CN101001847A

CN101001847A - 2－脲－4－苯基噻唑衍生物，它们的制备方法与治疗用途

Info

Publication number: CN101001847A
Application number: CNA2005800269784A
Authority: CN
Inventors: P·卡塞拉斯; D·弗劳塔德; P·弗赖塞; S·杰格哈姆
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2004-07-09
Filing date: 2005-07-05
Publication date: 2007-07-18
Also published as: AU2005271130A1; JP2008505872A; MA28734B1; ECSP067110A; US20070179126A1; ATE395342T1; EP1771425B1; PE20060487A1; ES2304719T3; FR2872813A1; EA011076B1; IL180284A0; NO20070224L; DE602005006815D1; TW200621737A; BRPI0513184A; CR8824A; KR20070030271A; CA2571143A1; EP1771425A1

Abstract

本发明涉及通式(I)2－脲－4－苯基噻唑衍生物。本发明还涉及含有通式(I)化合物的药物组合物。

Description

2-脲-4-苯基噻唑衍生物，它们的制备方法与治疗用途

本发明涉及2-脲(carbamide)-4-苯基噻唑衍生物，还涉及其制备与其治疗用途。

本发明的目的是符合下式(I)的化合物：

式中

-(i)R₁选自H、卤素、(C₁-C₈)烷基、三氟(C₁-C₄)烷基、-OH、-O-(C₁-C₈)-烷基、-O-三氟(C₁-C₈)烷基、-O-(C₃-C₁₀)环烷基-(C₁-C₈)烷基、-O-(C₃-C₁₀)环烷基、-O-CH₂-CH＝CH₂和(C₁-C₄)烷硫基；

-(ii)R₂选自H、卤素、-OH、(C₁-C₈)烷基、三氟(C₁-C₄)烷基、全氟代(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、-O-(C₁-C₈)烷基、-O-(C₃-C₁₀)-环烷基(C₁-C₈)烷基、-O-(C₃-C₁₀)环烷基、-O-CH₂-CH＝CH₂和(C₃-C₈)环烷基(C₁-C₈)烷基；

-(iii)Y代表氢原子或卤素；

-(iv)R₃代表：

a1)式-(CH₂)_p-A基团

式中p代表0、1、2、3或4，和：

-p代表2、3或4时，A代表下式基团：

或-NR₄R₅，

式中R₆选自H、F、(C₁-C₄)-烷基、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nO(C₁-C₄)烷基和-(CH₂)_nNR₄R₅，其中n代表0、1或2，并且R₄和R₅彼此独自代表氢原子、(C₁-C₈)烷基、-CO(C₁-C₄)烷基或-CO-O-(C₁-C₈)烷基；

-或者，p代表1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

式中R₇选自H、(C₁-C₈)-烷基、-CO-(C₁-C₈)烷基、苄基、-CO-O-(C₁-C₈)烷基、-CO-O-苄基、-CO-苯基、-CO-杂芳基、-CO-(C₃-C₁₀)-环烷基、-SO₂-(C₁-C₈)烷基、-SO₂-(C₃-C₈)环烷基和-SO₂-杂芳基；

-或者，p代表0、1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

所述的基团任选地被(C₁-C₄)-烷基取代；

a2)式-(CH₂)_p-CO-A基团

式中p代表1、2、3或4，

-A代表下式基团：

或-NR₄R₅，

式中R₄、R₅和R₆如前面所定义；

a3)式-CO(CH₂)_p-A基团

式中p代表0、1、2、3或4

-p代表1、2、3或4时，A代表下式基团：

或-NR₄R₅，

式中R₄、R₅和R₆如前面所定义；

-或者，p代表0、1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

式中R₇如前面所定义；

-或者，p代表0、1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

所述基团任选地被(C₁-C₄)-烷基取代；

a4)-B基团

式中B代表下式基团：

或

式中R₇如前面所定义；

-(v)a代表2或3。

优选的卤素是氟。

式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此它们可以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体和非对映异构体及其混合物，其中包括外消旋混合物，是本发明的一部分。

式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐形式存在。这样一些加成盐是本发明的一部分。

有利地使用在药物上可接受的酸制备这些盐，但使用其他酸的盐，例如用于纯化或分离式(I)化合物的盐，也是本发明的一部分。

这些式(I)化合物还可呈水合物或溶剂化物形式，即呈与一个或多个水分子或与溶剂缔合或组合(combinaison)形式。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。

在本发明的范围内：

-C_t-z，式中t和z可以取1-10的值，一个碳链可以有t-z个碳原子，例如C_1-3，有1-3个碳原子的碳链；

-Hal：如氟、氯、溴或碘的卤素原子；

-烷基：饱和的直链或支链脂族基团，它任选地被卤素原子取代。作为实例可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-氟代乙基等；

-环烷基：环状烷基。作为实例可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；

-烷氧基：-O-烷基，式中烷基如前面所定义；

-杂芳基：带有一个或多个杂原子的芳基，它任选地被其他杂原子取代。作为实例可以列举吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶、三嗪、***、噻唑、唑、吡唑，咪唑、氧代吡啶等；

-全氟烃基：所有碳原子被氟原子取代的如前面所定义的烷基。

在本发明的目的的化合物中，可以列举第一组下式(I.a)化合物：

式中R₁、R₂、R₃和Y如前面所定义。

本发明的式(I.a)化合物是R₁在苯基2位，而R₂在苯基5位的化合物。

在本发明目的的化合物中，可以列举第二组下式(I.b)化合物：

式中R₁、R₂、Y、p和A如前面所定义。

本发明的式(I.b)化合物是R₁在苯基2位，而R₂在苯基5位的化合物。

在本发明目的的化合物中，可以列举第三组下式(I.c)化合物：

式中R₁、R₂、Y和B如前面所定义。

本发明的式(I.c)化合物是R₁在苯基2位，而R₂在苯基5位的化合物。

本发明的其他化合物是：

-R₁代表-O-(C₁-C₈)烷基和/或；

-R₂代表(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、全氟代(C₁-C₄)烷基或-O-(C₁-C₈)烷基。

在本发明的式(I)化合物中，特别可以列举下述化合物：

·(R)-N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-脲(化合物No.76)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.1)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.11)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.16)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.20)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.21)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基]哌嗪-1-基]脲(化合物No.22)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.31)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(3-乙胺基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基]脲(化合物No.33)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.47)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.68)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡啶-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.28)，

·N-[4-(2-甲氧基-5-五氟乙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.29)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-异丙基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.70)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.30)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.59)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.108)，

·N-[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.109)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吗啉代-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.116)，

·N-[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吗啉代-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.110)，

·(S)N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-磺甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.112)，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-氧代-1-(1-氧代吡啶-2-基)甲-1-基哌啶-3-基-甲基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.113)。

可用于制备式(I)化合物的某些中间产物还可起到式(I)最终产物的作用，如同将出现在以下实施例中的那些化合物。

类似地，本发明式(I)的某些化合物可用作用于制备本发明式(I)化合物的中间产物。

在下文中，保护基团Gp应该理解是一方面在合成过程中能保护反应官能团，如羟基或胺的基团，另一方面，在合成结束时能使反应官能团完整再生的基团。《有机合成中的保护基团》(Protective Groups inOrganic Synthesis)，Green等人，第2版(John Wiley & Sons，Inc.，NewYork)给出了保护基团实例以及保护和去保护的方法。

在下文中，离去基团X应该理解是通过异裂键断裂而易从分子中***去出，同时有电子对离开的基团。因此，该基团在例如取代反应中被容易另一个基团取代。这样一些离去基团例如是卤素或活化羟基，像甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸酯基(triflate)、乙酰基等。《有机化学进展》(Advances in Organic Chemistry)，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页给出了离去基团实例，以及它们的制备方法。

在下文中，R₁、R₂或R₃的前体应该理解是通过一个或多个化学反应可以转化成R₁、R₂和R₃的取代基R’1、R’2或R’3。

在下文中，基团Z应该理解是酸的离去基团或官能衍生物，如酰基氯、混合或对称酸酐，或者例如使用六氟磷酸苯并***-1-氧基三(二甲基氨基)(BOP)、六氟磷酸O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)(HBTU)或四氟硼酸O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(TBTU)适当活化的酸。

一个或多个取代基R’₁、R’₂和/或R’₃代表含有胺或羟基官能团的基团时，这些官能团可以在中间被保护：胺官能团例如可以用烷酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行保护，羟基官能团例如可以醚或酯的形式进行保护。

可以根据本专利申请中所描述的不同方法制备本发明的化合物。

在涉及这些方法之前，在下面先描述式(II)氨基噻唑衍生物的制备方法和式(IH)胺衍生物的制备方法，这些衍生物可以用于制备本发明的式(I)化合物。

采用如在文件EP 518 731、EP 611 766和WO 99/15525描述的已知方法，可以制备式(II)氨基噻唑衍生物。

一般而言，Y＝H时，按照下述反应流程图让硫脲与式1的含卤素酮进行反应：

取代基R’₁和R’₂具有如前面指出的值，即R’₁和R’₂分别代表如式(I)化合物所定义的R₁和R₂或R₁和R₂的前体基团；Hal代表卤素原子，优选地溴、氯或碘。

如前面流程图所示，在温度0-50℃下，在如DMF或DCM的溶剂中，通过与氟化剂(例如像Selectfluor)的反应，可以将式中Y＝H，R’₁和R’₂具有如前面指出值的(II)类化合物，转化成式中Y＝F，R’₁和R’₂具有如前面指出值的(H)类化合物。

采用本技术领域的技术人员已知的方法，可以制备式1的含卤素酮。例如，在如乙酸乙酯、含氯溶剂或它们的混合物或醇的有机溶剂中，通过溴、溴化铜或苯基三甲基三溴化铵(PTT)与下式苯乙酮衍生物的反应，可以得到溴代酮：

式中R’₁和R’₂具有前面指出的值。

式2的苯乙酮衍生物不能从市场上获得时，优选地可以采用不同的方法制备得到它：

-使用被R’₁和R’₂取代的苯的Friedel-Crafts反应，例如在Lewis酸(像AlCl₃和TiCl₄)存在下让所述的取代苯与乙酰氯或乙酸酐进行反应。

-在使苯去质子(déprotonation)后，例如通过丁基锂的作用，然后添加氯化锌或碘化锰，在钯的存在下，乙酰氯与被R’₁和R’₂取代的苯的反应。这种操作方式可用于制备式2的苯乙酮衍生物，式中R’₂＝R₂＝(C₁-C₄)全氟烷基；

-Fries重排：使用下式乙酰氧基苯衍生物：

通过Lewis酸的作用，得到下式羟基苯乙酮衍生物：

羟基官能团相应于基团R’₁，在后面的步骤中它能转变成基团-O-W，例如-O-(C₁-C₈)烷基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C₃-C₁₀)环烷基甲氧基或(C₃-C₁₀)环烷氧基。

可以或者使用式(H)氨基噻唑，或者使用式(I)化合物将R’₁转变成R₁。

被R’₁和R’₂取代的苯衍生物可以从市场上买到或可以采用本技术领域的技术人员已知的方法制备得到。

例如，为了制备式中R₁是如前面所定义的基团-O-W的化合物，以下述方式操作：

根据下述流程图，还可以取代卤代苯衍生物。

在式中R₂代表(C₁-C₄)全氟烷基的特别情况下，还可以根据下述反应流程图进行这种取代：

本发明还有一个目的是式(II.a)化合物：

式中：

-R₁代表卤素原子、-O-(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基(C₁-C₈)烷氧基；

-R₂代表(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、三氟(C₁-C₄)烷基、全氟代(C₁-C₄)烷基。

下文给出制备式(II)氨基噻唑衍生物的实例。

式(III)胺衍生物是已知的，或可以特别地根据文件WO 87/01706或根据下文所描述的方法制备得到。

在下文中，基团A’代表如前面定义的基团A前体或基团A。

使用式 9化合物，根据本技术领域的技术人员已知方法或根据文献(WO 03/104230和WO 03/057145)所描述的方法，使保护哌嗪或高哌嗪的氮去保护，可以得到式(III)化合物，式中R’₃代表如前面定义的R₃基团前体或R₃基团，并且式中a如前面所定义。

作为实例可以如下进行：

式 9化合物是商品，或者可以根据本技术领域的技术人员已知方法使用商品化合物合成得到。

制备2.1

为了得到化合物 11，可以在如K₂CO₃、三乙胺或碳酸铯的碱存在下，在如THF、乙腈、甲苯或DMF的溶剂中，在温度0-150℃下，让化合物 10与A’H反应制备式 9化合物，式中R’₃是R₃的前体基团，而R₃代表基团-(CH₂)_p-A，式中A代表：

p是2、3或4，R₄、R₅和R₆如前面所定义。然后在THF、醚或甲苯中，在温度0-70℃下，例如使用LiAlH₄、二异丁基氢化铝(Dibal)、BH₃还原酰胺官能团，可以将化合物 11转变成式 9化合物，得到式中R₃代表-(CH₂)_p-A的式9化合物：

让单保护的哌嗪或高哌嗪与下式 12试剂进行反应可以制备式 10化合物：

式中Z代表离去基团(groupe partant)或由羧酸官能团活化得到的基团，X代表离去基团，该制备方法是在如THF、乙腈、DMF或二氯甲烷的溶剂中，在如K₂CO₃或三乙胺的碱，Z代表-OH基团时活化酸官能团的试剂，例如BOP、TBTU或CDI的存在下，根据下述流程图进行的：

制备2.2

式 9化合物，式中R’₃是R₃的前体基团，R₃代表-(CH₂)_p-A基团，式中A代表：

p代表1、2、3或4，R₇如前面所定义，在如THF、乙腈、DMF或二氯甲烷的溶剂中，该制备方法是在如K₂CO₃或三乙胺的碱，Z代表-OH基团时活化酸官能团的试剂，例如BOP、TBTU或CDI的存在下，让化合物 13与单保护的哌嗪或高哌嗪反应，根据下述流程图进行的：

根据前面描述的流程图，得到的化合物 11然后转化成式 9化合物。

化合物 13不能从市场上获得时，可以根据例如Arndt-Eistert类反应(《四面体通讯》(《Tetrahedron Lett.》)，1979，29，2667；《有机化学进展》，J.March，第三版，Wiley Interscience，第1405-1407页)的经典方法，按照下述流程图，采用商品羧酸同系化(homologation)得到：

制备2.3

按照下述流程图，在温度0-150℃下，在例如THF、乙腈或DMF的溶剂中，在例如K₂CO₃、三乙胺或碳酸铯的碱，Z代表-OH基团时活化酸官能团的试剂，如BOP、TBTU或CDI的存在下，使用式 14化合物，式中Z如前面所定义，通过与A’H的反应，可以得到式 9化合物，式中R’₃代表基团R₃的前体基团，而R₃代表如前面所定义的-(CH₂)_pCO-A：

式 14化合物不能从市场上获得时，可以按照下述流程图，在温度0-150℃下，在例如像THF、乙腈或DMF的溶剂中，在例如K₂CO₃、三乙胺或碳酸铯的碱或如BOP、TBTU或CDI的偶合试剂的存在下，使用单保护的哌嗪或高哌嗪和试剂 15，式中Z如前面所定义，通过肽类酰基化作用或偶合反应得到这种化合物：

然后，在温度0-50℃下，在THF或***中，例如使用LiAlH₄通过还原酰胺官能团转化化合物 16。按照下述流程图，根据《有机化学进展(advances in Organic Chemistry)》，J.March，第三版，WileyInterscience，第1537-1539页描述的方法，使得到的中间体进行去保护，然后例如使用CrO₃或其他试剂氧化成羧酸 17。

然后任选地转化化合物 17，得到式 14化合物，或者以酸形式(Z＝OH)使用。

可选择地，通过单保护的哌嗪或高哌嗪与下式 18试剂的反应可以制备式 17化合物：

式中X如前面所定义，R代表(C₁-C₄)烷基，该制备方法是按照下述流程图，在温度25-150℃下，在例如THF、乙腈、甲苯或DMF的溶剂中，在例如K₂CO₃、三乙胺或碳酸铯的碱存在下，通过氮烷基化进行的：

通过皂化或酸水解或本技术领域的技术人员已知的任何其它方法，将得到的化合物 19转化成式 17酸。

制备2.4

可以采用上述制备2.1的方法制备式 9化合物，式中R’₃代表基团R₃的前体基团，而R₃代表基团-CO(CH₂)_p-A，式中A代表：

p代表1、2、3或4，并且R₄、R₅和R₆如前面所定义。

制备2.5

p代表1、2、3或4，并且R₇如前面所定义。

制备2.6

按照下述流程图，在温度0-70℃下，在例如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷或THF的溶剂中，在例如NaHB(OAc)₃、NaBH₃CN的还原剂的存在下通过还原胺化反应，通过单保护哌嗪或高哌嗪与B的前体酮B’的反应，可以制备式 9化合物，式中R’₃代表基团R₃的前体基团，而R₃代表基团-B(《合成通报》(Synth.Commun.)，1998， 28(10)，1897-1905，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，1992， 57(11)，3218-3225，《有机化学杂志》，1996， 61，3849-3862，《四面体通讯》，1990， 31，5595-5598)：

使用的酮B’是商品或可以根据《有机化学杂志》，1989，54，1249-1256描述的方法合成得到。

可以根据下述总流程图1制备本发明式(I)化合物：

流程图1

根据流程图1，让式(II)氨基噻唑衍生物，式中R₁、R₂和Y如前面所定义，与式(III)胺衍生物偶合，式中R’₃代表如前面所定义的R₃的前体基团或基团R₃，a如前面所定义，得到本发明化合物。

根据流程图1，在有偶联剂存在下，式(II)氨基噻唑衍生物放置2-16小时，然后与式(III)胺衍生物放在一起0.5-4小时。

根据《有机合成试剂百科全书》(“Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis”)，L.A.Paquette，第2卷，第1006页；第4卷，第2304页；第6卷，第4107页所描述的方法，该偶联剂可选自本技术领域的技术人员已知的化合物，例如光气、二-(N-丁二酰亚胺基)碳酸盐或1，1’-羰基二咪唑。

在温度0-100℃下，在三乙胺或K₂CO₃的碱的存在下，在不同的溶剂中，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或甲苯中进行该反应。

还可按照下述流程图2制备本发明的式(I)化合物，式中R₃代表基团-CO(CH₂)_p-A(或-CO(CH₂)_p-A’)，式中A和p如前面所定义，A’代表A的前体基团。

流程图2

根据流程图2，式(VIII)氨基噻唑衍生物，式中R₁、R₂、Y、a和p如前面所定义，X代表离去基团，与基团A’H进行反应，A’H是如前面定义的基团A的前体或基团AH，得到式(XII)化合物(式(I)化合物，式中R₃代表基团-CO(CH₂)_p-A)。

在温度室温至150℃下，在如三乙胺或K₂CO₃的碱存在下，在如四氢呋喃或二甲基甲酰胺的溶剂中，该反应进行1-24小时。

按照下述流程图3，以已知的方式，直接使用例如Red-Al或LiAlH₄的还原剂还原羰基官能团，可以由如前面定义的式(XII)化合物制备式(I)化合物，式中R₃代表基团-(CH₂)_p-A：

流程图3

可选择地，可以使用式(XII)化合物制备式(I)化合物，式(XII)中基团A在还原反应前受到保护，基团A含有与所用还原剂类型不相容的官能团时更是如此。还原后，然后通过基团A去保护和任选的基团A官能化得到式(I)化合物。

可以按照下述流程图4制备式(VIII)化合物：

流程图4

根据流程图4，如前面所定义的式(II)氨基噻唑衍生物与式(IV)胺衍生物偶合，式(IV)中Gp代表保护基团，例如苄基或Boc基团，a如前面所定义，得到式(V)化合物。

在与上述流程图1的相同条件下进行该反应。

然后，根据本技术领域的技术人员已知的方法，式(V)化合物进行去保护，得到式(VI)化合物，该化合物与式(VII)化合物进行反应，式中Z代表离去基团或由羧酸官能团活化得到的基团，X代表离去基团，得到式(VIII)化合物，式中R₁、R₂、Y、X和a如前面所定义。

可选择地，根据下述流程图5可以制备式(VIII)化合物：

流程图5

根据流程图5，在温度0-150℃下，在例如THF、乙腈或DMF的溶剂中，在例如K₂CO₃，三乙胺或碳酸铯的碱或如BOP、TBTU或CDI的偶联剂存在下，通过酰基化作用或肽类偶合反应，可以让式(VII)化合物，式中X如前面所定义并且Z代表离去基团或由羧酸官能团活化得到的基团，与式(IV)化合物进行偶合。于是得到化合物(IX)。通过化合物(IX)去保护得到的化合物(X)，然后在与流程图1相同的条件下，与式(II)氨基噻唑化合物偶合。

在这些总合成流程图中，这些起始化合物和试剂在没有描述其制备方式时是从市场上获得的或是文献所描述的，或者是根据式中描述的方法或本技术领域的技术人员已知的方法制备的。

下述实施例描述了本发明化合物的制备方法。这些化合物不是限制性的，仅说明本发明。举例说明的化合物的数字是表II中列出的数字，该表说明了本发明某些化合物的化学结构和物理性质。

在下述的制备方法和实施例中：

-CyHex＝环己基；

-TA＝室温；

-DCM＝二氯甲烷

-DSC＝二-(N-丁二酰亚胺基)碳酸盐

-DIPEA＝二异丙基乙胺

-THF＝四氢呋喃

-BOP＝苯并***-1-基-氧-三(二甲基胺基)膦六氟磷酸盐

-PF＝熔点

-CDI＝1，1’-羰基-二咪唑

-DMF＝二甲基甲酰胺

-DCE＝二氯乙烷

-TFA＝三氟乙酸

-Red-al^＝双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠

-TBME＝叔丁基甲基醚

-TBTU＝2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐

制备式(II)氨基噻唑衍生物

式(II)化合物，式中：

Y代表-H(制备1.1-1.25)，

R₁和R₂是分别在苯基2-位和5-位。

制备1.1

4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

A)1-(2-羟基5-丙氧基苯基)乙酮

在500ml圆底烧瓶中加入悬浮在100ml丙酮中的10g 2，5-二羟基苯乙酮，添加9.14g无水K₂CO₃，接着添加12.4g碘甲烷。该反应介质加热回流30小时。返回到室温后，该介质用Celite^过滤，然后浓缩。得到的棕色油溶入EtOAc中，过滤，用水、2M HCl溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤。蒸去有机相，得到黑色糊剂。该糊剂溶入氯仿中，然后过滤。该介质浓缩得到11.4g黑色固体。这种固体再溶入无水乙醇中。该溶液放在冷藏柜中10分钟，生成固体沉淀，采用过滤收集其固体。滤液进行浓缩，溶入乙醇中，在冷藏箱中冷却，然后再次进行过滤。重复该操作4次，得到8.35g粉末状的期望化合物。

B)1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮

往35g上述固体在350ml DMF中的溶液里，添加49.8g K₂CO₃，接着添加22.4ml碘甲烷。该反应介质在60℃加热12小时。返回到室温后，该介质用Celite^过滤，稀释在醚中，用2M HCl溶液洗涤。该含水相用醚提取两次。合并的有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤。该有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发得到35.55g棕色油。该油在115℃减压下蒸馏得到32.8g油状的期望化合物。

C)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮

往上述步骤得到的16.4g油在100ml甲醇中的溶液里滴加4.8ml溴。该介质在室温下搅拌30分钟，然后蒸发。得到的油溶入二氯甲烷中，用水洗涤3次，然后用MgSO₄干燥，蒸发得到24.5g棕色油。

D)4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

往上述步骤中制备的42g溴代酮在200ml乙醇中的溶液里，添加24.5g硫脲。该介质加热回流1小时30分钟。该介质然后放在冰箱中12小时，然后过滤。如此收集的固体用少量冷乙醇漂洗，再用醚漂洗。回收到25g氢溴酸盐。

该固体在水/二氯甲烷混合物中制成悬浮液，再添加氢氧化钠返回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发。得到的油采用硅胶色谱法进行纯化进行纯化，得到12g粉末状的期望产物。

PF＝76℃

制备1.2

4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

A)4-丁基苯基乙酸盐

10g 4-n-丁基苯酚、10ml Ac₂O和8ml吡啶在10ml二氯甲烷中的溶液进行回流搅拌。2小时后，该介质冷却到室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用1M HCl溶液洗涤，用饱和CuSO₄溶液洗涤，用水洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发后，回收10.8g呈油状的期望化合物。

B)1-(5-丁基-2-羟基苯基)乙酮

往100ml圆底烧瓶中在前面步骤得到的5g油里，分多次添加3.22gAlCl₃。该介质在130℃加热1小时。返回到室温后，用35％HCl酸化的冰冷水溶液加到反应粗制物中。该介质放在超声波浴中。添加EtOAc，在15分钟后达到介质增溶作用。该水相用EtOAc提取3次，这些有机相用水洗涤，然后再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，蒸发，回收到4.5g黄色油。

C)1-(5-丁基-2-甲氧基苯基)乙酮

往1g在前面步骤得到的油在10ml DMF中的溶液里，添加1.44gK₂CO₃，接着添加0.648ml碘甲烷。该介质在60℃加热一夜。返回到室温后，该介质用Celite^过滤，用醚稀释，并用2M HCl溶液洗涤。该水相用醚提取两次。这些合并的有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗涤两次与用饱和NaCl溶液洗涤。该有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发得到1.27g棕色油。该油采用色谱法进行纯化，得到0.66g期望的化合物。

D)4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

往0.66g前面步骤得到的产物在10ml甲醇中的溶液里，添加0.19ml溴。该介质搅拌10分钟，然后蒸发，再溶入二氯甲烷中。有机相用水洗涤3次，然后用MgSO₄干燥。蒸发后回收到0.79g期望的产物。该化合物在0.46g硫脲的存在下溶于5ml乙醇中，然后该介质升温回流2小时30分钟。返回到室温时有固体沉淀。如此收集的固体用少量冷乙醇漂洗，然后用醚漂洗。这样回收到0.6g氢溴酸盐。

该固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，添加氢氧化钠使其返回到碱性。该水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发得到0.34g慢慢结晶的黄色油。这些母液进行蒸发，然后在水/二氯甲烷混合物中搅拌，添加氢氧化钠使其返回到碱性。该含水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发。得到的油采用硅胶色谱法进行纯化，得到0.18g期望的化合物。

PF＝48℃。

制备1.22

4-(5-五氟乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

A 1-甲氧基-4-五氟乙基苯

在惰性气氛下，在配备Dean-Starck和冷凝器的500ml三颈烧瓶中，加入8.3g五氟丙酸钾和9.8g CuI。添加90ml DMF和110ml甲苯。该介质在氮气下加热到140℃。蒸去80ml甲苯。然后该介质冷却到TA，然后用氮气鼓泡进行脱氧。然后添加6g碘苯甲醚，然后在155℃加热20小时。返回到室温后，该介质用200ml水/***混合物稀释。该介质然后用Celite^过滤。有机相用水洗涤3次，用MgSO₄干燥，然后进行蒸发，得到4.3g棕色油。

B)1-(2-甲氧基-5-五氟乙基苯基)乙酮

在-70℃，往3.5g 1-甲氧基-4-五氟乙基苯在50ml无水THF中的溶液里，添加7.4ml 2.5M BuLi在己烷中的溶液。该介质在-70℃搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌45分钟。再添加15.5ml 1M氯化锌在醚中的溶液。在0℃下搅拌10分钟后，添加1.33ml乙酰氯。该介质然后用氮气进行脱氧，加入332mg苄基(氯)双(三苯基膦)钯在5ml无水THF中的溶液。该介质在0℃搅拌2小时30分钟，然后在TA下搅拌72小时。该介质倒入2.5M HCl溶液中，然后用醚提取。有机相用5％NaHCO₃水溶液、用水、再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥并蒸发后，粗制产物用硅胶快速色谱法进行纯化，得到2.25g白色固体。

PF＝47℃。

C)4-(2-甲氧基-5-五氟乙基苯基)噻唑-2-基胺

往2.25g上述步骤得到的产物在10ml甲醇中的溶液里，添加0.5ml溴在8ml甲醇中的溶液。该介质搅拌10分钟，然后进行蒸发，再溶入二氯甲烷中。有机相用水洗3次，然后用MgSO₄干燥。蒸发后回收2.63g含溴产物。在1.25g硫脲的存在下，该化合物溶于15ml甲醇中，该介质升温回流2小时。在回到TA时固体沉淀。用***漂洗如此收集的固体。该固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，然后添加氢氧化钠使其返回到碱性。该含水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后进行蒸发，得到1.63g黄色固体。

PF＝125℃

制备1.3

4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

A)往5g 4-环己基苯酚在60ml DMF中的溶液里，添加7.84gK₂CO₃，接着添加3.53ml碘甲烷。该介质在60℃加热一夜。返回到室温后，该介质用Celite^过滤，然后用醚稀释，并用水进行水解。该水相进行酸化，然后用醚提取3次，每次50ml。合并的有机相用稀氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发，得到4.31g固体状的期望化合物。

PF＝67℃。

B)1-(5-环己基-2-甲氧基苯基)乙酮

5.6g AlCl₃在40ml二氯甲烷中的悬浮液冷却到-10℃。添加3mlAcCl和4g上述步骤的化合物。该介质在-10℃搅拌1小时，然后倒入装有与35％HCl混合的冰的烧瓶内。倾析后，这些合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发得到4.54g期望产物。

C)4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

往4.5g前面步骤的产物在25ml甲醇中的溶液里，滴加1.16ml溴。该介质在室温下搅拌30分钟，然后变得非常粘稠。添加5ml甲醇，再添加3.23g硫脲。该介质加热回流2小时。返回到室温后，固体沉淀。收集该固体，然后用少量冷甲醇漂洗。该固体悬浮于水/二氯甲烷混合物中，然后添加氢氧化钠使其返回到碱性。该含水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发，得到3.33g固体状的期望化合物。

PF＝113℃。

制备1.4

4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

A)1-(2-甲氧基-5-丙基苯基)乙酮

10.6g AlCl₃在150ml二氯甲烷中的悬浮液冷却到-10℃。添加5.7mlAcCl和6g 4-丙基苯甲醚。该介质在-10℃下搅拌30分钟，然后倒入装有与35％HCl混合的冰的烧瓶中。倾析后，含水相用二氯甲烷提取3次，合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO₄干燥，然后蒸发，得到7.86g棕色油(定量)。

B)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙基苯基)乙酮

往7.86g在前面步骤得到的化合物在80ml甲醇中的溶液里，滴加稀释在40ml甲醇中的2.46ml溴。该介质在TA下搅拌30分钟，然后蒸发。得到的油溶入二氯甲烷中，用水洗涤3次，然后用MgSO₄干燥，蒸发，得到11.25g(数量)黄色油。

C)4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺

往8g在前面步骤得到的化合物在60ml乙醇中的溶液里，添加4.94g硫脲。该介质升温回流1小时30分钟。该介质然后放在冰箱内12小时，然后过滤。这样收集的固体用少量冷乙醇漂洗，然后用醚漂洗。该操作重复进行第二次。该固体悬浮在水/二氯甲烷混合物中，添加氢氧化钠使其返回到碱性。含水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发得到4.89g缓慢结晶的棕色油(67％)。

蒸发母液，然后在水/二氯甲烷混合物中搅拌，并添加氢氧化钠使其返回到碱性。该含水相用二氯甲烷提取两次。合并的有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发。得到的油进行硅胶色谱法纯化，得到580mg期望产物。

产率(总)：75％

PF＝84℃

根据上述操作制备下表I中描述的式(II)化合物。

表I

表1(续)

表I(续)

制备n°	R₁	R₂	盐	PF(℃)M
制备n°	R₁	R₂	盐	PF(℃)M	1.24	-OEt	-nPT	-	PF＝87℃
1.25	-OEt	环戊基	-	PF＝128℃	1.24	-OEt	-nPT	-	PF＝87℃

制备式(II)氨基噻唑衍生物

式(II)化合物，式中：

Y代表氟原子(制备1.26和1.27)，

R₁和R₂是分别在苯基2-位和5-位。

制备1.26

4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟-噻唑-2-基胺

往2.5g上述制备1.3得到的化合物在30ml DMF中的溶液里，添加3.4g Selectfluor^，该介质在TA下搅拌2小时。该介质用2M氨乙醇溶液进行水解，浓缩，然后用水稀释。该粗制产物过滤，固体溶入DCM中，然后用水洗涤，再用1M氢氧化钠和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用MgSO₄干燥后，蒸发，粗制产物采用闪式色谱法进行纯化。

得到600mg白色粉末状的期望产物。

PF＝159℃

制备1.27

4-(5-丙基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基胺

使用制备1.4的化合物，根据制备1.26制备该化合物。

PF＝107℃

元素分析：

％C 59.06(理论值58.63)

％H 5.85(理论值5.68)

％N 10.22(理论值10.52)

实施例1：(化合物No.9)N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(3-吗啉-4-基丙基)哌嗪-1-基]脲

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OMe；R₂＝5-nPr；R₃＝3-(吗啉-4-基丙基)；a＝2

1.1.制备N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(3-吗啉-4- 基丙基)哌嗪-1-基]脲

往前面制备1.4中得到的0.1g 4-(2-(甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺在2ml DMF中的溶液里，添加0.18g DSC，该介质在TA下搅拌12小时。添加0.05g 1-(吗啉-4-基丙基)哌嗪，该介质在TA下搅拌3小时。该介质用饱和NaHCO₃溶液进行水解，然后用DCM提取。有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液进行洗涤，再浓缩。用MgSO₄干燥后，该溶液进行浓缩并采用硅胶闪式色谱法进行纯化。固体溶入DCM中，然后用2M HCl醚溶液进行处理，该悬浮液进行蒸发，得到0.077g呈盐酸盐形式的期望化合物。

PF＝229℃

实施例2：(化合物No.35)N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(3-乙基氨基吡咯烷-1-基)乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基]脲

通式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-(CH₂)₂CH₃；R₃＝4-[2-(3-乙胺基吡咯烷-1-基)乙基]；a＝3

2.1制备N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氯乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]脲

往上述制备1.4得到的3.87g 4-(2-(甲氧基-5-丙基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺在60ml DCM中的溶液里，添加4g DSC，该介质在TA下搅拌12小时。添加5.7g 2-氯-1-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基乙酮和3.26ml三乙胺。该介质在TA下搅拌3小时。该介质用饱和NaHCO₃溶液进行水解，然后用DCM提取。该有机相用水洗涤，再用盐水洗涤，然后进行浓缩。用MgSO₄干燥后，该溶液进行浓缩，得到5.9g期望的化合物。

在t＝8.53分钟MH+＝452

2.2.制备N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基)乙酰基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]脲(化合物No.32)

通式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-(CH₂)₂CH₃；R₃＝4-[2-(3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基)乙酰基；a＝3

往步骤2.1制备的2g 4-(2-氯乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]酰胺在10ml乙腈中的溶液里，添加0.62g乙酰胺基吡咯烷，接着添加0.612g K₂CO₃。该介质在TA下搅拌48小时。过滤后，该介质用1M NaOH溶液洗涤，然后用水，再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，该溶液进行浓缩，然后采用闪式色谱法进行纯化，得到0.95g期望产物。

AE：％C＝56.94 ％H＝6.89 ％N＝14.52(2H₂O)

在t＝5.85分钟MH+＝543。

2.3.制备N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(3-乙基氨基吡咯烷-1-基)乙基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]脲

在0℃，往0.79g步骤2.2制备的4-[2-(3-乙酰基氨基吡咯烷-1-基)乙酰基]-[l，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]酰胺在3ml DCM中的溶液里，添加2.2ml 65％Red-al在甲苯中的溶液。在TA下搅拌3小时后，该介质进行浓缩，然后溶入DCM中，用1M氢氧化钠、水、然后饱和NaCl溶液进行洗涤。用MgSO₄干燥后，有机相进行浓缩，然后采用闪式色谱法进行纯化，得到0.27g期望产物。

在t＝8.77分钟MH+＝515。

实施例3：(化合物No.76)(R)-N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]脲

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝(R)-4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)；a＝2

3.1.制备(R)-3-甲烷磺酰氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

往冷却到0℃的5g(R)-3-羟甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯在80ml DCM中溶液里，添加2.16ml甲磺酰氯，接着添加3.86ml三乙胺。该介质在0℃搅拌1小时30分钟，然后再添加0.7ml三乙胺和0.54ml甲磺酰氯。在0℃30分钟后，该介质进行水解，有机相用水洗涤两次，再用饱和NaCl溶液进行洗涤，然后用MgSO₄干燥。该介质进行蒸发，得到6.8g淡黄色油。

3.2.制备(R)-3-(4-苄基哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

步骤3.1得到的粗制产物溶于75ml甲苯中。添加12.16g苄基哌嗪，密封该反应介质，然后在150℃加热5小时。返回到TA后，该介质稀释在醚/戊烷混合物(1/1)中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，用水洗涤两次，再用饱和NaCl溶浪洗涤。用MgSO₄干燥后，进行蒸发，该粗制产物采用硅胶闪式色谱法进行纯化，得到5.73g期望固体。

在t＝5.26分钟MH+＝374

3.3.制备(R)-1-苄基-4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪

往冷却到0℃的1g LiAlH₄在45ml THF中的溶液里，添加在步骤3.2得到的5g化合物溶解在45ml THF中的溶液。该介质在TA下搅拌两小时，然后冷却到0℃。添加0.96ml水，再添加3ml 5M NaOH，这时该介质进行过滤，用醚漂洗固体。滤液进行蒸发，溶入醚中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥与蒸发后，回收到3.5g期望的化合物。

在t＝5.68分钟MH+＝288

3.4.制备(R)-1-(1-甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪

在40℃与800kPa氢气压力下，在有1.9g湿的10％Pd/C的存在下，3.46g步骤3.3得到的化合物在100ml甲醇中的溶液进行氢解3小时。该介质进行过滤，然后蒸发得到2.26g无色油。

3.5.制备(R)-N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]脲

使用制备1.3中描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺和步骤3.4得到的化合物，根据实施例1所述的方法合成该化合物。

PF＝108℃；[α]_D ²⁵＝-27°(c＝1.05；MeOH)

实施例4：(化合物No.70)N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-异丙基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝4-(1-异丙基哌啶-3-基)；a＝2

4.1.制备4-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

往9.96g 1-苄基-3-哌啶酮-盐酸盐水合物在200ml DCM中的悬浮液里，添加20ml 10％氢氧化钠溶液。该介质进行搅拌，有机相进行倾析，然后用饱和NaCl溶液进行洗涤。用MgSO₄干燥后，该有机相进行浓缩。得到的树胶溶入180ml DCE中，添加10.1g Boc-哌嗪中，再添加15.9g NaBH(OAc)₃，该介质在TA下搅拌12小时。该介质进行浓缩，然后溶入EtOAc中。该有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，该有机相进行浓缩，得到18.63g期望产物。

PF＝103℃。

4.2.制备1-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪

往9.2g步骤4.1得到的化合物在85ml DCM中的溶液里，添加30gTFA。该介质在TA下搅拌5小时，然后进行浓缩。得到的粗制产物溶入DCM中，然后用2M氢氧化钠溶液洗涤4次。有机相用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，该有机相进行浓缩，得到6.32g期望产物。

RMN¹H：δ(ppm)＝7.28(sél，5H)，3.43(sél，2H)，2.88(d，1H)，2.70(d，1H)，2.64(m，4H)，2.43-2.22(m，5H)，1.85-1.58(m，4H)，1.39(ddd，1H)，1.15(ddd，1H).

4.3.制备N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.68)

通式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝4-(1-苄基哌啶-3-基)；a＝2

该方法与实施例1所述的方法相同，但使用制备1.3描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺和步骤4.2得到的化合物。

PF＝90℃

4.4.制备N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-哌啶-3- 基哌嗪-1-基]脲(化合物No.69)

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝4-(哌啶-3-基)；a＝2

在0℃，往步骤4.3得到的1.69g化合物在10ml DCE中的溶液里，添加1.26g氯甲酸氯乙酯。该介质升到TA，然后加热回流45分钟。该介质进行蒸发，然后溶入10ml MeOH中，再加热回流1小时。粗制产物进行过滤，固体用醚漂洗，然后干燥，得到1.27g呈三盐酸盐形式的期望化合物。

PF＝240℃。

MH+＝484，6.81分钟

4.5.制备N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-异丙基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲(化合物No.70)

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝4-(1-异丙基哌啶-3-基)；a＝2

往0.2g步骤4.4得到的化合物在1.2ml DCE中的溶液里，添加0.05ml丙酮，接着添加0.15g NaBH(OAc)₃，该介质在TA下搅拌3小时。添加0.1ml Et₃N，再添加0.1mg NaBH(OAc)₃。该介质在TA下搅拌12小时。该介质进行浓缩，然后溶入EtOAc中。该有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，有机相进行浓缩，再采用闪式色谱法进行纯化，得到0.11g期望产物。

PF＝130℃

在t＝7.06分钟MH+＝526

实施例5：(化合物No.74)N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基]脲

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝4-(1-甲基哌啶-2-羰基)；a＝2

5.1.制备4-(1-苄氧基羰基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在0℃，往8g 1-Boc-哌嗪在80ml乙腈中的溶液里，添加26.6gBOP、13.6g 1-(苄氧羰基)-2-哌啶羧酸，然后添加11.9ml三乙胺。该介质在TA下搅拌12小时，然后进行浓缩。该介质溶入EtOAc中，用饱和Na₂CO₃溶液洗涤三次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，蒸发，回收到35.45g反应粗制产物。它溶入DCM中，然后用5M氢氧化钠洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤，再用MgSO₄干燥。蒸发后，固体在TBME中进行研磨，过滤，用TBME漂洗，然后干燥，得到17.93g期望的化合物。

PF＝102℃

5.2.制备4-(哌啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在惰性气氛下，往1.79g步骤5.1得到的化合物在14ml EtOH中的溶液里，添加3.9ml环己二烯，再添加1.3g水含量50％的10％Pd/C。该介质在TA下搅拌24小时，然后过滤。滤液进行蒸发，得到1.02g期望的化合物。

5.3.制备4-(1-甲基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

往0.99g步骤5.2得到的化合物在11ml DCE中的溶液里，添加0.54ml 37％甲醛水溶液，然后添加1.41g NaBH(OAc)₃，该介质在TA下搅拌12小时。该介质稀释在DCM中，用棉花过滤。有机相用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，蒸去溶剂，回收到0.84g期望产物。

5.4.制备(1-甲基哌啶-2-基)哌嗪-1-基-甲酮

往0.84g步骤5.3中得到的化合物在2ml DCM中的溶液里，添加2ml TFA。该介质在TA下搅拌6小时。该介质进行蒸发，用DCM溶解几次，蒸发带走TFA。该介质溶入DCM中，然后用10％NH₄OH溶液处理。有机相用MgSO₄干燥，然后蒸发，得到0.15g期望产物。

5.5.制备N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-2-羰基)哌嗪-1-基]脲

该操作与实施例1所述的操作相同，但使用制备1.3描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺和步骤5.4中得到的产物。

PF＝135℃

实施例6：(化合物No.88)N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]脲

式(I)化合物，式中：

R₁＝2-OCH₃；R₂＝5-CyHex；R₃＝4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)；a＝2

6.1.制备4-(1-苄氧基羰基哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在0℃，在30分钟内往14g步骤5.1制备的化合物在50ml THF中的溶液里，添加162ml硼烷在THF中的摩尔溶液。该介质在TA下搅拌24小时，然后在0℃添加水进行水解。稀释在EtOAc中后，该介质用饱和Na₂CO₃溶液洗涤三次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥与蒸发后，回收到12.6g期望的化合物。

6.2.制备4-哌啶-2-基甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

在惰性气氛下，往6.43g步骤6.1得到的化合物在50ml EtOH中的溶液里，添加14.5ml环己二烯，接着添加3.3g水含量50％的10％Pd/C。该介质在TA下搅拌48小时，然后过滤。滤液进行蒸发，得到3.63g期望的化合物。

6.3.制备4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

往3.34g步骤6.2制备的化合物在40ml DCE中的溶液里，添加1.91ml 37％甲醛水溶液和少量4分子筛小球，接着添加5gNaBH(OAc)₃，该介质在TA下搅拌48小时。该介质稀释在DCM中，用棉花过滤。该有机介质用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用MgSO₄干燥后，蒸去溶剂，回收到3.28g期望产物。

6.4.制备1-(1-甲基哌啶-2-基甲基)哌嗪

往3.28g步骤6.3得到的化合物在1ml二烷中的溶液里，添加1ml4M HCl在二烷中的溶液。该介质在TA下搅拌48小时。过滤该介质，固体用醚漂洗，然后干燥，得到2.9g期望的化合物。

6.5.制备N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]脲

该操作与实施例1描述的操作相同，但使用制备1.3描述的4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑基-2-胺和步骤6.4得到的化合物。

PF＝103℃

表II

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

表II(续)

本发明的化合物进行过药理学试验，这些试验能够确定它们对趋化因子受体(récepteurs aux chimiokines)活性的调节作用。

这些趋化因子是属于促炎性细胞因子类的低分子量蛋白质，在白细胞和内皮细胞趋化性中都涉及到这些趋化因子。趋化因子控制着许多生物过程，并与在紧张状态、外伤或感染过程中出现的发炎病症有关，调节趋化因子的作用能够预防或治疗如哮喘、关节炎、过敏反应、自体免疫疾病、动脉粥样硬化或血管生成的疾病(C.D.Paavola等人，J.Biol.Chem.，1998， 273，(50)，33157-33165)。

在这些趋化因子中，识别出hMCP-1(人类单核细胞趋化蛋白(human monocyte chemotactic protein))，它属于CC趋化因子组，并且是CCR2b受体的天然激动剂(agoniste)。

已测量了本发明化合物对表达人CCR2b受体的细胞的抑制活性。抑制50％CCR2b受体活性(IC₅₀)的天然激动剂hMCP-1的浓度是0.57nM。本发明化合物的IC₅₀一般小于0.1μM。

例如，化合物No 14的IC₅₀是0.0033μM。

化合物No.28的IC₅₀是0.028μM；

化合物No.55的IC₅₀是0.014μM。

使用A.Albini等人，《癌研究(Cancer Res.)》，1987， 47，3239-3245描述技术的改进技术，还测定了趋化性(chimiotactisms)对人单核细胞THP-1(DSMZ销售的-德国)的抑制作用。在这些条件下，hMCP-1的IC₅₀是6nM。本发明化合物的IC₅₀一般小于1μM。

本发明化合物的趋化性抑制作用是它们对趋化因子受体，尤其是CCR2b受体拮抗活性的信号。

因此，本发明化合物似乎是趋化因子作用，特别hMCP-1作用的拮抗剂。

根据V.Dolle等人，《J.Med.Chem.》，2000，43，3949，3962所述技术的改进技术，还测定了本发明化合物对被HIV-1 Bal病毒感染的PBMC(外周血液单核细胞)的抑制活性。根据该技术，PBMC是被HIV-1 Bal感染的，然后往培养基中添加待试验化合物达5天。这样接触后，测定上清液中逆转录酶的比率，这个比率用在这些细胞中的病毒复制水平进行校正。

在这些条件下，AZT，即抑制病毒复制的参比分子的IC₅₀小于1μM。本发明化合物的IC₅₀值也小于1μM。例如，化舍物No.30表明IC₅₀是0.6μM。

本发明化合物因此可以用于制备药品，特别地具有趋化因子作用的拮抗剂药品。

因此，根据本发明的另一个方面，本发明的目的是药品，它们含有式(I)化合物或其化合物与在药物上可接受酸的加成盐，或水合物或溶剂化物。

这些药品可用于治疗，尤其用于预防或治疗不同的病状，例如：

-急性和慢性免疫炎性疾病和综合征，如动脉粥样硬化、再狭窄、慢性肺病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)；呼吸窘迫综合征、支气管机能亢进；结肠炎；硅肺；纤维性病理学(fibrous pathologies)、肺纤维化、囊肿性纤维化(cystic fibroses)；病毒或细菌感染、AIDS、脑膜炎、疟疾、麻风、结核、疱疹、巨细胞病毒感染；败血性休克、败血病、内毒素休克；移植排斥反应；骨病，例如骨质疏松症、骨关节炎；结膜炎；非典型或接触性皮炎；湿疹；肾小球肾炎；胰腺炎；溃疡性结肠炎，自体免疫病症，如类风湿性关节炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、克罗恩病(Crohn’s disease)、红斑狼疮、硬皮病、牛皮癣；帕金森病；早老性痴呆；糖尿病；恶病质；肥胖症；

-治疗疼痛，尤其是神经性和炎性疼痛；

-过敏性疾病，如过敏性呼吸道疾病、气喘、鼻炎、肺超敏反应、迟发型超敏反应；

-涉及血管生成过程的疾病和紊乱，如癌(瘤内血管生成)、视网膜疾病(与年龄有关的黄斑变性：ARMD)；

-心脏病：血液动力学休克；心脏缺血；缺血后再灌注发作；心肌梗塞、冠状动脉血栓形成、心力衰竭、心绞痛。

根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有作为活性组分的本发明化合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物，或所述化合物在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。

这些赋形剂根据期望的药物剂型和给药方式选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。

在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用(topique)、局部(locale)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上式(I)的活性组分或其可能的盐、溶剂化物或水合物可以与通常的药物赋形剂混合，以单位(unitaire)给药形式为动物或人给药，用于预防或治疗上述紊乱或疾病。

适当的单位给药形式(les formes unitaires d’administration)包括口服剂型，例如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内通过吸入给药剂型，外用、经皮、皮下、肌内或静脉内给药剂型、直肠给药剂型和植入物。对于外用，可以在乳剂、凝胶、软膏或洗剂中使用本发明的化合物。

作为实例，本发明化合物呈片剂的单位给药剂型含有下述组分：

本发明化合物 50.0mg

甘露糖醇 223.75mg

交联羧甲纤维素钠 6.0mg

玉米淀粉 15.0mg

羟丙基甲基纤维素 2.25mg

硬脂酸镁 3.0mg

口服时，每天给药的活性组分剂量可以达到0.1-1000mg/kg，分一次或多次给药。

可能有剂量或高或低都合适的情况；这样一些剂量不超出本发明范围。根据惯例，每个病人的合适剂量应由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应确定。

根据本发明的另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，它包括向病人给药有效剂量的本发明化合物或在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物。

Claims

1.符合下式(I)的化合物

式中：

-(iii)Y代表氢原子或卤素；

-(iv)R₃代表：

a1)式-(CH₂)_p-A基团

式中p代表0、1、2、3或4，以及：

-p代表2、3或4时，A代表下式基团：

，或

-NR₄R₅，

-或者p代表1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

-或者p代表0、1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

所述基团任选地被(C₁-C₄)-烷基取代；

a2)式-(CH₂)_p-CO-A基团

式中p代表1、2、3或4，

-A代表下式基团：

或

-NR₄R₅，

式中R₄、R₅和R₆如前面所定义；

a3)式-CO(CH₂)_p-A基团

式中p代表0、1、2、3或4，

-p代表1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

-NR₄R₅，

式中R₄、R₅和R₆如前面所定义；

-或者p代表0、1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

式中R₇如前面所定义；

-或者p代表0、1、2、3或4时，A代表下式基团：

或

所述基团任选地被(C₁-C₄)-烷基取代；

a4)基团-B

式中B代表下式基团：

或

式中R₇如前面所定义；

-(v)a代表2或3；

式(I)化合物呈碱或与酸加成盐的形式以及水合物或溶剂化物形式。

2.根据权利要求1所述的化合物，其符合下式(I.a)：

式中：

R₁、R₂、R₃和Y如前面所定义，

它呈碱或与酸加成盐的形式以及水合物或溶剂化物形式。

3.根据权利要求1所述的化合物，其符合下式(I.b)

式中R₁、R₂、Y、p和A如前面所定义，

它呈碱或与酸加成盐的形式以及水合物或溶剂化物形式。

4.根据权利要求1所述的化合物，其符合下式(I.c)

式中R₁、R₂、Y和B如前面所定义，

它呈碱或与酸加成盐的形式以及水合物或溶剂化物形式。

5.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的化合物，它们选自：

·(R)-N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吗啉-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(3-哌啶-1-基丙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]脲，

N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-噻吩-2-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(四氢呋喃-2-基)乙基]哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-[2-(3-乙胺基吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-苄基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-丙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡啶-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(2-甲氧基-5-五氟乙基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-异丙基哌啶-3-基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-5-氟噻唑-2-基]-N’-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吗啉代-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(2-氧代-2-吗啉代-4-基乙基)哌嗪-1-基]脲，

·(S)N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-磺甲基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]脲，

·N-[4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-N’-[4-(1-氧代-1-(1-氧代-吡啶-2-基)甲-1-基哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]脲。

6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述化合物的制备方法，该方法包括在偶联剂的存在下，在溶剂中，该溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或甲苯，在碱存在下，该碱如三乙胺或K₂CO₃，在0-100℃温度下，式(II)化合物与式(III)胺衍生物进行反应的步骤：

式中R₁、R₂、Y、R₃和a如权利要求1所定义，R’₃代表R₃的前体基团或如权利要求1所定义的基团R₃。

7.下式(II.a)化合物：

式中：

-R₁代表卤素原子、-O-(C₁-C₈)烷基或-O-(C₃-C₁₀)环烷基(C₁-C₈)烷基；

-R₂代表-O-(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₁₀)环烷基、三氟(C₁-C₄)烷基或全氟代(C₁-C₄)烷基基团。

8.药品，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物与药学上可接受的酸的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或溶剂化物。

9.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物，或该化合物在药物上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种在药物上可接受的赋形剂。

10.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防急性或慢性免疫炎性疾病和综合征，如动脉粥样硬化、过敏性疾病以及涉及血管生成过程的疾病的药品中的用途。

11.根据权利要求10所述的式(I)化合物的用途，其在制备用于治疗或预防其中涉及血管生成过程的癌的药品中的用途。

12.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防病毒或细菌疾病、心脏病或肥胖症的药品中的用途。

13.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防与CCR2b受体活性调节有关的疾病的药品中的用途。