触时提供有效释放量得足够量被放入明胶胶囊中。
胶囊内含有喹硫平的药片
组合物可以是以微片的形式包含在胶囊内，例如明胶胶囊。关于这一点，在药物制剂领域的明胶胶囊是可用的，例如来自EliLilly的GAPSUGEL硬胶囊。
实施例
下面的实施例进一步阐述本发明但是，当然不能被解释为对它的范围有任何方面的限制。
实施例1：片剂形式的喹硫平半富马酸盐的蜡制剂
下面制剂的喹硫平半富马酸盐(quetiapine hemifumarate)的片剂药芯按照下面来制备(表I表示％重量的配方，表II表示相同配方的每500mg喹硫平半富马酸盐剂型中的mg量)：
表II
组分 配方1重量(mg) 配方2重量(mg) 配方3重量(mg) 配方4重量(mg) 配方5重量(mg)
基质
喹硫平半富马酸盐 500 500 500 500 500
巴西棕榈蜡 100 170 200 250 200
甘油双二十二烷酸酯 30
加工助剂
疏水性二氧化硅胶体(CAB-O-SILM5) 0.8
硬脂酸镁 10 10 7 7.5 8
药芯合计 6l0 680 707 757.5 738.8
表I
组分 配方1(wt％) 配方2(wt％)  配方3(wt％)  配方4(wt％)  配方5(wt％)
基质
喹硫平半富马酸盐 81.97 73.86  70.72  66.00  67.68
巴西棕榈蜡 16.39 24.67  28.29  33.00  27.07
甘油双二十二烷酸酯 4.06
加工助剂
疏水性二氧化硅胶体(CAB-O-SILM5) 0.11
硬脂酸镁 1.64 1.47  0.99  1.00  1.08
药芯合计 100.00 100.00  100.00  100.00  100.00
喹硫平半富马酸盐与巴西棕榈蜡混合和熔化制粒。制成的颗粒然后碾磨以及硬脂酸镁和二氧化硅胶体加工助剂被加入和掺合。掺合物然后被压缩。
实施例2：包衣的喹硫平半富马酸盐蜡制剂
上面实施例1中配方3的药芯在35℃到40℃被含有5％的OPADRY II Yellow(Colorcon)、20％的SURELEASE(Colorcon)和75％的去离子水的功能性包衣溶液包衣。被使用的包衣以便包衣含有2％、4％或6％的全部制剂。
实施例3：包衣的喹硫平半富马酸盐蜡制剂(加工处理)
上面配方2的药芯(大约170mg的巴西棕榈蜡/药芯)被作为在实施例2中含有5％的OPADRY II Yellow(Colorcon)、20％的SURELEASE(Colorcon)和75％的去离子水的功能性包衣溶液包衣。包衣被使用，从而最终制剂中含有6％的包衣。被包衣的药芯一部分在55℃被加工处理1小时。被包衣的和被加工处理的药芯与未被加工处理的包衣、未被包衣的药芯和SEROQUEL进行释放特征的比较。
实施例4：含有加工助剂的包衣的喹硫平半富马酸盐蜡制剂
本发明进一步的实施例包括下述制剂。
表III
组分
基质 ％全部制剂 重量(mg)
喹硫平半富马酸盐 69.58 100
巴西棕榈蜡 23.66 35
加工助剂
疏水性二氧化硅胶体(CAB-O-SILM5) 0.14 0.2
硬脂酸镁 0.97 1.40
包衣
澄清的欧巴代 2.26 3.24
苏丽丝包衣 3.39 4.86
包衣合计 5.65 8.10
片剂合计 100.00 152.8
喹硫平半富马酸盐与巴西棕榈蜡混合和熔化制粒。制成的颗粒然后碾磨以及硬脂酸镁和二氧化硅胶体加工助剂被加入和掺合。掺合物被压缩。压缩的(还未被包衣)的片剂然后在35℃到40℃与包衣组合物掺合被包衣以及片剂在55℃被加工处理1到2小时。
本发明的片剂在刚制得和在40℃储存1、2或3个月后被化验。
实施例5：挤压包衣片剂
按照下面配方的药芯来挤压包衣片剂：
    组分(mg/片剂)
    喹硫平半富马酸盐     50.0
    磷酸二钙     14.4
     巴西棕榈蜡     25.0
    CAB-O-SIL(二氧化硅)     0.2
    硬脂酸镁     0.4
    药芯合计     90.0
组分在一起被掺合和压缩形成药芯组合物。药芯组合物然后被下面的组合物挤压包衣：
组分(mg/片剂)
喹硫平半富马酸盐 50.0
乳糖一水合物 170.0
METHOCEL K4M 96.0
CAB-O-SIL(二氧化硅) 1.0
硬脂酸镁 3.0
挤压包衣合计 320.0
挤压包衣组合物组分在一起被掺合和约一半的掺合物(约160mg)被放置在模具中轻轻压制。药芯组合物，如上所制备的，被放在大约模具的中间和被另一半挤压包衣组合物覆盖以及挤压模具形成片剂。一些片剂然后会进一步给予另外的每片10mg的喹硫平半富马酸盐的即时释放的“负荷剂量”。
用这些片剂在USP Apparatus2在50rpm，使用900ml的水或者0.1N HCl作为溶解介质来获得喹硫平半富马酸盐的释放率数据。
实施例6：包含HPMC的挤压包衣制剂
实施例5的药芯被使用含有(每片)组合物的挤压包衣：
表IV
15％的HPMC 20％的HPMC 40％的HPMC
组分 mg每片 mg每片 mg每片
喹硫平半富马酸盐 50 50 50
乳糖一水合物 218 192.0 128
METHOCEL K4M 48 64.0 128
CAB-O-SIL(二氧化硅) 1 1.0 1
硬脂酸镁 3 3.0 3
挤压包衣合计 320 320.0 320
按照实施例5来制备片剂(除了不添加负荷剂量)和按照实施例5来测量溶出度曲线。
实施例7：具有固定药芯的挤压包衣片剂：(包衣比率)
实施例5的药芯被用来与含有12mg的喹硫平半富马酸盐的挤压包衣组合物混合以提供CoreAA∶CoatAA的比为4∶3(实施例7A)。另外的喹硫平半富马酸盐按照紧接着下面提供的CoreAA∶CoatAA的比为1∶3(实施例7B)和3∶1(实施例7C)来制备。在0.1N HCl中测定喹硫平的溶出度。
表V
药芯(mg/片)
组分 实施例7A(4∶3) 实施例7B(1∶3) 实施例7C(3∶1)
喹硫平半富马酸盐 28 12.5 37.5
磷酸二钙 27.4 42.9 17.9
巴西棕榈蜡 24.0 24.0 24.0
CAB-O-SIL(二氧化硅) 0.2 0.2 0.2
硬脂酸镁 0.4 0.4 0.4
药芯合计 80.0 80.0 80.0
挤压包衣(mgs/片)
喹硫平半富马酸盐 22 37.5 12.5
乳糖一水合物 238.0 222.5 247.5
METHOCEL K4M 56.0 56.0 56.0
CAB-O-SIL(二氧化硅) 1.0 1.0 1.0
硬脂酸镁 3.0 3.0 3.0
挤压包衣合计 320.0 320.0 320.0
实施例8：包含METHOCEL K100M的挤压包衣制剂
利用METHOCEL K100M甘露糖醇和CoreAA∶CoatAA的比为4∶1来制备挤压包衣的喹硫平半富马酸盐制剂。使用两种转速来获得溶出度数据。
药芯组分(mg/片)
喹硫平半富马酸盐 40.0
磷酸二钙 15.5
巴西棕榈蜡 14.0
硬脂酸镁 0.5
药芯合计 70.0
挤压包衣组份(mg/片)
喹硫平半富马酸盐 10.0
甘露糖醇颗粒(Pearlitol SD 200) 233.5
METHOCEL K100M 82.5
CAB-O-SIL(二氧化硅) 1.0
硬脂酸镁 3.0
挤压包衣合计 330.0
实施例9：味觉掩蔽的喹硫平半富马酸盐固体剂型
按照下面的组合物来生产浆体：喹硫平半富马酸盐(50克)、EUDRAGIT IRS 100(50克)、乙醇(500ml)，以及月桂基硫酸钠(2克)。浆体在进口温度为101℃的气体中喷雾干燥以制得自由流动的精细粉末并具有令人满意的迟熟释放性质和喹硫平半富马酸盐适当的味觉掩蔽。
实施例10.喹硫平半富马酸盐的延迟释放形式
药芯：
成分含量(mg)
喹硫平半富马酸盐                           150.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)              9.00
净化水                                     171.00
硬脂酸                                     3.20
合计(干燥重量)                             162.20
聚乙烯吡咯酮首先溶解在水中。喹硫平半富马酸盐被放置在Glatt GPCG1流化床装置顶部喷雾腔中。聚乙烯吡咯酮溶液被喷雾在活性成分上，使用下面的条件：
通气量(m3/h)            100-110m3/hour
液体流量(g/min)         6-7g/minute
进口温度                65℃
喷雾压力                2.8bar
一旦制粒完成，将颗粒过筛(1mm的筛目)。硬脂酸被称重，加入和在鼓式混合器(TURBULA T2C Bachoffen，Switzerland)中掺和。制得的混合物被挤压成为片剂状(7mm直径和7mm曲率)并具有平均硬度在约6.0到约120kp之间。
片剂药芯然后被下面配方进行包衣。
成分                            含量(mg)
片剂药芯                        162.20
ETHOCEL PR100(乙基纤维素)       7.05
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)   7.05
PEG 1450                        2.10
变性酒精                        210.00
合计(干燥重量)                  178.40
Ethocel、聚乙烯吡咯酮和PEG1450首先溶解在变性酒精中。包衣溶液然后喷雾在包衣锅(Vector LCDS)里的片剂药芯上，按照下面的喷雾参数：
通气量(m3/h)                    100-110m3/hour
液体流量(g/min)                 6-7g/minute
进口温度                        65℃
喷雾压力                        2.8bar
实施例11：具有改进包衣的喹硫平半富马酸盐的延迟释放剂型
与实施例10一样来制备片剂药芯。通过添加的0.60mg的氧化铁红来改进包衣，以允许片剂被识别。片剂的合计重量为179mg。包衣和包衣方法也与实施例10一样。
实施例12：即时释放和控制释放组合的喹硫平半富马酸盐片剂
在这一制剂中，喹硫平半富马酸盐的一部分与粘合剂混合然后喷雾到实施例11的片剂的包衣的上面。这会引起喹硫平从包衣中的即时释放，然后会维持喹硫平从药芯中的控制释放。
药芯
成分                             含量(mg)
喹硫平半富马酸盐                 135.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)    9.00
净化水                           160.00
硬脂酸                           3.20
合计(干燥重量)                   147.20
药芯通过上面给出的实施例10来制备。这些片剂药芯然后被下面的配方来包衣。
第一层包衣：
成分                               含量(mg)
Ethocel PR100(乙基纤维素)          7.05
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)      7.05
PEG 1450                           2.10
变性酒精                           210.00
第一层包衣通过实施例11给出的喷雾方法来使用。被包衣的片剂药芯然后被含有剩余喹硫平的第二层包衣喷雾。
第二层包衣
成分                                 含量(mg)
被包衣的片剂药芯                     163.40
喹硫平半富马酸盐                     15.00
Ethocel PR100(乙基纤维素)            5.00
变性酒精                             30.00
合计(干燥重量)                       183.40
第二层包衣通过使用第一层包衣应用的方法而被应用。
这一片剂的溶出度曲线是两条曲线的结合，第一条是即时释放曲线以及第二条是控制释放的曲线。
实施例13：不含溶剂、延迟释放的喹硫平半富马酸盐制剂
药芯
成分                                含量(mg)
喹硫平半富马酸盐                    150.00
硬脂酸                              5.00
AVICEL(微晶纤维素)                  20.00
不需要溶剂
合计(干燥重量)                      185.00
喹硫平半富马酸盐和硬脂酸被放置在Glatt GPCG1流化床装置的腔中。粉末被热空气流化。粉末被加热到产品的温度到达50-55℃；在这一温度出现制粒作用。产品然后被冷却到室温。使用下面的参数将微晶粉末纤维素喷雾到颗粒上：
通气量(m3/h)          100-110m3/h
进口温度              60-65℃
一旦制粒完成，将颗粒过筛(1mm的筛目)。微晶纤维素被称重，加入和在鼓式混合器(TURBULA T2C Bachoffen，Switzerland)中掺和。制得的混合物被挤压成为片剂状(7mm直径和7mm曲率)并具有平均硬度在约5.0到约12.0kp(千克力)之间。片剂药芯然后被下面配方进行包衣。
包衣：
成分                             含量(mg)
片剂药芯                         172.00
Ethocel(乙基纤维素)              5.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)    5.00
PEG 1450                         1.50
变性酒精                         210.00
合计(干燥重量)                   183.50
包衣方法如实施例11给出。
示例性的被下面的包衣包覆的药芯；使用相同的包衣程序。
实施例13a：替代的包衣
成分                             含量(mg)
片剂药芯                         172.00
Ethocel(乙基纤维素)              8.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)    3.00
PEG 1450                         2.00
变性酒精                         300.00
合计(干燥重量)                   190.00
实施例14：延迟释放的喹硫平半富马酸盐制剂、替代的药芯制 剂
在实施例13中的两个包衣中的一个被应用到下面的药芯制剂。
药芯
成分                               含量(mg)
喹硫平半富马酸盐                   250.00
甘油二十二烷酸酯                   10.00
Avicel(微晶纤维素)                 20.00
不需要溶剂
合计(干燥重量)                     190.00
药芯制造方法与实施例14是同样的一种，除了粉末混合物被加热到65℃以外。
实施例15：延迟释放的喹硫平半富马酸盐制剂
药芯
成分                              含量(mg)
喹硫平半富马酸盐制剂              150.00
聚乙二醇8000                      22.50
矿物油                            3.00
净化水                            120.00
合计(干燥重量)                    175.00
聚乙二醇8000首先溶解在水中。矿物油然后分散在PEG溶液中。喹硫平半富马酸盐被放置在Glatt GPCG1流化床装置顶部喷雾腔中。PEG的溶液和矿物油被喷雾在活性成分上，按照下面的参数：
通气量(m3/h)                    100-110m3/h
液体流量(g/min)                 6-7g/minute
进口温度                        65℃
喷雾压力                        2.2bar
一旦制粒完成，将颗粒过筛(1mm的筛目)。微晶纤维素被称重，加入和在鼓式混合器(TURBULA T2C Bachoffen，Swi tzerland)中掺和。制得的混合物被挤压成为片剂状(7mm直径和7mm曲率)并具有平均硬度为约5.0到约12.0kp。片剂药芯然后被下面配方进行包衣。
包衣：
成分                             含量(mg)
片剂药芯                         175.50
ETHOCEL(乙基纤维素)              5.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)    5.00
PEG 1450                         1.50
变性酒精                         210.00
合计(干燥重量)                   187.00
包衣方法如实施例11给出。
相应的，本实施例中的药芯制剂可以用下面的包衣包覆。
包衣：
成分                             含量(mg)
片剂药芯                         175.50
ETHOCEL(乙基纤维素)              8.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)    3.00
PEG 1450                         2.00
变性酒精                         300.00
合计(干燥重量)                   188.50
实施例16：延迟释放的喹硫平半富马酸盐制剂
药芯：
成分                             含量(mg)
喹硫平半富马酸盐                 150.00
PVA(聚醋酸乙烯酯USP)             5.30
净化水                           110.00
甘油二十二烷酸酯                 4.70
合计(干燥重量)                   160.00
PVA首先溶解在水中。喹硫平半富马酸盐被放置在Glatt GPCG1流化床装置顶部喷雾腔中。PVA溶液被喷雾在活性成分上，按照下面的参数：
通气量(m3/h)                     100-110m3/h
液体流量(g/min)                  6-7g/minute
进口温度                         65℃
喷雾压力                         2.8bar
一旦制粒完成，将颗粒过筛(1mm的筛目)。微晶纤维素被称重，加入和在鼓式混合器(TURBULA T2C Bachoffen，Switzerland)中掺和。制得的混合物被挤压成为片剂状(7mm直径和7mm曲率)并具有平均硬度在约5.0到约12.0kp之间。这些片剂药芯然后被下面配方进行包衣。
第一层包衣
成分                            含量(mg)
片剂药芯                        160.00
Ethocel PR100(乙基纤维素)       7.00
Kollidon 90F(聚乙烯吡咯酮USP)   3.00
PEG 1450                        1.50
变性酒精                        210.00
合计(干燥重量)                  171.50
乙基纤维素、聚乙烯吡咯酮和PEG 1450首先溶解在变性酒精中。包衣溶液然后喷雾在包衣锅(Vector LCDS)里的片剂药芯上，按照下面的喷雾参数：
通气量(m3/h)                   100-110m3/hour
液体流量(g/min)                6-7g/minute
进口温度                       65℃
喷雾压力                       2.8bar
第二层包衣：
成分                           含量(mg)
被包衣的片剂                   171.50
EUDRAGIT L30 D-55              7.00
二氧化硅                       2.10
PEG 1450                       1.40
枸橼酸三乙酯                   0.70
水                             40.00
合计(干燥重量)                 182.70
PEG1450和枸橼酸三乙酯首先溶解在一半量的水中。EUDRAGIT然后被加入以及溶液被搅拌45分钟。二氧化硅被分散在剩余量的水中并均质化。二氧化硅悬浮液然后被加入到EUDRAGIT分散体中。片剂在包衣锅(VECTOR LCDS)里被包衣，按照下面的喷雾参数：
通气量(m3/h)                      100-110m3/h
液体流量(g/min)                   6-7g/minute
进口温度                          55℃
喷雾压力                          2.8bar
实施例17：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)29/32K：喹硫平，2∶1重量 基础，烘箱干燥(无定形喹硫平制剂)
喹硫平半富马酸盐(4.62g)和热的净化水(60℃，48ml)被加入到125ml的锥形瓶中，加入PVP 29/32K(8.1210g)。锥形瓶被浸泡在60℃的水浴中。热的1.0N HCl(60℃，13.6ml)被加入到125ml的锥形瓶中并搅拌大约5分钟。使用移液管将大约5ml的热溶液转移到被预先加热的结晶皿(60℃)并有支架的烘箱中60℃干燥71小时以得到包含无定形喹硫平半富马酸盐的产品。
实施例18：PVP 29/32K/喹硫平半富马酸盐，2∶1重量基础， 真空干燥
使用移液管将实施例18中制备的大约5ml的热溶液转移到被预先加热的50ml的圆底烧瓶中(60℃)。样品在静止的真空60℃干燥29小时以得到包含无定形喹硫平半富马酸盐的产品。
实施例19：PVP 29/32K/喹硫平半富马酸盐，1∶1重量基础， 真空干燥
与PVP具有的分子量分布相应的29/32K(22.24g)，喹硫平半富马酸盐(22.21g)和净化水(278g)加入到250ml的烧瓶中(装备有磁力搅拌棒)。烧瓶中的内容物被搅拌并加热到大约60℃的温度在搅拌平底锅中以获得澄清的溶液。使用工作台顶端的流化床干燥器将热溶液喷雾干燥在二水合磷酸氢钙(187.344g)上。
所有的参考内容，包括出版物、专利申请，以及专利，这里所引用的合并参考为相同的范围，如果每一个参考是单独的或明确指出，被合并用作参考以及在这里完整的引入。
这里描述的这一发明的优选实施例，包括发明者知道的最好的方式在发明中被指出。那些优选实施例的变化对于本领域普通的技术人员通过阅读前面的描述可以变得很明显。发明者希望本领域技术人员可以适当的使用这些变化，以及发明者打算将本发明投入实践除非超过这里明确地描述。从而，这一发明包括主题的修改和相同意义的权力要求所叙述的，以及关于这个的附加的通过适当的法律也是被允许的。此外，通过本发明上面描述要素的混合和全部可能的变化也被包含在本发明中，除非另外指出通过上下文这里或另外的明显的反对。

Claims (100)

1、一种含有基质的固体剂型制剂，其中基质包括：
治疗有效量的喹硫平或其药学可接受的盐；和
蜡状材料。
2、权利要求1所述的固体剂型，其中基质包括治疗有效量的喹硫平半富马酸盐。
3、权利要求1或2所述的固体剂型，其中蜡状材料包括巴西棕榈蜡、甘油二十二烷酸酯、海狸蜡或其混合物。
4、权利要求1至3中任一项所述的固体剂型，其中剂型被制成作为持续释放的剂量制剂。
5、权利要求1至4中任一项所述的固体剂型，其中基质是被包衣组合物涂层的。
6、权利要求5所述的固体剂型，其中包衣组合物是功能性包衣组合物。
7、权利要求6所述的固体剂型，其中功能性包衣组合物包括：
水不溶性组分；和
水溶性组分。
8、权利要求5所述的固体剂型，其中包衣组合物是非功能性包衣组合物。
9、权利要求8所述的固体剂型，其中非功能包衣组合物包括水溶性组分，并基本没有水不溶性组分。
10、权利要求9所述的固体剂型，其中非功能型包衣组合物包括药学上可接受的染料、颜料或其混合物。
11、权利要求1至10中任一项所述的固体剂型，其中基质进一步包括加工助剂。
12、权利要求1至11中任一项所述的固体剂型，其中基质进一步包括附加活性剂。
13、一种制备包含基质的固体剂型的方法，其中该基质包括治疗有效量的喹硫平或其药学可接受的盐和蜡状材料所述方法包括：
将蜡状材料加热熔化形成熔化物，
将喹硫平或其药学上可接受的盐与熔化物一起粒化，以形成颗粒；
碾磨所述颗粒；和
压制该颗粒，形成基质。
14、权利要求13所述的方法，该方法进一步包括在压制颗粒以形成基质前，将颗粒与加工助剂进行掺合。
15、权利要求13或14所述的方法，该方法进一步包括用功能性和/或非功能性包衣包封基质。
16、一种根据权利要求13所述的方法得到的固体剂型。
17、权利要求2所述的固体剂型，该固体剂型的尺寸小于相同浓度的喹硫平半富马酸盐剂型的尺寸，该剂型含有：
聚乙烯吡咯酮，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
二碱磷酸二钙二水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.087∶1，
微晶纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.286∶1，
淀粉羟乙酸钠，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
乳糖一水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.194∶1，
硬脂酸镁，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.026∶1，
羟丙基甲基纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.043∶1，
聚乙二醇，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.009∶1，以及
二氧化钛，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.016∶1。
18、一种挤压包衣剂型，该挤压包衣剂型包括：
含有活性剂的药芯组合物，该活性剂是喹硫平或其药学可接受的盐，蜡状材料；以及
含有亲水性聚合物的包衣组合物，其中包衣组合物是挤压包衣到药芯组合物上的。
19、权利要求18所述的挤压包衣剂型，其中活性剂为喹硫平半富马酸盐。
20、权利要求18或19所述的挤压包衣剂型，其中包衣组合物进一步包括喹硫平或其药学可接受的盐。
21、权利要求20所述的挤压包衣剂型，其中包衣组合物进一步包括喹硫平半富马酸盐。
22、权利要求20或21所述的挤压包衣剂型，其中药芯组合物中的喹硫平与在包衣组合物中的喹硫平的比约为1∶99到99∶1。
23、权利要求22所述的挤压包衣剂型，其中药芯组合物中的喹硫平与在包衣组合物中的喹硫平的比约大于5∶3。
24、权利要求18至23中任一项所述的挤压包衣剂型，其中蜡状材料为巴西棕榈蜡、tribehenin、脂肪醇、月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、棕榈醇、脂肪酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸、聚乙烯、海狸蜡、C16-30脂肪酸三甘油脂、蜂蜡，或其混合物。
25、权利要求18至24中任一项所述的挤压包衣剂型，其中亲水性聚合物包括亲水性纤维素聚合物。
26、权利要求25所述的挤压包衣剂型，包括药芯组合物，其中药芯组合物的活性剂为喹硫平半富马酸盐，其中的亲水性纤维素聚合物为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
27、权利要求18所述的挤压包衣剂型，该剂型包括：
药芯组合物，该组合物含有喹硫平或喹硫平半富马酸盐的活性剂、巴西棕榈蜡；和
包衣组合物，该组合物含有活性剂和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，
其中包衣组合物被挤压包衣到药芯上。
28、权利要求27所述的挤压包衣剂型，该剂型包括：
药芯组合物，该组合物含有喹硫平半富马酸盐和巴西棕榈蜡；
包衣组合物，该组合物含有喹硫平半富马酸盐和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其中包衣组合物被挤压包衣到药芯上；和
附加的含有喹硫平半富马酸盐的包衣组合物。
29、权利要求28所述的挤压包衣剂型，其中附加的包衣组合物为即时释放的包衣组合物。
30、权利要求27至29中任一项所述的挤压包衣剂型，其中在药芯组合物中的喹硫平和在包衣组合物中的喹硫平的量足以提供基本为零级的释放曲线。
31、权利要求27至29中任一项所述的挤压包衣剂型，其中在药芯组合物中的喹硫平和在包衣组合物中的喹硫平的量足以提供基本为一级的释放曲线。
32、权利要求27至29中任一项所述的挤压包衣剂型，其中在药芯组合物中的喹硫平和在包衣组合物中的喹硫平的量足以提供基本为二级的释放曲线。
33、一种制备挤压包衣剂型的方法，该方法包括如下步骤：
提供一种药芯组合物，该组合物含有喹硫平或其药学可接受的盐和蜡状材料；
提供一种包衣组合物，该组合物含有喹硫平或其药学可接受的盐和亲水性聚合物；以及
将包衣组合物挤压包衣到药芯组合物上，从而得到挤压包衣剂型。
34、一种包括容易开口的封装大量微丸的胶囊的喹硫平剂型，其中：
每一个微丸含有被喹硫平或其药学可接受的盐和和水溶性聚合物的第一层包衣混合物包封的丸心，该丸心随后立即用第二层包衣混合物进行包封，该第二层包衣混合物含有约90％到约70％重量的非亲水性聚合物和约10％到约30％的亲水性聚合物。
35、权利要求34所述的剂型，其中第一层包衣混合物包括喹硫平或其药学可接受的盐和聚乙烯吡咯烷酮。
36、权利要求34或35所述的剂型，其中非亲水性聚合物为乙基纤维素。
37、权利要求34至36中任一项所述的剂型，其中亲水性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
38、权利要求34所述的剂型，其中剂型被制成持续释放的剂型。
39、权利要求34所述的剂型，其中在应用第二层包衣前，第二层包衣混合物的重量未为万重量的约5-10％。
40、权利要求34所述的剂型，其中第二层包衣混合物包括约3份的乙基纤维素相对约1份的羟丙基纤维素。
41、权利要求35所述的剂型，其中聚乙烯吡咯烷酮具有的分子量为约30,000到约50,000。
42、权利要求41所述的剂型，其中聚乙烯吡咯烷酮具有的分子量为约40,000。
43、权利要求34至42中任一项所述的剂型，其中丸心为筛目尺寸为60/80的糖。
44、权利要求34所述的剂型，其中微丸的平均直径约为0.5到0.7mm。
45、一种控制释放剂型，该剂型含有药学有效量的喹硫平或其药学可接受的盐和至少一种赋形剂，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在混合剂型和溶解介质4小时后，50到95％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
46、权利要求45所述的控制释放剂型，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在混合剂型和溶解介质1小时后，30到80％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质2小时后，40到85％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质3小时后，45到90％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，和
在混合剂型和溶解介质4小时后，50到95％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
47、一种控制释放剂型，该剂型含有药学有效量的喹硫平或其药学可接受的盐和至少一种赋形剂，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在混合剂型和溶解介质1小时后，5到15％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质2小时后，10到25％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质4小时后，15到35％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，和
在混合剂型和溶解介质8小时后，25到50％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
48、权利要求47所述的控制释放剂型，该剂型包括药学有效量的喹硫平或其药学可接受的盐和至少一种赋形剂，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在混合剂型和溶解介质16小时后，小于90％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
49、权利要求1或权利要求18所述的的控制释放剂型，该剂型包括药学有效量的喹硫平或其药学可接受的盐和至少一种赋形剂，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在混合剂型和溶解介质1小时后，0到25％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质2小时后，25到50％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质4小时后，50到100％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
在混合剂型和溶解介质8小时后，不小于80％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
50、权利要求45至49中任一项所述的控制释放剂型，该剂型包括药学有效量的喹硫平半富马酸盐。
51、权利要求45至50中任一项所述的控制释放剂型，其中溶解介质为0.1N的HCl。
52、一种提供溶出度曲线的方法，该方法包括将喹硫平或其药学可接受的盐的控制释放剂型和溶解介质混合，在控制释放剂型和溶解介质混合4小时后，50到95％的喹硫平或其药学可接受的盐被释。
53、权利要求52所述的提供溶出度曲线的方法，其中：
所述剂型和溶解介质混合1小时后，30到80％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合2小时后，40到85％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合3小时后，45到90％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，和
所述剂型和溶解介质混合4小时后，50到95％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
54、一种提供溶出度曲线的方法，该方法包括将喹硫平或其药学可接受的盐的控制释放剂型和溶解介质混合，其中：
所述剂型和溶解介质混合1小时后，5到15％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合2小时后，10到25％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合4小时后，15到35％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，和
所述剂型和溶解介质混合8小时后，25到50％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
55、权利要求54所述的提供溶出度曲线的方法，在所述剂型和溶解介质混合16小时后，小于90％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
56、一种提供溶出度曲线的方法，该方法包括将权利要求1或权利要求18所述的控制释放剂型与溶解介质混合，其中：
所述剂型和溶解介质混合1小时后，0到25％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合2小时后，25到50％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合4小时后，50到100％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放，
所述剂型和溶解介质混合8小时后，不小于80％的喹硫平或其药学可接受的盐被释放。
57、权利要求52至56中任一项所述的方法，其中溶解介质为0.1N的HCl。
58、一种口服剂型，含有喹硫平或其药学可接受的盐，在控制释放剂型中，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比约小于4∶1。
59、权利要求58所述的口服剂型，其中含有喹硫平半富马酸盐。
60、权利要求58或59所述的口服剂型，其中的比是在稳态下得到的。
61、权利要求58或59所述的口服剂型，其中Cmax与C24的比约小于2∶1。
62、一种口服剂型，含有喹硫平或其药学可接受的盐，在稳态下的控制释放剂型中，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)，给药后约12小时的喹硫平血浆浓度(C12)，和给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中在Cmax与C12之间的平均喹硫平血浆浓度基本上等于在C12与C24之间的平均喹硫平血浆浓度。
63、权利要求62所述的口服剂型，其中含有喹硫平半富马酸盐。
64、权利要求58或59所述的口服剂型，其中在给药后5.5到12小时之间提供Cmax。
65、权利要求58或59所述的口服剂型，其中在给药后2到3.5小时之间提供Cmax。
66、一种口服剂型，含有喹硫平或其药学可接受的盐，在稳态下的控制释放剂型中，提供给药后约0-12小时之间的第一次最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)，和给药后约12-24小时之间的第二次最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)。
67、权利要求66所述的口服剂型，其中含有喹硫平半富马酸盐。
68、权利要求66或67所述的口服剂型，在稳态下，提供给药后约0-12小时之间的第一次最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)，在给药后约12-24小时之间的第二次最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)，和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中在约Cmax1与约Cmax2之间的平均喹硫平血浆浓度基本上等于在约Cmax2与约C24之间的平均喹硫平血浆浓度。
69、权利要求66或67的口服剂型，在稳态下，提供给药后约0-12小时之间的第一次最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)和第一次最小喹硫平血浆浓度(Cmin1)，在给药后约12-24小时之间的第二次最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)，和在给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax1与Cmin1的比小于约4∶1或Cmax2与C24的比小于约4∶1。
70、权利要求69所述的口服剂型，其中Cmax2出现在给药后的约12-14小时。
71、权利要求69所述的口服剂型，其中Cmax1与Cmin1的比约小于8∶5。
72、权利要求69所述的口服剂型，其中Cmax2与C24的比约小于2∶1。
73、权利要求71或72所述的口服剂型，其中在稳态下，Cmax1与Cmin1的比和Cmax2与C24的比的差额为约小于30％。
74、权利要求73所述的口服剂，其中Cmax1与Cmin1的比和Cmax2与C24的比的差额为约小于20％。
75、权利要求73所述的口服剂，其中Cmax1与Cmin1的比和Cmax2与C24的比的差额为约小于10％。
76、一种迟续释放口服剂型，包括第一小单元和第二小单元，其中：
第一小单元包括喹硫平或其药学可接受的盐，和第一层延迟释放材料；以及
第二小单元包括喹硫平或其药学可接受的盐，和第二层延迟释放材料；
其中第一层和第二层延迟释放材料可以相同或不同，以及其中剂型在稳态下，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比约小于4∶1。
77、权利要求58或59所述的控制释放剂型，该剂型提供的给药后0-24小时之间的AUC大于80％、小于120％通过相同喹硫平半富马酸盐浓度的剂型提供的给药后0-24小时的AUC；其中，相同喹硫平半富马酸盐浓度的剂型中含有：
聚乙烯吡咯酮，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
二碱磷酸二钙二水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.087∶1，
微晶纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.286∶1，
淀粉羟乙酸钠，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
乳糖一水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.194∶1，
硬脂酸镁，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.026∶1，
羟丙基甲基纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.043∶1，
聚乙二醇，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.009∶1，和
二氧化钛，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.016∶1。
78、权利要求58或59所述的控制释放剂型，提供给药后0-24小时之间的AUC，其为大于80％到小于120％的通过含有2倍当量重的喹硫平半富马酸盐剂型提供的给药后0-24小时的AU；其中含有2倍当量重的喹硫平半富马酸盐剂型含有：
聚乙烯吡咯酮，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
二碱磷酸二钙二水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.087∶1，
微晶纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.286∶1，
淀粉羟乙酸钠，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
乳糖一水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.194∶1，
硬脂酸镁，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.026∶1，
羟丙基甲基纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.043∶1，
聚乙二醇，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.009∶1，和
二氧化钛，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.016∶1。
79、一种口服剂型，含有喹硫平或其药学可接受的盐，在稳态下的控制释放剂型中，提供给药后约0-12小时之间的第一AUC(AUC1)和给药后的约12-24小时之间的第二AUC(AUC2)，其中AUC2与AUC1的差额约小于50％。
80、权利要求79所述的口服剂型，其中AUC2与AUC1基本相等。
81、权利要求66或67所述的口服剂型，其中的Cmax1与Cmax2的比为大于1∶1.15、约小于1∶4。
82、权利要求81所述的口服剂型，其中Cmax1与Cmax2的比为大于1∶3。
83、权利要求81所述的口服剂型，其中Cmax1出现在给药后约0-2.5小时之间和Cmax2出现在给药后约10-15小时之间。
84、权利要求81所述的口服剂型，其中Cmax1出现在给药后约2.5-3.5小时之间和Cmax2出现在给药后约10-15小时之间。
85、权利要求81所述的口服剂型，其中Cmax1出现在给药后约5.5-12小时之间和Cmax2出现在给药后约12-16小时之间。
86、一种用于治疗精神病或两极躁狂症的药剂的制造，该药剂包括基质，其中所述的基质含有：
治疗有效量的喹硫平或其药学可接受的盐；和
蜡状材料。
87、权利要求1、18或28中任一项所述的控制释放剂型，该剂型包括治疗有效量的喹硫平或喹硫平半富马酸盐和至少一种赋形剂，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在给药4小时后，50到95％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放。
88、权利要求87所述的控制释放剂型，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在给药1小时后，30到80％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放，
在给药2小时后，40到85％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放，
在给药3小时后，45到90％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放，
在给药4小时后，50到95％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放。
89、权利要求1、18或28中任一项所述的控制释放剂型，含有治疗有效量的喹硫平或喹硫平半富马酸盐和至少一种赋形剂，该剂型表现出的溶出度曲线为：
在给药1小时后，5到15％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放，
在给药2小时后，10到25％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放，
在给药4小时后，15到35％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放，
在给药8小时后，25到50％的喹硫平或喹硫平半富马酸盐被释放。
90、权利要求1、18或28中任一项所述的口服剂型，其中含有喹硫平或其药学可接受的盐，在控制释放剂型中，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比约小于4∶1。
91、权利要求1、18或28中任一项所述的口服剂型，其中含有喹硫平或其药学可接受的盐，在稳态下的控制释放剂型中，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)，给药后约12小时的喹硫平血浆浓度(C12)，和给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中在Cmax与C12之间的平均喹硫平血浆浓度基本上等于在C12与C24之间的平均喹硫平血浆浓度。
92、权利要求1、18或28中任一项所述的口服剂型，其中含有喹硫平或其药学可接受的盐，在稳态下的持续释放形式中，提供给药后约0-12小时之间的第一次最大喹硫平血浆浓度(Cmax1)，以及给药后约12-24小时之间的第二次最大喹硫平血浆浓度(Cmax2)。
93、权利要求1、18或28中任一项所述的持续释放口服剂型，其中包括第一小单元和第二小单元；其中第一小单元包括喹硫平或其药学可接受的盐，和第一层延迟释放材料；第二小单元包括喹硫平或其药学可接受的盐和第二层延迟释放材料；其中第一层延迟释放材料和第二层延迟释放材料可以相同或不同，以及其中的剂型在稳态下，提供最大喹硫平血浆浓度(Cmax)和给药后约24小时的喹硫平血浆浓度(C24)，其中Cmax与C24的比约小于4∶1。
94、权利要求1、18或28中任一项所述的控制释放剂型，其中提供的给药后0-24小时之间的AUC为大于80％到小于120％的通过相同浓度剂型的喹硫平半富马酸盐提供的在给药后0-24小时的AUC；
其中相同浓度剂型中含有：
聚乙烯吡咯酮，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
二碱磷酸二钙二水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.087∶1，
微晶纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.286∶1，
淀粉羟乙酸钠，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.072∶1，
乳糖一水合物，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.194∶1，
硬脂酸镁，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.026∶1，
羟丙基甲基纤维素，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.043∶1，
聚乙二醇，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.009∶1，和
二氧化钛，其与喹硫平半富马酸盐的重量比约为0.016∶1。
95、权利要求1、18或28中任一项所述的口服剂型，包括喹硫平或其药学可接受的盐，在稳态下的持续释放形式中，提供给药后约0-12小时之间的第一AUC(AUC1)和在给药后约12-24小时之间的第二AUC(AUC2)，其中AUC2与AUC1的差额约小于50％。
96、一种含有权利要求1、2和52至85中任一项所述的剂型的片剂。
97、权利要求96所述的片剂，其中进一步含有功能性或非功能性包衣。
98、一种含有权利要求1、2和52至85中任一项所述的固体剂型的胶囊剂。
99、权利要求52至85中任一项所述的控制释放剂型，其中控制释放剂中不含有胶凝剂。
100、权利要求99所述的控制释放剂型，其中控制释放剂型为片剂或胶囊剂。
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