CN101002947B - 一种用于细菌病治疗的靶向药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种用于细菌病治疗的靶向药物及其制备方法,活性成分为抗细菌血清抗体与抗生素交联构建而成的偶联物。本发明的靶向药物可向细菌定向移行,大大加快了药物进入细菌细胞的速度,总用药量少,药效迅速且高效,疗程短,有利于降低动物机体中药物残留量。本发明的制备方法简单方便,各成分间结合效率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于细菌病治疗的靶向药物及其制备方法。
背景技术
目前,常规的抗生素在治疗细菌病时,无论经何种途径给药,药物进入动物体内后均在动物全身组织与体液中(除大脑等少数部位之外)均匀分布,药物的浓度,称为血药浓度。随着肝脏对药物的代谢,血药浓度越来越低。而细菌在动物体内并不是均匀分布的,主要分布在其靶器官。即使在靶器官内,药物与细菌的结合也完全依靠随机碰撞,因此,为了保证疗效,必须在细菌所在组织中较长时间维持较高的药物浓度。因此,应用抗生素治疗细菌病时,必须在一定的疗程内大量给药,以维持机体组织中的药物浓度不低于所要求的血药浓度。这样就带来很多后遗症。1)长期大量用药,药物在机体组织,尤其是脂肪组织中沉积,形成药物残留,威胁人类健康。2)大量的药物被代谢,不仅造成大量的浪费,而且在药物代谢过程中,也会对药物的代谢器官造成损害;疫病防治成本和代价太高。3)进入细菌细胞内的药物多少不一,使有的细菌(进入细胞药量很少的细菌)有时间产生针对该药物的变异,从而形成耐药菌株。
近年来,***的抗体药物研发取得了突破性的进展,成为生物技术药物领域的热点。目前处于临床前、临床I期与临床II期的各类生物技术药物中,抗体药物的品种数量位居前列。抗体药物具有两种功能,一是与靶分子特异性结合,二是杀伤肿瘤细胞,其作用主要是通过依赖补体的细胞毒性和抗体细胞介导的细胞毒性两种免疫机制实现的。为了加强抗体药物的杀伤肿瘤细胞活性,阿霉素、柔红霉素、博来霉素、新制癌菌素、丝裂霉素、平阳霉素、博安霉素、卡里奇霉素、力达霉素以及格尔德霉素等均曾与抗体偶联,用于制备抗肿瘤抗体药物。
当前,开发***和癌症的研究方向有以下四方面:
1)研制小型化的抗体与药物交连物:其原因在于:抗体及其偶联物均为大分子物质(以IgG型抗体为例,其分子量约为150kDa,与药物连接制成的化学免疫偶联物的分子量更大),庞大的抗体药物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞,因而研制小型化抗体药物对提高疗效有重要意义;要达到抗体小型化的目的,现在一般研制单克隆抗体。此外,利用单链抗体或单域抗体制备抗体药物将可进一步降低其分子量,在抗体药物分子小型化方面达到新的水平。
2)寻找对肿瘤细胞有强杀伤力的药物:由于注入体内的抗体药物实际到达肿瘤细胞的数量有限,为取得良好效果,抗体药物需要高效化,实现仅有微量到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。
3)研制嵌合抗体和人源化抗体:早期临床试验用的是啮齿动物源的单克隆抗体(大鼠、仓鼠、小鼠的单抗),由于本身就是异源蛋白,具有免疫原性,所以,在人体内很快就会产生人抗鼠抗体。宿主反应会显著地改变抗体药物的药动学特征,使单抗药物被迅速清除,并且难以再次给药。虽然许多血液恶性肿瘤患者免疫***有缺陷,但人抗鼠抗体反应还是会严重影响单抗药物的疗效。研发低免疫源性单抗、改善人抗体反应的技术是单抗药物真正进入临床的关键。这些技术包括嵌合体技术、人源化技术,灵长目源技术以及转基因技术,即从转基因小鼠或噬菌体中生产的人抗体。嵌合抗体是可变区(variable domains)包含其它来源抗原结合位点的抗体,蛋白质链的恒定区(constant domains)是人源的。人源化抗体又较嵌合抗体有所改进。人源化抗体是真正的嵌合抗体,其只有重链和轻链的可变区部分包含补体决定区(CDR)以及构架中少数氨基酸是源自免疫动物。抗体其余部分仍旧是人源的。
4)修饰抗体,使其对肿瘤细胞有适宜的亲和力:抗体对靶细胞的亲和力决定了抗体药物临床用量的有效性和经济性。传统单抗剂量很低是由其非特异性的毒性反应所限,高亲和力抗体可增加细胞毒药物向肿瘤组织靶向性。然而,抗体亲和力太高,可能由于大量抗体聚集于肿瘤组织的外周,反而影响药物对肿瘤的通透性。
从已经公开发表的相关文献和研究趋势看,目前国内外将抗体与药物交连的唯一目的就是***和癌症,并针对肿瘤细胞的特性改进和修饰抗体并选择药物。而药物与抗体如何连接,所有的研究机构都秘而不宣,作为自有技术,并成为不同研究机构生产出来的新药质量竞争的秘密武器。
而目前针对细菌病新药研究的方向与趋势在于:
近年国内外针对抗生素的研究主要集中在新抗生素的筛选、抗生素产生菌的遗传育种与生物合成、抗生素的分离纯化与产品结构修饰、抗生素产品的分析检测与质量监控、抗生素的药理与临床及农畜用抗生素等六个方面。
从已公开发表的新抗生素研究文献,可以知道,目前对抗生素的研究主要集中在寻找新的抑菌和杀菌物质、修饰和改进现有抗生素以抵抗耐药性以及对现有抗生素的提高产量和合理使用等三个大方面。对如何提高现有抗生素的抑菌和杀菌效率,如何有效消除细菌对已有抗生素的耐药性没有任何实质性的研究进展,并且可以预期,目前已有的研究成果只会带来“道高一尺,魔高一丈”的后果。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种可向细菌定向移行,大大加快了药物进入细菌细胞的速度的,总用药量少,药效迅速且高效,疗程短,有利于降低动物机体中药物残留量的用于细菌病治疗的靶向药物。
本发明另一目的旨在提供上述用于细菌治疗的靶向药物的制备方法。
本发明的靶向药物,活性成分为抗细菌血清抗体与抗生素交联构建而成的偶联物。
抗细菌血清抗体与抗生素之间通过聚乙二醇(PEG)结合而成稳定的偶联物。所述的PEG优选PEG6000。
所述的抗细菌血清抗体可以是将应用病原菌制备的灭活苗免疫家兔后制备的血清抗体,也可以是病原菌所寄生动物应用该种灭活苗免疫后制备的血清抗体。所述细菌包括大肠杆菌、沙门氏杆菌、巴氏杆菌、魏氏梭菌、结核杆菌、布鲁氏杆菌、李氏杆菌、副嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、葡萄球菌、链球菌等。
所述抗生素是所有针对细菌有治疗效果的抗生素和化学药物包括青霉素、氨卞青霉素、羧卞青霉素、阿莫西林、链霉素、土霉素、红霉素、罗红霉素、强力霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、林可霉素、克林霉素、头孢类抗生素、磺胺类抗生素、氟苯尼考等。
所述的靶向药物可以是抗大肠杆菌的血清抗体与硫酸庆大霉素通过PEG结合成偶联物。
所述的靶向药物可以是抗胸膜肺炎放线杆菌的血清抗体与盐酸林可霉素通过PEG结合成偶联物。
所述的靶向药物是抗沙门氏菌血清抗体与卡那霉素通过PEG结合成偶联物。
所述的靶向药物可以是抗沙门氏菌的血清抗体与卡那霉素通过PEG结合成偶联物。
本发明的制备方法为:将不同的细菌的分离培养鉴定,选育菌种,然后增殖培养,灭活后制备成油乳剂灭活疫苗,然后免疫家兔,监测兔血清抗体效价,达到要求后,杀兔采血,制备抗细菌的血清抗体;将抗细菌的血清抗体与抗生素溶液混合,加入PEG6000,摇振,4℃下过夜,抗细菌的血清抗体与抗生素连接产物形成沉淀,弃上清,收集沉淀即成。
在结合过程中,不同的血清抗体和不同的药物最佳结合的比例存在一定的差异,血清抗体溶液(间接ELISA法监测抗体效价为210)和药物溶液(药物浓度4mg/ml)的比例为1∶2~1∶4。结合效率:经间接ELISA法检测,抗体的结合效率在50%-60%之间;通过体外抑菌试验检测,药物的结合效率在80%-100%。经鉴定,PEG分子末端的2个羟基与药物中的氨基醇类物质和血清抗体中的氨基以共价键结合,形成稳定的偶联物。本发明靶向药物的所采用的是抗细菌的血清抗体为多克隆抗体,且不能为单克隆抗体。因而不可能向肿瘤的靶向药物以单克隆抗体为主要选择对象。
本发明的靶向药物则大部分进入细菌,浪费很少,其用药量和疗程则不由药物的代谢速度决定,而是由动物体内的细菌量来决定。
本发明药物具有高效、速效、低残留的特点。高效在于:本发明的靶向药物除了有抗菌活性部分,还有“导航***”。本发明将抗生素与抗细菌血清抗体结合后,抗体在动物体内的趋化因子的作用下,向着细菌所在的部位定向移动,并迅速主动与细菌结合,进入细菌细胞内,而抗体所携带的药物就开始发挥效用。因此,应用本发明的靶向药物来治疗细菌病,靶向药物在动物体内并不是机械的平均分布,而是主动寻找细菌,在治疗过程中,在药物杀菌前被动物机体代谢的药物量极少,避免了药物的浪费。治疗细菌病,只需要很少的药物。本发明药物的药效有很大程度地提高,而目前开发的常规新药与传统药物一样,开发的新药的药物与细菌接触和药物与细菌结合方式并没有发生改变,均由药物的代谢速度决定,需要较高的血药浓度和较长的疗程,用药过程中大部分药物会被代谢掉。而靶向药物则可以大部分进入细菌,在用药的过程中其用药量和疗程,由动物体内的细菌量来决定,因而不存在药物代谢速度问题。本发明的靶向药物其药效甚至比该抗生素刚刚应用时的疗效还好,并将成为消除目前细菌耐药性的重要手段。
速效在于:由于偶联物主动向细菌定向移行,大大加快了药物进入细菌细胞的速度,而由于抗体分子较大,同时结合多个药物分子,因此偶联物进入细菌细胞后,由于有较多的药物分子,可以迅速杀死细菌。因此,治疗效果往往立竿见影,药到病除。
低残留在于:抗体携带药物,直接进入细菌细胞,药物不会在动物机体组织中长时间停留,大大减轻了药物对动物机体组织器官的损害以及基本消除药物残留的的现象。并且由于高效,总用药量少由于速效,疗程短,这些都有利于降低动物机体中药物残留量。
本发明的抗细菌血清抗体与抗生素用PEG结合,可使得与血清抗体和药物结合稳定;另外PEG还能使血清抗体浓缩并形成沉淀,从而使血清抗体与药物结合物能与溶液分离;由于PEG在水中的溶解性很大,液体PEG可以以任何比例与水混溶,甚至高分子量PEG在水中溶解度可达50%以上。同时,PEG可溶于乙醇、乙醛、烷醇酰胺、氨化物、胺、氯化烃、芳香烃、酯、乙二醇酯、乙二醇醚酯、酮、有机酸、酸酐和苯酚等多种有机溶剂中,因此,PEG能很好地溶解于血清抗体与药物的混合液中,连接血清抗体和药物,在血清抗体与药物结合物接触细菌后,又可以与细菌细胞膜融合,使血清抗体与药物结合物能顺利进入细菌细胞;且PEG具有极低的毒性,对动物机体不会产生副作用。
本发明的靶向药物可制成注射剂或口服制剂,如胶囊,片剂。
具体实施方式
实施例1
将从猪场选择有黄白痢症状的病猪,无菌采取病猪的肠系膜***,用分区画线法接种到麦康凯琼脂上,置37℃恒温箱中培养24小时,然后挑取麦康凯琼脂上红色菌落,接种LB液体培养基中置37℃恒温箱中培养24小时后用鉴定大肠杆菌的生化试验鉴定出大肠杆菌,然后以鉴定出的大肠杆菌作为菌种,用LB液体培养基大量培养,然后用甲醛灭活培养物。经检测,完全灭活后,以灭活液为水相,以7#白油为油相,乳化,制成大肠杆菌油乳剂灭活疫苗,再用大肠杆菌油乳剂灭活疫苗免疫家兔,每隔7天,采兔血用间接ELISA法监测兔血清抗体效价,在兔血中的血清抗体间接ELISA效价达到210以后,杀兔采血,将所采兔血置37℃恒温箱中放置2小时后,吸取析出的液体,便制成了针对大肠杆菌的血清抗体。将血清抗体与硫酸庆大霉素溶液按一定比例(1∶2)混合,加入混合液总体积15%(W/V)的PEG6000,摇振,使PEG6000充分溶解后,4℃下过夜,抗体与药物连接产物形成沉淀,以6000转/分钟速度离心15分钟后,弃上清,收集沉淀,加入一定量灭菌生理盐水,溶解沉淀,分装,即制成可用于临床应用的针剂。测定偶联物MIC:将所得的沉淀用与结合前所加入硫酸庆大霉素溶液等体积的生理盐水稀释,然后用大肠杆菌液体培养基LB培养基按10倍进行倍比稀释至10-10,同时以硫酸庆大霉素溶液作对照,同样10倍进行倍比稀释至10-10,然后结合物稀释液与硫酸庆大霉素溶液稀释液的每个稀释度都接种等量大肠杆菌。37℃恒温箱中培养24小时后观察结果。结果显示:硫酸庆大霉素溶液稀释至10-3时,失去抑菌作用;结合物溶液稀释至10-8时,失去抑菌作用。硫酸庆大霉素溶液的MIC与结合物溶液的MIC差异很大。
实施例2
动物疾病模型治疗试验:
将实施例1的偶联物(即本发明的靶向药物,下同)沉淀用生理盐水稀释至与结合前硫酸庆大霉素溶液等体积,备用。购买健康的20g左右大小的小白鼠60只,随机分为6组,用5LD50/只的大肠杆菌量接种所有小白鼠,待小白鼠出现症状表现时开始治疗,第一组作为空白对照;第二组应用抗大肠杆菌血清抗体治疗;
第三组用硫酸庆大霉素按说明书用法用量治疗;第四组用硫酸庆大霉素剂量相同的偶联物治疗;第五组用相当于1/10硫酸庆大霉素剂量相同的偶联物治疗;第六组用相当于1/100硫酸庆大霉素剂量相同的偶联物治疗。观察治疗结果。结果显示:第一组、第二组、第三组小白鼠全部死亡;第四组、第五组小白鼠全部痊愈;第六组有8只小白鼠痊愈,2只死亡。
实施例3
临床治疗试验:
应用实施例1的偶联物分别在长沙、宁乡、湘潭、永州、茶陵等地选取10个存在仔猪黄白痢疫病的猪场,先后对500头有拉稀症状的仔猪进行治疗,治愈490头,新发病例,治愈每头猪所用本发明靶向药物中偶联物的量,仅相当于8千单位的硫酸庆大霉素;对于发病时间较久的病例治愈每头猪所用靶向药物中偶联物的量,仅相当于1万6千单位的硫酸庆大霉素。没有治愈的10头猪,也止住了拉稀,经诊断还存在其他疫病的混合感染。
实施例4
用猪传染性胸膜肺炎血清抗体检测试剂盒对猪进行猪传染性胸膜肺炎血清抗体检测,从猪场选择猪传染性胸膜肺炎血清抗体阳性的病猪,无菌采取病猪的肺脏,用画线法将病料与金色葡萄球菌同时接种到巧克力琼脂上,置37℃恒温箱中培养72小时,然后挑取巧克力琼脂上金色葡萄球菌的单个的卫星菌落,接种液体培养基中置37℃恒温箱中培养24小时后用鉴定胸膜肺炎放线杆菌的生化试验鉴定出胸膜肺炎放线杆菌,然后以鉴定出胸膜肺炎放线杆菌的作为菌种,用液体培养基大量培养,然后用甲醛灭活培养物。经检测,完全灭活后,以灭活液为水相,以7#白油为油相,乳化,制成胸膜肺炎放线杆菌油乳剂灭活疫苗,再用胸膜肺炎放线杆菌油乳剂灭活疫苗免疫健康猪,每隔7天,采猪血用间接ELISA法监测猪血清抗体效价,在猪血中的血清抗体间接ELISA效价达到210以后,杀猪采血,将所采猪血置37℃恒温箱中放置2小时后,吸取析出的液体,便制成了针对胸膜肺炎放线杆菌的血清抗体。将血清抗体与盐酸林可霉素溶液(4mg/ml)按一定比例(1∶3)混合,加入混合液总体积20%(W/V)的PEG6000,摇振,使PEG6000充分溶解后,4℃下过夜,抗体与药物连接产物形成沉淀,以6000转/分钟速度离心15分钟后,弃上清,收集沉淀,加入一定量灭菌生理盐水,溶解沉淀,分装,即制成可用于临床应用的针剂。
分别在长沙、宁乡、湘潭、永州、茶陵等地选取10个猪传染性胸膜肺炎血清抗体阳性的猪场,先后对400头猪传染性胸膜肺炎血清抗体阳性病猪进行治疗。三个月后,用猪传染性胸膜肺炎血清抗体检测试剂盒对所治疗病猪再次进行猪传染性胸膜肺炎血清抗体检测,其中360头猪的传染性胸膜肺炎血清抗体转为阴性,另外40头病猪的胸膜肺炎血清抗体的效价也大为降低。结果证明猪传染性胸膜肺炎血清抗体与盐酸林可霉素结合物对猪传染性胸膜肺炎有良好的疗效。
实施例5
将从鸡场选择有鸡白痢症状的病鸡,无菌采取病鸡的肝脏,用分区画线法接种到麦康凯琼脂上,置37℃恒温箱中培养24小时,然后挑取麦康凯琼脂上白色菌落,接种LB液体培养基中置37℃恒温箱中培养24小时后用鉴定沙门氏菌的生化试验鉴定出沙门氏菌,然后以鉴定出的沙门氏菌作为菌种,用LB液体培养基大量培养,然后用甲醛灭活培养物。经检测,完全灭活后,以灭活液为水相,以7#白油为油相,乳化,制成沙门氏菌油乳剂灭活疫苗,再用沙门氏菌油乳剂灭活疫苗免疫健康鸡,每隔7天,采鸡血用间接ELISA法监测鸡血清抗体效价,在鸡血中的血清抗体间接ELISA效价达到210以后,杀鸡采血,将所采鸡血置37℃恒温箱中放置2小时后,吸取析出的液体,便制成了针对抗沙门氏菌的血清抗体。将抗沙门氏菌血清抗体与卡那霉素溶液(4mg/ml)按一定比例(1∶4)混合,加入混合液总体积18%(W/V)的PEG6000,摇振,使PEG6000充分溶解后,4℃下过夜,抗体与抗生素连接产物形成沉淀,以6000转/分钟速度离心15分钟后,弃上清,收集沉淀,加入一定量灭菌生理盐水,溶解沉淀,分装,即制成可用于临床应用的针剂。测定偶联物MIC:将所得的沉淀用与结合前所加入卡那霉素溶液等体积的生理盐水稀释,然后用沙门氏菌液体培养基LB培养基按10倍进行倍比稀释至10-10,同时以卡那霉素溶液作对照,同样10倍进行倍比稀释至10-10,然后结合物稀释液与卡那霉素溶液稀释液的每个稀释度都接种等量沙门氏菌。37℃恒温箱中培养24小时后观察结果。结果显示:卡那霉素溶液稀释至10-2时,失去抑菌作用;结合物溶液稀释至10-9时,失去抑菌作用。卡那霉素溶液的MIC与结合物溶液的MIC差异很大。
Claims (9)
1.一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:活性成分为抗细菌血清抗体与抗生素交联构建而成的偶联物;
抗细菌血清抗体与抗生素之间通过聚乙二醇结合而成稳定的偶联物,所采用的抗细菌的血清抗体为多克隆抗体。
2.根据权利要求1所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:所述的聚乙二醇为聚乙二醇6000。
3.根据权利要求1或2所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:所述的抗细菌血清抗体是将应用病原菌制备的灭活苗免疫家兔后制备的血清抗体,或是病原菌所寄生动物应用该种灭活苗免疫后制备的血清抗体。
4.根据权利要求1所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:所述细菌为大肠杆菌、沙门氏杆菌、巴氏杆菌、魏氏梭菌、结核杆菌、布鲁氏杆菌、李氏杆菌、副嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、绿脓杆菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌、葡萄球菌或链球菌;所述抗生素为青霉素、氨卞青霉素、羧卞青霉素、阿莫西林、链霉素、土霉素、红霉素、罗红霉素、强力霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、庆大霉素、林可霉素、克林霉素、头孢类抗生素、磺胺类抗生素或氟苯尼考。
5.根据权利要求1所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:所述的靶向药物是抗大肠杆菌的血清抗体与硫酸庆大霉素通过PEG结合成偶联物。
6.根据权利要求1所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:所述的靶向药物是抗胸膜肺炎放线杆菌的血清抗体与盐酸林可霉素通过PEG结合成偶联物。
7.根据权利要求1所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物,其特征在于:所述的靶向药物是抗沙门氏菌血清抗体与卡那霉素通过PEG结合成偶联物。
8.权利要求1所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物的制备方法,其特征在于:将不同的细菌的分离培养鉴定,选育菌种,然后增殖培养,灭活后制备成油乳剂灭活疫苗,然后免疫家兔,监测兔血清抗体效价,达到要求后,杀兔采血,制备抗细菌的血清抗体;将抗细菌的血清抗体与抗生素溶液混合,加入PEG6000,摇振,4℃下过夜,抗细菌的血清抗体与抗生素连接产物形成沉淀,弃上清,收集沉淀即成。
9.根据权利要求8所述的一种用于细菌病治疗的靶向药物的制备方法,其特征在于:抗细菌的血清抗体溶液和抗生素溶液之间比例为1∶2~1∶4;所述的抗细菌的血清抗体溶液,其间接ELISA法监测抗体效价为210;所述的抗生素浓度4mg/ml。
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张嘉丽.肺癌临床用药综述及展望.现代中西医结合杂志15 5.2006,15(5),第681-684页. |
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甄永苏.抗肿瘤抗生素与癌症靶向治疗.中国抗生素杂志31 2.2006,31(2),第65-68页. |
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