CN101002786B - 一种治疗乙型肝炎的贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药制剂的技术领域，涉及一种用于治疗乙型肝炎的贴剂及其制备方法。该贴剂的活性成分为胡黄连苷II单体，包括背衬层、含药基质层和保护层，其特征在于含药基质层含有胡黄连苷II单体、基质和促透剂，各组成成分的重量百分比为：胡黄连苷II单体∶基质∶促透剂＝1～25％∶40～64％∶15～35％。本发明克服胡黄连苷II单体药物半衰期短及其它给药途径不足的缺点，提高用药安全性，并对乙型肝炎具有较好的治疗作用。

Description

一种治疗乙型肝炎的贴剂及其制备方法
发明领域
本发明属于中药制剂的技术领域，涉及一种用于治疗乙型肝炎的贴剂，尤其涉及以胡黄连苷II单体为有效成分的贴剂及其制备方法。
背景技术
肝病是危害人类健康的病症之一，特别是乙型肝炎，容易发展成癌病变，多年来始终是医学界重点研究和突破的课题之一。目前临床上***还没有特效药，多采用阿昔洛韦等抗病毒药和干扰素等，乙肝治疗过程中需要长期用药，西药毒副作用大，干扰素价格昂贵，针对乙型肝炎病症及用药群体数量特点，选择使用方便、疗效好、毒副作用小的药物已迫在眉睫。
胡黄连苷II为胡黄连中提取的单体活性成分，药理试验表明具有保肝降酶、抗乙肝病毒的活性，且无毒副作用，使用较为安全，主要用于乙型肝炎的治疗。但是临床前药代研究结果表明，该单体在体内消除半衰期短，口服用药生物利用度偏低。
药物透皮贴剂作为一种新颖的剂型，一直是国内药剂学研究的热门领域，其特点：可以避免肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，药物的吸收不受胃肠道因素的影响，减少用药的个体差异；单次给药可以长时间使药物以恒定速率进入体内，减少给药次数，延长给药间隔；可按需要的速率将药物输入体内，维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；可以随时中断给药，去掉给药***后，血药浓度下降，特别适合老人及不宜口服的病人使用等。
目前，国内外关于贴剂的文献报道很多，但未见有关治疗肝炎的胡黄连苷II贴剂的文献报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种含胡黄连苷II单体的透皮贴剂，克服其药物半衰期短，口服用药生物利用度偏低的不足，提高用药安全性，充分发挥其药效，并进一步提供该治疗乙型肝炎贴剂的制备方法。
本发明所述的治疗乙型肝炎的贴剂中含有的活性成分为胡黄连苷II单体，它是一种植物成分，主要存在于玄参科植物胡黄连属植物中，其化学结构式如下：
Figure S06101039020060119D000021
分子式：C23H28O13
分子量：512
熔  点：214℃-215℃
溶解性：水、甲醇、乙醇易溶，丙酮溶解，乙酸乙酯稍溶。
本发明的创造性在于利用透皮给药的新型给药***成功地研制出含有胡黄连苷II单体的贴剂，其载药量高，克服药物半衰期短的缺点，延长用药时间，缩短给药次数，使用、携带方便，提高患者顺应性。且用于经皮给药制剂的辅料种类较多，价廉易得，制备方法简单，生产成本相对较低，市场前景广阔。
本发明所述的胡黄连苷II单体的制备方法，可以采用本领域内任何已公开的制备方法制备，本发明在此提出一种可行的制备方法，具体如下：
取胡黄连药材的根茎，粉碎后用乙醇浸泡，用50％-70％乙醇提取，提取液低温减压浓缩成浸膏A后，加水至合适的体积，除沉淀，滤液上树脂柱吸附，水除杂后用10％-30％乙醇洗脱，洗脱液低温减压浓缩成浸膏B后备用。将上述浸膏B用无水乙醇溶解后，除沉淀，滤液中拌入硅胶，水浴挥干溶剂，干法上硅胶柱吸附，用乙酸乙酯洗脱，洗脱液低温减压浓缩成浸膏C，干燥粉碎成细粉即得胡黄连苷II，其含量在90％以上。
其中：
1)药材粉碎粒度可以是10-30目；
2)上述从原药材到得到浸膏A的提取过程中采用方法可以是回流、渗漉或其它可行的操作方法；
3)上述所用的树脂柱可以是非极性或弱极性的树脂，如苯乙烯型或者丙烯腈型树脂，树脂型号可为D101型；
4)上述所述的方法中所提到的低温减压是指温度在40℃-60℃范围，压力在0.05Mpa-0.15Mpa范围；
5)树脂柱中样品洗脱速度为0.8-1.6L/kg·h，其中1.2L/kg·h的洗脱速度较好，得到的胡黄连苷II含量较高，转移率较高；
6)上述所述的干法上硅胶柱中，所用的硅胶重量为药材重量的0.25倍-4倍；
7)上述所述的浸膏B粉碎成细粉的粒度在80-100目之间。
本发明所述的治疗乙型肝炎的贴剂，包括背衬层、含药基质层和保护层，其中含药基质层的组成为胡黄连苷II单体、基质和促透剂，各组成成份的重量百分比为：胡黄连苷II单体∶基质∶促透剂＝1～25％∶40～6∶4％∶15～35％；其最佳重量百分比为：胡黄连苷II单体∶基质∶促透剂＝10～20％∶50～60％∶20～30％。
本发明所述的基质中含有卡波普、低分子聚丙烯酸钠和高分子聚丙烯酸钠。还可以加入柠檬酸、氯化铝或甘油。其中卡波普、低分子聚丙烯酸钠和高分子聚丙烯酸钠的重量比为2～6∶10～18∶15～35。
本发明所述的促透剂可为氮酮类、醇类、脂肪酸类和磷脂类中的任一种或几种。优选为氮酮和1，2-丙二醇的复合促透剂。本发明人经试验筛选，确定氮酮和1，2-丙二醇的最优重量配比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝1～3∶1～4，具有促透作用强的特点。
本发明所述的背衬层可为聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和无纺布中的任一种或几种组成的复合膜。优选为淋膜无纺布作为背衬层。该背衬层具有透气不透水的特点，可防止贴剂中水分的流失。
本发明所述的保护层可为经石蜡或有机硅隔离剂处理过的乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚酯或防粘纸。优选为聚酯离型膜。
本发明产品可根据患者的症状、年龄、体重和性别等情况，通过将制剂切割成所需大小，调节患者给药量，方便患者使用。使用时本发明所述贴剂的尺寸规格为5～70cm2，更优选为20～60cm2。厚度为0.1～1mm。通过选取70cm2以下，成为使用时操作方便的制剂，通过选取5cm2以上，可以维持有效成分在血液中的有效血药浓度。
本发明所述的贴剂的制备方法，包括如下步骤：
1)取胡黄连苷II单体及所用基质，按比例混合，搅拌均匀；
2)加入促透剂，搅拌均匀；
3)采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备；
4)切割，包装即可。
本发明人使用上述方法或实施例中方法制得的胡黄连苷II贴剂，完成了药效学、毒理学、皮肤过敏及刺激性和大鼠药动学试验，结果证明该贴剂对急性、慢性乙型肝炎具有较好的预防保护作用和治疗作用，对乙型病毒性肝炎具有较好的治疗作用；重复给予对机体各器官***无明显毒性，对敷贴局部也无明显刺激性和致敏性，用药较为安全；并延长了用药时间，缩短给药次数，使用方便。具体试验内容及结果如下，但本发明并不限于以下试验例所包含的内容。
试验一胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠急性肝损伤的预防保护作用胡黄连苷II贴剂：按照实施例5方法制备。
将Wistar大鼠按体重随机分为6组(每组12只)，即空白对照组、模型对照组、阳性对照组(联苯双酯150mg/kg，灌胃给药7天，每天1次)、胡黄连苷II贴剂小(5cm2)、中(10cm2)、大(20cm2)剂量组，经皮敷贴给药7天，每贴敷贴24h。末次给药后24小时，腹腔注射20％CCl4花生油溶液2m1/kg，造成急性肝损伤模型。24小时后腹主动脉取血，测定血清ALT、AST的值。取肝脏计算肝脏系数并作病理组织学检查。实验结果见表1。
表1胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠急性肝损伤血清ALT、AST含量的影响(
Figure S06101039020060119D000051
)
组别     剂量(cm<sup>2</sup>/只) ALT(U/L) AST(U/L)
    空白对照组模型对照组联苯双酯组     --150mg/kg     33.22±4.57619.14±167.14<sup>△△△</sup>367.59±185.78<sup>**</sup>     101.07±15.42400.58±1 62.65<sup>△△△</sup>135.22±62.02<sup>*</sup>
Figure S06101039020060119D000041
注：与空白对照组比较，△△△P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由上表结果可见，胡黄连苷II贴剂大剂量组与模型对照组比较ALT值明显降低，经统计学处理差异具有显著性(P＜0.05)。本结果说明胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠急性肝损伤有明显的预防保护作用。
试验二胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的预防保护作用
胡黄连苷II贴剂：按照实施例5方法制备。
Wistar大鼠雌雄各半，根据体重随机分为空白对照组、模型对照组、阳性对照联苯双酯组(150mg/kg)、胡黄连苷II贴剂小(5em2/只)、中(10cm2/只)、大(20cm2/只)剂量组，连续给药21天(阳性药灌胃给药，受试药采用经皮给药)，给药第3天，除空白对照组皮下注射花生油外，其余各组均皮下注射25％四氯化碳花生油溶液(2ml/kg)，每周2次，共3周，进行造模。于末次给药后24h取血，测血清AST、ALT值。实验结果见表2。
表2  胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤血清AST、ALT的影响(
Figure S06101039020060119D000061
)
组别     剂量(cm<sup>2</sup>/只) AST(U/L) ALT(U/L)
  空白对照组模型对照组联苯双酯组     --150mg/kg     156.39±18.71709.74±134.46<sup>△△△</sup>401.37±210.23<sup>***</sup>     51.94±12.00562.09±166.56<sup>△△△</sup>252.37±143.68<sup>***</sup>
Figure S06101039020060119D000052
注：与空白对照组比较，△△△P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
由上表结果可见，胡黄连苷II贴剂大剂量组与模型对照组比较，血清AST值明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)。胡黄连苷II贴剂中、大剂量组与模型对照组比较，血清ALT值均明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01、＜P0.001)。本结果说明胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤有明显的预防保护作用。
试验三胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的治疗作用
胡黄连苷II贴剂：按照实施例5方法制备。
观察胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤的治疗作用。方法取Wistar大鼠，采用四氯化碳(CCl4)造成慢性肝损伤，以血清ALT、AST值、A/G为指标，观察胡黄连苷II贴剂的药效。实验结果见表3，表4。
表3胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤血清ALT、AST值的影响(
Figure S06101039020060119D000071
)
组别     剂量(cm<sup>2</sup>/只) ALT(U/L) AST(U/L)
    空白对照组模型对照组联苯双酯组     --150mg/kg    59.18±12.90561.94±95.70<sup>△△△</sup>307.26±90.46<sup>***</sup>     152.76±17.78806.27±115.84<sup>△△△</sup>553.38±133.38<sup>***</sup>
注：与空白对照组比较，△△△P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由上表结果可见，胡黄连苷II贴剂中、大剂量组与模型对照组比较，血清ALT值均明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05、P＜0.001)。胡黄连苷II贴剂中、大剂量组与模型对照组比较，血清AST值明显降低，经统计学处理差异均有显著性(P＜0.05、P＜0.01)。
表4胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤血清TP、ALB及A/G的影响(
Figure S06101039020060119D000072
)
Figure S06101039020060119D000063
注：与空白对照组比较，△△P＜0.01，△△△P＜0.001；与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001
由上表结果可见，胡黄连苷II贴剂大剂量组与模型对照组比较，血清TP含量明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)。胡黄连苷II贴剂中、大剂量组与模型对照组比较，血清ALB含量明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01、P＜0.001)。胡黄连苷II贴剂中、大剂量组与模型对照组比较，A/G值明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)。结果表明胡黄连苷II贴剂对四氯化碳致大鼠慢性肝损伤有较好的治疗作用。
试验四胡黄连苷II单体体外抗病毒试验
采用胡黄连苷II单体完成本试验。
用MTT法检测胡黄连苷II对2.2.15细胞的毒性；用ELISA方法检测不同浓度胡黄连苷II作用于2.2.15细胞不同时间后细胞培养上清中HBV相关抗原——表面抗原(HBsAg)和e抗原(HBeAg)的水平，计算药物对细胞的半数毒性浓度(TC50)和对抗原的半数抑制浓度(IC50)，以TC50和IC50的比值(即治疗指数)来评价药物的有效性和安全性，TI＞2为安全有效。选用拉米夫定(3TC)作为阳性药平行操作。实验结果见表5，表6，表7，表8。结论胡黄连苷II体外对HBV具有较好的抑制作用。
表5胡黄连苷II对2.2.15细胞的毒性作用
Figure S06101039020060119D000091
注：TC50＝5.2443±0.0213mg/ml；无毒浓度为2.0094±0.0392mg/ml。
表6胡黄连苷II作用于2.2.15细胞4天对乙肝病毒的抑制作用
Figure S06101039020060119D000092
表7胡黄连苷II作用于2.2.15细胞8天对乙肝病毒的抑制作用
Figure S06101039020060119D000093
注：胡黄连苷II对HBsAg和HBeAg的IC50分别为1.3939±0.0305mg/ml和1.3484±0.0483mg/ml；3TC对HBsAg和HBeAg的IC50分别为24.0597±0.0969μg/ml和76.72 58±0.1227μg/ml。
表8胡黄连苷II对乙肝病毒抑制作用的治疗指数
    药物     对HBsAg的TI     对HBeAg的TI
  胡黄连苷II拉米夫定     3.25.4     3.31.7
判定标准为：TI＞2为有效；1≤TI≤2为有毒有效；TI＜1为毒性作用
上面试验结果表明：胡黄连苷II体外对乙肝病毒具有较好的抑制作用，表现为对HBsAg的抑制作用较明显。
试验五胡黄连苷II贴剂的多次皮肤刺激性实验
胡黄连苷II贴剂：按照所有实施例方法制备。
取家兔8只，试验采用同体左右侧自身对比，分完整皮肤组及破损皮肤组，于给药前24小时，剃去家兔背部脊柱两侧毛，贴剂14天后，除去贴剂及残留的药物，去除药物后1、24、48、72小时直至第7日，肉眼观察并记录涂抹部位有无红斑和水肿等情况，进行评分，去除药物7天后，将家兔背部涂药区皮肤剪下，进行组织学检查。结果药后1、24、48、72小时直至第7日，肉眼观察各组家兔皮肤均无红斑和水肿等情况出现，病理组织学检查基本正常。结论胡黄连苷II贴剂多次给药对家兔皮肤无刺激性反应。
试验六胡黄连苷II贴剂的皮肤过敏性实验
胡黄连苷II贴剂：按照所有实施例方法制备。
将豚鼠随机分为赋形剂组、胡黄连苷II贴剂组及阳性对照组(2，4-二硝基氯苯)，每组10只，于给予受试药物前24小时，将豚鼠背部脊柱两侧去毛，在各组豚鼠的左侧脱毛区，贴上贴剂，阳性对照组涂抹1％的2，4-二硝基氯苯0.2ml，用一层油纸及二层纱布覆盖，再以用无刺激性胶布封闭、固定，持续6小时，第7天和第14天，重复贴剂一次，共3次。胡黄连苷II贴剂对豚鼠皮肤未见红斑、水肿等皮肤过敏反应，也未见豚鼠哮喘、站立不稳或休克等全身过敏反应情况发生。
试验七胡黄连苷II贴剂在大鼠体内药动学试验
胡黄连苷II贴剂：按照实施例5方法制备。
Wistar大鼠经皮给药胡黄连苷II贴剂(5、10、20cm2/只)后，不同时间点取血，测定血药浓度，血药浓度-时间曲线符合线性一级动力学，二室开放模型，分布半衰期t1/2α为(15.01±2.59)h，消除半衰期t1/2β为(20.79±0.44)h，Vc为(0.25±0.060)L·Kg-1，表观分布容积Vd为(2.20±0.21)L·Kg-1，清除率CL(S)为(0.85±0.05)L/h，平均滞留时间MRT为(46.59±1.51)h，达峰时间Tmax为(36.17±4.16)h，达峰浓度Cmax为(3.76±0.50)μg/ml。结果表明胡黄连苷II经皮给药在大鼠体内符合线性动力学特征；在体内生物半衰期较长，清除较慢，分布较广；药后大鼠体内的原形药浓度在24-56小时内达到并维持在稳态浓度，具有很好的缓释和控释效果。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例进一步阐明本发明所述的贴剂的处方及制备方法，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
实施例1
配方：胡黄连苷II单体    1％
基质                    64％
促透剂                  35％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普∶低分子聚丙烯酸钠∶高分子聚丙烯酸钠＝2∶15∶20。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝1∶1。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。10cm2/片切割，包装即可。
实施例2
配方：胡黄连苷II单体    25％
基质                    40％
促透剂                  35％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普：低分子聚丙烯酸钠：高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸∶氯化铝＝4∶12∶24∶1∶1.44。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝1∶3。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。20cm2/片切割，包装即可。
实施例3
配方：胡黄连苷II单体    20％
基质       50％
促透剂     30％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普∶低分子聚丙烯酸钠∶高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸＝6∶10∶30∶1。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝1∶1.5。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。5cm2/片切割，包装即可。
实施例4
配方：胡黄连苷II单体    20％
基质                    55％
促透剂                  25％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普：低分子聚丙烯酸钠：高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸∶氯化铝∶甘油＝5∶18∶15∶1∶4∶25。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝2∶1。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。60cm2/片切割，包装即可。
实施例5
配方：胡黄连苷II单体    17％
基质                    57％
促透剂                  26％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普∶低分子聚丙烯酸钠∶高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸∶氯化铝：甘油＝4∶12∶24∶1∶1.44∶47.2。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝1∶1.5。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。5cm2/片，10cm2/片，20cm2/片切割，包装即可。
实施例6
配方：胡黄连苷II单体    20％
基质                    60％
促透剂                  20％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普：低分子聚丙烯酸钠：高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸∶氯化铝∶甘油＝5∶18∶15∶1∶4∶25。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝2∶1。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。70cm2/片切割，包装即可。
实施例7
配方：胡黄连苷II单体    10％
基质                    60％
促透剂                  30％
基质中各组成成份的重量比为：卡波普：低分子聚丙烯酸钠：高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸∶氯化铝∶甘油＝5∶18∶15∶1∶4∶25。
促透剂各组成成份的重量比为：5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝2∶1。
取胡黄连苷II单体，加入按处方制备的基质中，搅拌均匀，再加入复合促透剂，搅拌均匀。采用挤压式涂铺方法，进行贴剂制备。60cm2/片切割，包装即可。

Claims (5)

1.一种治疗乙型肝炎的贴剂，包括背衬层、含药基质层和保护层，其特征在于含药基质层各组成成份的重量百分比为：胡黄连苷II单体∶基质∶促透剂＝10～20％∶50～60％∶20～30％；基质中由卡波普、低分子聚丙烯酸钠、高分子聚丙烯酸钠、柠檬酸、氯化铝或甘油组成，其中卡波普、低分子聚丙烯酸钠、高分子聚丙烯酸钠的重量比为2～6∶10～18∶15～35；促透剂为5％氮酮和10％1，2-丙二醇重量比为1∶1.5的复合促透剂。
2.根据权利要求1所述的治疗乙型肝炎的贴剂，其特征在于含药基质层由胡黄连苷II单体∶基质∶促透剂＝17％∶57％∶26％，基质层由卡波普∶低分子聚丙烯酸钠∶高分子聚丙烯酸钠∶柠檬酸∶氯化铝∶甘油＝4∶12∶24∶1∶1.44∶47.2组成；促透剂由5％氮酮∶10％1，2-丙二醇＝1∶1.5组成。
3.根据权利要求1所述的治疗乙型肝炎的贴剂，其特征在于所述的背衬层为聚氯乙烯、聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯和无纺布中的任一种或几种组成的复合膜。
4.根据权利要求1所述的治疗乙型肝炎的贴剂，其特征在于所述的保护层为经石蜡或有机硅隔离剂处理过的乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚酯或防粘纸。
5.权利要求1～4任一权利要求所述的治疗乙型肝炎贴剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)取胡黄连苷II单体及所用基质，按比例混合，搅拌均匀；
(2)加入促透剂，搅拌均匀；
(3)采用挤压式涂铺方法，进行贴片制备；
(4)切割，包装即可。
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