CN101001665A - 利用电力将分子转移到细胞内的装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利用电场或电流将活性成分(36)最佳提供到化疗或基因治疗的人或动物组织内的装置和方法。该装置包括与电流发生器相连的电极，从而通过使用合适的电极器件和最佳电流强度，能够获得更好的效率、再现性和安全性。

Description

利用电力将分子转移到细胞内的装置

技术领域

本发明涉及这样一种装置：该装置通过将活性组分的注射与物理方法结合而允许物质在体内施用到组织中并施用到待改善的这些组织的细胞内。

所用的物理方法是施用电场或电流。这些电场和/或电流具有暂时穿透细胞的作用，还具有改善活性组分向组织内渗透的作用。

背景技术

电迁移或电渗透涉及到将化学分子或核苷酸注射到组织内，并同时或随后施用电场和电流脉冲，这些脉冲能够穿透细胞壁，借此促进核苷酸进入到细胞内，并且在一些情况下，可进入到细胞核内。

这是由于对活性组分的电泳或离子电渗作用，利用该作用，活性组分的分子被电对流夹带到组织内或者实际上夹带到人、动物、植物或细菌细胞内。

在本发明申请中，我们应该将这种利用电场或电流改善活性组分向生物组织的施用及其效力的电助施用方法称作“电迁移”。我们应该将在承受不同电压的两个电极之间提供的电场和电磁场以及电流称作“场”。

抗肿瘤化疗就是一个实例，其中化学分子向肿瘤细胞内的渗透，是按照“电化疗”法的治疗活性所必需的。

DNA的电迁移作用，提高了这些DNA的组织渗透性和细胞内渗透性，从而使其可以RNA或蛋白质的形式来表达，如果这些DNA含有在启动子之后、聚腺苷酸化序列之前的基因的话(这被称作治疗表达盒)。

在本发明申请中，“活性组分”是指，具有有益效果或用于分析的任何分子，诸如镜象分子、官能分子、尤其是肽或核酸类型的所有大分子。在核酸中，通过合成生成的质粒或线性DNA或RNA链是优选形式。本发明还涉及按照本领域技术人员的方法生成的任何核酸、任何蛋白质、任何糖或任何其它基因修饰或化学修饰的生物分子、或者还有任何全合成分子。

电迁移尤其可用于编码DNA、质粒或导致此基因产物的表达的任何其它形式的遗传材料(DNA、RNA等)，此产物是RNA或蛋白质，尤其是诸如肌肉、肿瘤、皮肤、神经***或肝脏之类的组织上的RNA或蛋白质。

电迁移需要最少由电脉冲发生器和带有电极的器件构成的装置。

US 5,273,525描述了一种包括两个注射针头(还用作电极)的注射器。

US 6,055,453描述了利用一组识别电极选择电场的应用顺序。

WO 03/086534展示了一种带有两个针式电极并且在中心具有一个注射针头的***。

WO 02/098501描述了一种无序针式电极组，这些电极之一能够使活性组分在皮肤表面进行注射。

US 2004/0092860提出一种用于注射的由若干针式电极构成的组，其中注射针头位于中心。

US 5318514描述了带有电极的装置。

US 98/08183描述了若干电极网结构组合。

US 2005/070841描述了一种包括两个注射针头(还用作电极)的装置。

US 2005/070841描述了一种包括两个注射针头(还用作电极)的装置。

US 2003/0009184描述了允许管形电极集成在中心的侵入式针头形式的电极。

最后，一些类型的电脉冲发生器已经有制造和销售的。

DNA的电迁移涉及到具有电压差的电脉冲的提供，该电压差在几十毫秒量级的期间能够超过30V。这导致严重、甚至不可忍受的疼痛和肌肉收缩，从而可造成严重、有时是不可消除的后果。即使麻醉受体，也能发生肌肉收缩。而且，在许多情况下，受体的虚弱状态和年龄意味着麻醉是禁忌的。

发明内容

本发明提出了带有侵入式和非侵入式电极的装置，以及使电迁移的效率和无害性得以改善、毒性减小、肌肉收缩程度减小的方法。

本发明通过优化电极位置和所提供的电场的选择，也使效率得以改善。电场的“提供”或“传递”在本发明申请中意味着，由在电极之间具有电位差的发生器生成，由此在电极之间产生电流和/或电场。效率的增强创造了机会，从而通过减小导致疼痛和肌肉收缩的参数而使有害性得以减小(如果必要的话)。本发明提出了一种使带有电极的装置容易抓取并且使电极与发生器电连接的套管装置。在本发明申请中，“一组电极”意味着由至少一个电极构成的组。

本发明提出了以下装置和方法。

本发明包括一种改善活性组分分子向人或动物受体组织细胞内的体内渗透性的装置，其特征在于包括：

电脉冲发生器，

第一电极组，该第一电极组包括与电脉冲发生器的第一端子电连接的至少一个电极，

第二电极组，该第二电极组包括与电脉冲发生器的第二端子电连接的至少一个电极，以及

将活性组分注射到组织内的器具。

对上述特征的补充是，本发明的一个可能特征是第一电极组包括单个电极。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是电极是侵入式的。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是电极具有注射活性组分的器具。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是电极是注射针头。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，注射活性组分的器具由至少一个一体式针头构成，并且靠近电极放置在小于电极深度的深度处。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是：电极也可由通过足够大尺寸的孔被刺穿的导管套构成，从而使针头与组织之间通过这些孔发生接触，

电极的侵入式针头沿导管轴线穿过导管，并且能够沿导管轴线滑动，能够从导管中收回，

导管与针头一旦组合起来就形成侵入式电极，这些电极其后称作“由非导电型导管部分地覆盖的电极”。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是电极由以下部件构成：

导管，该导管由与脉冲发生器的相应端子连接的导电表面覆盖，其后称作“导电型导管电极”，其表面由大致保持导管柔韧性的材料组成，导管可用作注射活性组分的器具，

侵入式针头，该针头沿导管轴线穿过导管，并允许刺穿组织，能够沿导管轴线滑动，而且能够从导管中收回，针头还可用作注射器具。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，侵入式电极在其刺入组织内的上部由电绝缘材料覆盖着。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，将至少一个导管电极磁化。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二电极组包括至少一个非侵入式电极，该电极布置在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，至少一个非侵入式电极具有允许侵入式电极穿过的孔。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，该装置还包括使侵入式电极轴沿预定方向指引的导向器。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二电极组包括一个侵入式电极。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二组电极是由非导电型导管部分覆盖的电极。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二组电极由导电型导管电极构成。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第一组电极是导管电极，并且其中的两个针头是平行的、一体的、由支撑体相连。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，两个侵入式电极是一体的、借助于支撑体组装起来、大致平行且深度大致相同。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二电极组包括多个侵入式电极。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二组的侵入式电极大致位于一个圆圈上，第一组电极大致形成该圆圈的圆心。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二组的侵入式电极界定出注射活性组分的区域。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，第二电极组的两个侵入式电极基本上与第一组的电极对准。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，它还包括使电极沿平行轴线取向的器具。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，所有电极是一体的、借助于支撑体组装起来、大致平行且深度大致相同。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，该装置还包括至少一个与发生器的端子之一相连的非侵入式电极。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是：

每个侵入式电极具有使电极容易抓取并确保电极与其发生器端子之间电连接的套管，

套管具有外壳，此外壳允许容纳电极和注射活性组分的器具以及含有活性组分的贮器。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是：

多个电极具有一个使电极器件容易抓取并确保每个电极与其相应发生器端子之间电连接的套管，

套管具有外壳，此外壳容纳电极和注射活性组分的器具以及含有活性组分的贮器。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，套管还包括使电极沿平行轴线取向的器具。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是：

一体式电极和它们的支撑体具有使电极器件容易抓取并确保每个电极与其发生器端子之间电连接的套管，

套管具有外壳，此外壳容纳一体式电极及其支撑体和注射活性组分的器具以及含有活性组分的贮器。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是套管：

具有使电极连续推入组织内预定中间深度的器具，

具有使活性组分在每个停止位置进行注射的器具。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，使电极连续推入组织内预定中间深度的器具由至少一个止动件构成。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，与发生器相连的多个侵入式电极在其刺入组织的上部由电绝缘材料覆盖着。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，与发生器相连的所有侵入式电极在其刺入组织的上部由电绝缘材料覆盖着。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，这两个电极组包括一组非侵入式电极，这些电极布置在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，电极作用在包含活性组分的组织的单个面上，以允许提供在有电极作用的组织表面下传播的电场。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，与至少一个非侵入式电极的组织接触的表面，具有大致矩形的形状。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，与至少一个非侵入式电极的组织接触的表面，具有大致类似马蹄铁的形状。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，至少一个非侵入式电极的表面是柔韧的。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，非侵入式电极具有端部平坦的尖端形状。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，非侵入式电极形成弹性护套一体部分。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，至少一个非侵入式电极是线状的。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，该装置仅包括两个线状的非侵入式电极，这些电极沿着不同的轴线。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，与至少一个非侵入式电极的组织接触的表面，具有不规则形状。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，这些非侵入式电极是非对称的。

对上述一些特征进行补充，本发明的一个可能特征是，至少一个非侵入式电极由彼此电连接的若干非侵入式电极组成。

下面的方法采用具有上述这些可能特征的装置。此方法使活性组分分子在体内渗入待改善的人或动物受体的组织细胞内；此方法包括如下阶段：

与脉冲发生器的第一端子电连接的至少一个电极以及与脉冲发生器的第二端子电连接的至少一个电极与待治疗的组织发生接触，将活性组分注射到待治疗的组织区域内；

然后触发发生器以发射电脉冲，将电信号幅度作为电极之间距离和组织性质的函数来计算，以便在电极之间产生电场，这使得活性组分渗入组织并渗入细胞内。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，将活性组分注射到包含待治疗的组织并含有流体材料的密封体腔内。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，将活性组分注射到滑膜腔内。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，在提供电场之前：

将与发生器的两个端子相连的一组侵入式电极顺序推入组织达中间深度，

利用所述电极在相继的深度处将活性组分注射到组织内，

然后在触发电场的提供之前，将所有侵入式电极压到预定的最终深度。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，在提供电场之前：

将与发生器的第一端子相连的侵入式电极沿相同轴引入到组织内达同一深度，并且在包含活性组分的区域中心处，

将与发生器的第二端子相连的侵入式电极沿相同轴引入组织，并且基本上到达与发生器第一端子相连的侵入式电极相同的深度，大致界定出包含活性组分的组织区域，这些电极定位成与包含活性组分的区域中心的距离基本上相同，并且围绕此中心规则分布。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，利用与发生器第一端子相连的电极注射活性组分。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，在提供电场之前：

使至少一个导管电极与发生器的一个端子相连，

使至少一个非侵入式电极与发生器的另一个端子相连，

将每个导管电极推入组织，以便刺入体腔；然后使针头滑入每个导管内部，从而在导管电极于体腔内移动的过程中以及在电场的提供过程中不损坏体腔壁，

利用至少一个导管电极注射活性组分，

将每个非侵入式电极放置在体腔边缘处。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，至少一个导管电极与发生器的一个端子相连，至少一个导管电极与发生器的另一个端子相连，并且在提供电场之前：

将每个带有电极的导管推入组织，以便刺入体腔；然后使每个导管的针头滑动，从而在导管电极于体腔内移动的过程中以及在电场的提供过程中不损坏体腔壁，

将这些导管电极推入，以便使其大致平行，

利用至少一个导管电极注射活性组分。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，至少一个非侵入式电极也与发生器的这些端子相连，并放置在界定体腔的组织上。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，将非侵入式电极压在组织上，以便靠近每个导管电极。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，至少一个电极是用来注射活性组分、已经提前从导管上去除了针头的导电型导管电极。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，利用导管电极的至少一个针头注射活性组分。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，至少一个电极是导电型导管电极，并且在场提供之前从其相应的导管中完全收回针头。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，当电极推入时连续注射活性组分。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，当电极推入时在连续的阶段注射活性组分。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，利用套管抓取至少一个侵入式电极，由此使电极与其发生器端子电连接，并容易抓取电极。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，一旦将导管电极引入体腔，就利用一种器具调整电极轴的角度，以便获得良好的平行性并避免与发生器的不同端子相连的电极之间发生任何接触危险。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，一旦将导管电极引入体腔，就将物理装置施加到不刺入组织的电极端部，以便调整电极各自的角度并使其平行。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，利用一种器具确定电极端部之间的距离，并使电极的相对位置合适，以便按照靶组织获得所需的电场或电流。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，利用一种器具确定电极端部之间的距离，并使发生器的程序设计合适，以便施加允许按照靶组织获得所需电场或电流的电压。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，发生器具有连续确定电极端部之间距离的器具，并且能够动态调整脉冲的程序设计，以便施加允许按照靶组织获得所需电场或电流的参数。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，侵入式电极是平行的、制成一体并借助于套管保持就位，套管使装置容易抓取并使电极与它们各自的发生器端子相连。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，第一电极组包括侵入式电极，第二电极组中的至少一个电极是非侵入式的并位于包含组分的组织表面上。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，使第一电极组的至少一个侵入式电极穿过器官，以便到达包含活性组分的组织区域，而无需穿过非侵入式电极。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，沿形成基本上平行于所述多个非侵入式电极的表面所占据的平面的平面的一部分的轴线推动侵入式电极，这些非侵入式电极与包含活性组分的组织区域接触。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，至少一个侵入式电极的上部是电绝缘的，以免杂散电流通过它进入组织体积，该组织体积一方面位于电极之间，另一方面位于皮肤表面与包含活性组分的组织区域之间。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，所有侵入式电极的上部都是电绝缘的，以免杂散电流通过它进入组织体积，该组织体积一方面位于电极之间，另一方面位于皮肤表面与包含活性组分的组织区域之间。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上具有第一电极组和第二电极组的非侵入式电极，将电极作用到组织的单个面上，以使提供在有电极作用的组织表面下传播的电场。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，将一组非侵入式电极按压到包含活性组分的组织表面上，以便调整它们的几何形状，从而增大位于电极之间的组织体积。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，该发生器进行编程，以便在每对接近的电极之间交替发射电脉冲序列：

从而在发生器于包含活性组分的组织所定位的区域中发射的每个脉冲之间，获得小于50ms的间隔，

同时在一个电极对的两个脉冲之间还具有大于100ms的间隔，

从而使电脉冲的有害性更小。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，由发生器发射到一对电极的每个电脉冲之间的持续时间，在1ms至50ms之间，以减小有害性和肌肉收缩的强度。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，发生器发射的电脉冲是单极性的并具有方形形状。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是：

每个电极之间的电位差与其距离之间的比率在10伏特/cm至750伏特/cm之间，

电脉冲的持续时间在1至250ms之间，

两个电脉冲之间的持续时间在1至1500ms之间，

每个脉冲序列的脉冲数目在1至1000之间。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，施加在电极之间的伏特/cm之比取为靶组织的电场最佳值的1.05至1.50倍，以便增大最佳伏特/cm数值的电场所穿过的包含活性组分的组织体积。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，在借助于发生器触发脉冲之前注射镇定剂。

对上述一些特征进行补充，该方法的一个可能特征是，所用的镇定剂是甲苯噻嗪。

附图说明

图1a和1b图示出侵入式电极与组织发生接触的方式。

图1c和1d图示出非侵入式电极与组织发生接触的方式。

图1e和1f图示出电迁移方法，所示装置带有两个电极，分别是以剖面和从上方观看的。

图1g图示出电迁移方法，其中活性组分位于电极之间(从上方观看)。

图2a和2b图示出由电场覆盖的区域，其中在图2a中电极之间的距离被加倍，v/cm之比是常数。

图3a、3b和3c图示出装置的一个实例，其中两个电极相距活性组分分别具有一定的距离、界定活性组分并在活性组分的内部。

图4a和4b图示出装置的一个实例，其中一个电极位于活性组分的中心，并与界定活性组分的其它电极符号相反，这两个图分别表示出带有3个电极的装置的剖面图，和从上方观察的带有9个电极的视图，这些电极的深度都相同。

图5a和5b表示出在符号相反的2(图5a)或4(图5b)个电极之间具有一个电极的装置的所提供的电场。

图6a、6b、6c和6d表示出所提供的电场，伏特/cm分别小于、等于、大于、远大于治疗组织种类的最佳比值。

图7a和7b表示出由两对电极组成的装置提供电场，这些电极对提供的伏特/cm之比与待治疗组织种类的最佳比值相等(图7a)、比其大20％(图7b)。

图8a和8b表示出由3个电极和一个(图8a)或两个(图8b)注射针头组成的装置实例，其中注射针头位于装置中心，在中间深度处。

图9a、9b和9c表示出将电极-注射针头集成在中心的装置实例，活性组分分别是，一旦将电极推入组织就进行提供(图9a)，或者提供到中间深度(图9b)，将电极被上推到防护器(图9c)。

图10.1和10.2表示出装置的一个实例，其3个侵入式电极(分别是中心电极)利用塑料膜在一部分上是电绝缘的。

图10.3表示出装置的一个实例，其外部电极10是非侵入式的，中心针式电极利用塑料膜在一部分上是电绝缘的。

图11表示出带有一体电极的装置实例，供没有套管的情况下使用。

图12a至12c提出了按照本发明构成装置的若干部分的实例，包括套管和止动***。

图13表示出位于套管外壳内的注射片的实例。

图14表示出锁环沿闭合套管滑动的实例。

图15表示出准备施加到受体上的锁定装置的实例。

图16a表示出导管电极的实例，电极的针头在导管中、稍稍移动，以便不损坏组织或壁，并从导管中收回。

图16b表示出双针头导电型导管电极的实例，活性组分通过导管进行提供。

图17a-17c表示出导电型导管电极的实例。

图18a-18c表示出装置的使用实例，其中导电型导管电极在体腔中。

图18d表示出使两个导管电极大致平行的器具实例。

图18e表示出由非导电型导管部分覆盖的电极的实例。

图19图示出“矩形”单极性脉冲的实例。

图20a和20b表示出在非侵入式电极之间于组织表面下传播的电场线，这两幅图分别在平面和碟面之上具有线状或尖端形式的电极。

图21表示出由非侵入式电极和侵入式电极构成的装置实例，其中侵入式电极沿与位于组织上的非侵入式电极平面大致平行的轴，穿过组织，以便到达组织区域。

图22表示出由非侵入式电极和侵入式电极构成的装置实例，其中侵入式电极沿与位于组织上的非侵入式电极平面大致垂直的轴，穿过组织，以便到达组织区域。

图23表示出由非侵入式电极和侵入式电极构成的装置实例，其中侵入式电极通过孔穿过非侵入式电极，该电极的位置和针头轴角度由导向器来引导。

图24a和24b表示出非侵入式电极的实例，其分别具有由其中心处的孔刺穿的碟形和马蹄铁形。

图24c表示出由若干个非一体化平面电极组成的非侵入式电极的实例。

图24d表示出由两个平行的线状电极组成的装置实例，其中电极由胶条保持就位。

图24e表示出由两个线状电极组成的装置实例，其中电极由护套保持就位。

图24f表示出由一组非侵入式电极组成的装置实例，其中电极布置成棋盘图形并由护套保持就位。

图25表示出由沿不平行轴的非侵入式线状电极组成的装置实例。

图26表示出由非侵入式电极组成的装置实例，电极由使组织的几何形状按压并变形的镊子制成一体。

图27表示出由两个一体化非侵入式电极组成的装置实例，这两个电极与发生器的同一端子相连，被按压到组织上，以便更靠近导管电极，而导管电极与发生器的另一端子相连并位于体腔中。

具体实施方式

本发明使活性组分溶液注射到动物或人、活体等的所有组织内，尤其是肌肉、肿瘤、关节、真皮和表皮内，以及所有器官内(但心脏除外)，尤其是膀胱、胃、肾脏、肺、所有头部器官，尤其包括脑、耳朵、眼睛、咽喉，本发明还提供电场，以便渗透组织并促进活性组分转移到细胞内。

按照本发明带有电极的装置包括：

由至少一个电极组成的第一电极组11，这些电极与电脉冲发生器21的一个端子相连，

由至少一个电极组成的第二电极组10，这些电极与电脉冲发生器21的另一个端子相连，因此电压与第一电极组不同。

注射活性组分36的器具。

注射活性组分的器具可由一个或多个针头组成。也可以是通过本领域技术人员公知的膜片(patch)或任何其它装置、利用诸如压缩空***在压力下引入活性组分的器具。

在本发明申请中，“电极”是指任何种类的电极，尤其是实心或中空的侵入式或非侵入式电极。“侵入式电极”是指为了刺入组织而设计的电极。“非侵入式电极”是指为了保留在组织表面上而设计的电极。

这两个电极组11，10由侵入式电极和/或非侵入式电极组成。

如借助图1a-1d中的实例所示，在本发明申请中，“使电极与待治疗的组织接触”首先是指：当电极是侵入式电极(9)时，就将其推入受体的组织(50)内。该电极能够被推入必须包含活性组分的组织区域内，并且也可位于该组织区域边缘、甚至靠近该区域。反之，当电极是非侵入式电极(18)时，就是指：将电极放置在所涉及的组织表面(51)上。也可将一层导电胶插在电极与组织之间(125)，以便改善导电性。在这两种情况中，电极都与组织电接触。在多个电极与待治疗的组织电接触的情形中，根据这些电极的形式能够将其连续或同时推入组织内或者放置在组织表面上。电极与待治疗的组织区域的接触暗示了：可以在电极与组织接触之前、同时或之后注射活性组分。在多个电极的情形中，可以在电极与组织接触之前、同时或之后全部或部分注射活性组分。通过电线(7)或本领域技术人员公知的任何其它装置使电极与发生器相连。

所提供的电脉冲可以是方形、单极性的、双极性的、指数的或其它形式。发生器为每对电极产生一个或多个预定的电脉冲序列，该数目小于100，每个脉冲的优选特征是：以下要素在两个脉冲之间是不同的，或者在单一一个序列之内保持一样：

伏特/cm之比(两个电极之间的电压/距离之差)在10v/cm至1500v/cm之间，

每对电极之间的电压差为1v-2500v，

脉冲的持续时间在1至1000ms之间，

两个脉冲之间的期间在1至2000ms之间，

注射活性组分的区域中的电极之间的距离小于10cm。

两个脉冲序列之间的周期小于600秒，序列数小于25。所提供的强度小于5安培。

侵入和非侵入式电极是用金属材料制成的，优选不锈钢和医用级。它们可以是实心或中空的，诸如是医用注射针头。

带有两个侵入式电极90，91的装置实例，在图1e和1f中有所描述。

为了电迁移的最佳效率，活性组分必须全部被电场12穿过，因此其位于电极之间，如图1g的带有两个侵入式电极90，91的装置所示。如图2a所示，由于几何形状的明显原因，中心区域36由电场覆盖比由偏心区域37覆盖更好。活性组分必须优选地位于带有电极的装置中心。

电迁移的效率取决于电场值，该值由电极之间的电压与两极(电极)之间的距离30的比率来确定，单位是伏特/cm。此比率必须接近于最佳值，这取决于组织的性质，更具体地说是取决于构成组织的细胞大小。在本发明申请中，这个值被称作“直接最佳电场”。根据这个比率由电场覆盖的组织66在附图中用深灰色表示。比率越小，效率也倾向于逐渐减小，因为电场力变得太小。比率越大，增益被导致细胞死亡的细胞超渗透毒性所抵消，因此效率然后倾向于减小。根据这个不太最佳的比率(由此归因于太大或太小的伏特/cm比率)由电场覆盖的组织65，在本发明申请的附图中用浅灰色表示。

在两个电极之间提供的电场12占据了这样一个体积：该体积沿连接两个电极的轴68具有大致为椭圆形的形状。电场线距离该轴越远，被覆盖的距离就越大，伏特/cm比率因此减小得就越多。

为了不造成损害，电极之间的距离必须最小。事实上，大距离意味着：

电极(90，91)之间的电压比增大，随后能够达到危险极限。

电流在更大面积上扩散。如图2a所示，电极之间的电压和距离是图2b的两倍。电流流过更多的神经支配的表面，从而导致更多的收缩，造成更强的疼痛反应。

为了在电极之间具有最小的距离30，尽管仍然要保持效率(电场所穿过的活性组分最大值)，电极也必须界定所注射的活性组分36。这如图3a至3c所示，附图借助于实例表示出这样的装置：活性组分的注射针头8被发现集中在两个侵入式电极90，91之间。

本发明提出这样一种装置：将第一电极组11引入活性组分之内，优选在其中心，并且被第二电极组10所包围。在图4a中表示出一个实例，其带有侵入式电极。电极之间的距离30与前面的装置(图3b)相比是减半的。如果第二组电极是非侵入式的，那么第二电极组就位于组织表面上，在活性组分的注射部位。

在本发明的优选形式中，如果装置是由不止一个侵入式电极构成的，那么这些侵入式电极的深度全部相同。

为了提高活性组分转移到细胞内的效率，第二组100-107的电极必须均匀分布，以便形成一个圆圈，而中心电极11形成其圆心。这些电极因此必须彼此相距固定的距离31(如图4b所示)。

图5a和5b对于侵入式或非侵入式电极而言是本发明的优选形式，并且表示出用如下装置电迁移的表面：在该装置中，第二电极组分别由两个电极(100，101)和四个电极(100-103)组成。由后一装置提供的电场覆盖更大的面积，接近于球形。

用最佳效率66和用平均效率65处理的区域部位，取决于施加到电极对上的伏特/cm比率：

在图6a中，电极之间的伏特/cm比率小于直接最佳电场。

在图6b中，电极之间的伏特/cm比率等于直接最佳电场。

在图6c中，伏特/cm比率稍大于直接最佳电场，因此位于电极之间的更大区域用最佳效率66来处理，邻近区域用平均效率65来处理。

在图6d中，电场大于直接最佳电场，它们的显著毒性消除了对位于两个电极之间的轴上的组织的电迁移效应。

由此看到，如果施加于电极之间的伏特/cm比率与通过将直接最佳电场施加于电极之间而获得的结果(例图7a)相比，稍大于(对于105％至150％之间的比率，也借助于图7b中的实例表示)直接最佳电场，则获得最佳效率。然而，仅仅当电场在伏特/cm上的生长就无害性和毒性而言仍然是受体可容忍的时候，该方法才能够应用。

在具有若干对侵入式电极位于同一区域(对于具有2对电极的装置，在图7a和7b中借助于实例表示出)的装置中，脉冲序列可连续、同时或重叠地进行提供。

在第二电极组由至少两对电极构成的装置情形中，如果电极对连续传递电场，那么与电场的同时提供相比，效率也得以提高，某些组织被处理两次。

为了将第一电极组精确定位在活性组分的中心，活性组分的注射针头8以及电极11，100，101能够借助一个或多个夹片41保持在各自的位置上，这些夹片使它们保持规定的几何形状。对于由侵入式电极构成的装置，这借助图8a中的实例示出。

在本说明书的剩余部分，除非另外说明，否则第一电极组11的电极是侵入式的。这些实例将表示出整个装置或者是包含更多电极的部分装置。第一电极组的侵入式针式电极在附图中将用单个针式电极11表示。位于装置中心并包括注射活性组分的器具的第一组电极，有时被称作“第一电极”，第二组侵入式电极有时被称作“外电极”。

为了使活性组分恰当地位于电极之间，如借助于图8a中的实例所示，在带有三个侵入式电极的装置上，注射针头8必须在比中心电极和/外电极浅的深度处。图8b借助于实例表示出具有若干注射针头8的装置，这些针头面对中心针式电极11定位，并且有规则地布置在比电极浅的深度处，以便将活性组分均匀分布在电极之间。可以看到，与中心电极接触的注射针头也用作实际电极。在该实例中，电极和针头是借助支撑体(41)制成一体的。

中心电极也能够用作注射针头。然而，这种装置的缺陷是，其中一些活性组分分散在中心针式电极下面，不再穿过电场(图9a)。本发明提出的方法是，将活性组分36注射在组织(50)中的一个或多个中间深度处。带有电极23的装置在每个阶段被更深地推入组织，以便注射活性组分。在最后阶段，将电极上推到防护器，而不提供活性组分。该方法由此使活性组分注射到将最佳位于电极之间的区域内。该方法借助于图9b和9c中的实例示出，其中装置带有侵入式电极(100，101，11)，并且在注射所有活性组分的一个中间阶段。

通过活性组分的深度注射，尤其是注射到大的哺乳动物或人的肌肉内，电场120也在不窝藏任何活性组分的组织中扩散。这在图9c中示出。但是这导致对病人无助且无益的毒性和收缩或疼痛。本发明提出将电绝缘材料15施加于针头100，101，11的上部(如借助于图10.1中的实例所示，其中装置带有3个侵入式电极)，这大大限制了流过组织的电流量。此绝缘材料还具有使电极对皮肤表面绝缘的有益效果，以避免电场刚好在受体皮肤51之下传播。仅仅使与发生器单个端子相连的针头绝缘的事实，将仅仅减小其中一些杂散电流，如图10.2中的实例所示，其中装置带有3个侵入式电极。有益之处还有，对于包括一个或多个非侵入式电极的装置，使中心电极的上部绝缘(装置的实例在图10.3中示出)。

针头和侵入式或非侵入式电极制成一体，并且用刚性或稍微柔性的支撑体(41)夹持着。然后使侵入式部件平行。这样的实例在图11中示出，其中装置带有侵入式针头(100，101)，电极和针式电极穿过电绝缘块41，同时还经电线7a，7b与发生器21直接相连。

考虑到一次性的经济型电极，该装置还可包括使电极与发生器相连的套管3。此套管将允许容易操纵地抓取带有电极的装置，并使操作者与电流绝缘。此套管还能够使注射活性组分的器具及其贮器1集成为一体。而且，还能够诸如利用止动件使带有电极的装置推入到预定深度。在最后阶段之外的每一阶段，还允许注射一部分活性组分，这部分组分将均一地分布在电极之间(或者在电极的未绝缘部分之间)。带有一次性电极23和套管3的装置实例在图12a、12b和12c中示出，其中套管3具有包括止动件20-22的***。将套管和电极及其止动件的这个实例组装起来的方法，在图13-15中示出。

侵入式电极必须适合脆性区域的治疗，以便在由于电场的提供而导致的肌肉收缩过程中，避免用针头损坏所处理的区域(包括界定组织的电极和壁77所穿过的这些组织)。事实上，一些组织和壁本身极少或者根本不会重组，因此步骤必须进行，以便在电极定位和活性组分注射以及电场的提供过程中，避免对这些组织和壁造成损害。本发明的装置，被称作“导管电极”，它的一个实例在图16a、16b、17a-17c中示出，该装置可避免这种危险。图17c描述出导管电极75的所有部件。该装置适合所有组织，尤其是肌肉，并且尤其是指用于包括密封体腔78的器官，体腔中包含流体、甚至粘性流体。此装置尤其是指用于处理体重超过2公斤的所有哺乳动物(包括人)肢体的任何关节的滑膜腔。

导管电极是侵入式电极，由导管70覆盖的侵入式针头71组成。导管是用对沿其轴的压缩力具有更大或更小阻力的薄柔性材料(例如硅氧烷)构成的管。借助位于导管内的针头71而将导管引入组织内。使导管表面导电，同时还保存一定程度的柔性。一旦导管电极在组织中，针头就部分抽回，甚至完全从装置中收回。导管70然后不再损害组织。如果组织是流体，可将导管推入，在一些情况下是沿其所调整的方向推入。

在本发明的变型中，将活性组分同时引入包括该装置的几个电极内，如借助图16b中的实例所示，该实例是双针头导电型导管电极，活性组分通过导管进行提供，两个电极是一体的。

在本发明的变型中，导管电极由几个针头和导管组成。这些导管对齐，布置成圆圈形式或者以任何其它方式布置。一个实例在图17a中示出，其中两个导管每个与发生器的不同端子相连，支撑体41将电极集中在一起并且不导电，针头是独立的。

为了导电，导管必须用膜或金属线或任何其它导电材料72覆盖。将电线布置成本领域技术人员知道的任何方式(编织的、平行的、丝网的等)。

如果装置是由多个导管电极构成的，那么电极可与一个支撑体相连或者是独立的。

在借助图18a-18d中的实例所示的方法中，由于随后收回的侵入式针头71，因此可将装置稍微引入体腔内。然后通过导管70的内部将活性组分注射到体腔内。可在电极推入体腔内时逐步注射活性组分。在滑膜腔的情形中，柔性导管允许关节弯曲，以便使活性组分令人满意地进行分布。

活性组分在导管推入组织内时可提供一次或几次，或者同时进行提供。

在本发明的变型中，使每个导管70的针头71稍稍移动，以便不再能够与体腔壁重新接触。然而，针头保留在导管内，以便使其在推入体腔内的时候更硬。在这种情形中，利用针头71逐渐注射活性组分。一旦组装就位，针头71就能够在电场提供之前收回。

当发生器提供电脉冲时，电流就流过导管的金属表面。

导管在其上部用电绝缘材料15覆盖(借助图17b-18d中的实例所示)，以便电场仅仅在体腔中传播。在这些条件下，如果体腔壁不受神经支配，那么受体实际上就感受不到疼痛，仅仅经历轻微的肌肉收缩，并且有明显的电压被提供。

导管电极可用在所有类型的组织上。在非流体组织上，尤其是在肌肉上，在将装置上推到所需的最终深度之前，无需除去针头。

如果装置是由与发生器的不同端子相连的至少两个套管构成的，那么优选的是，这些套管的轴是平行的。套管借助支撑体或利用套管制成一体。然而，整体导管电极的使用对于难以到达的组织是困难的。一旦第一电极就位，就可利用强迫第二电极平行的防护器：将防护器施加到已经推入的针头的溢出部分上，以便引导下面的电极通过防护器的另一个孔。此原理可应用于任何类型的侵入式针头。

许多方法和装置都允许电极端部(74)之间的距离得到精确确定。这可用医学成像***来显示。另一技术是，将非侵入式针式电极***套管内部，并利用它们作为电极，以便通过其在套管之外经过的针尖发射轻微脉冲。这使得电极之间的阻力得以确定，并由此确定距离。

为了调整平行性，也可利用一种装置。诸如，利用由刚性杆760，761构成的装置，将刚性杆引入套管内，以便使套管取向(如借助图18d中的实例所示)，或者将合适的装置按压在电极763，764的外端(76)上。也可利用套管，套管也能够在导管电极与发生器之间提供电接触。

发生器能够控制电场提供过程中所发射的强度等级，并借此与以前记录的表相比或者与所发射的第一脉冲相比，指示出操作的成功程度。

该装置可包括补充导管电极的一个或多个非侵入式电极，这些非侵入式电极位于界定体腔的组织表面上，与发生器的一个端子相连，此时至少一个导管电极与另一个端子相连。此电极可以是非侵入式的(例如位于膝盖上的盘)。该装置可包括补充导管电极的侵入式电极(例如到达臀部四周的针头)，该侵入式电极仅接近包含活性组分的组织区域，而不刺穿该区域。在后一种情形中，此针头在其端部能够用电绝缘材料来覆盖。如果装置包括几对电极，那么每对电极之间的脉冲能够同时或连续进行提供。

导管电极还能够被导管(70)的壁上的孔(78)刺穿，这不再需要导电盖。一个实例在图18e中示出。在这种情形中，是针头(71)由于通过孔与组织发生直接接触而确保与待处理(治疗)组织的电接触。利用这种类型的电极，由于无害性，还推荐在触发电场之前于导管内部稍稍移动针头。在本说明书中，这种类型的电极被称作：用非导电型导管部分覆盖的电极。

在本说明书中，术语“导管电极”是指所有类型的导管电极，尤其是用非导电型导管部分覆盖的电极和导电型电极。

说明书的剩余部分考虑到所有类型的电极和电极组件。

对发生器在治疗脉冲提供之前发射低电压、短时间实验脉冲的用途进行普及，以包括所有类型的电极。这些脉冲通过分析所生成的电流强度并考虑组织性质和电极的几何形状，而使电极之间的距离得到控制。这也使脉冲序列程序得到重新计算。序列程序在电场提供过程中也可利用数据方法化装置进行实时重新计算，以便校正序列的剩余部分。诸如如果电极之间的空间由于肌肉收缩而发生变化，那么这是有用的。

为了减小装置的有害性，诸如甲苯噻嗪之类的镇定剂的使用(例如7mg/ml的甲苯噻嗪)，非常大地减少了由电场的提供所导致的肌肉收缩和疼痛反应，并对应于另一种方式，尤其是在麻醉剂构成禁忌的时候。

脉冲序列用下面的特征和参数来定义：

脉冲形状：矩形(借助图19中的实例所示的单极)、正弦曲线、双极的、指数的等。

电极之间的电压130的差、脉冲133的数目、每个脉冲132的持续时间。

每个脉冲131之间的时间间隔。

发明人发现，两个电脉冲之间的短时间间隔(在1-100ms之间)的使用，与习惯性使用的值(大于100ms)相比，非常强烈地减少了由电场的提供所导致的肌肉收缩和疼痛反应。在肌肉收缩和明显疼痛反应方面的这种减少，在间隔减小时逐渐得到改善。

对狗和猫完成的试验显示出以下几点：

镇定剂的使用导致疼痛和肌肉收缩非常明显地减少，

1-50ms时间间隔的使用，导致疼痛和肌肉收缩非常明显地减少，此减少在持续时间减少时变得更加明显。

然而，非常短的间隔可导致电迁移效率的减小。其次利用带有几对电极的装置，该装置与交替触发每个脉冲的发生器相靠近、平行或交错。在本发明申请中，脉冲将被称作“叠加脉冲”。

以上使得在组织区域的整个水平利用所采用的电极对数目可模拟两个脉冲之间的时间划分。推荐利用被电极对数目相除的脉冲之间间隔时间相等的持续时间，来使脉冲交错。一个电极可与连接到发生器另一端子上的几个电极相联，以产生几对电极。例如，在带有3个电极的装置的情形中(例如图4a、5b)，每对电极对应于耦合：中心电极(外电极之一)。

在本发明的优选方式中，第二电极组中的全部或一些电极是非侵入式的，并且布置在覆盖(或接近)包含活性组分的区域的组织表面上。

非侵入式电极与侵入式电极成为一体，或者是独立的。这两个电极组是用侵入式和/或非侵入式电极构成的，非侵入式电极布置在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上。

这两个电极组也可以仅仅用非侵入式电极构成。

在这种情形中，在本发明的优选方式中，将电极作用到包含活性组分的组织51的单个面上，以便允许电场12在有电极9作用的组织表面下传播。所提供的电场通过一层中间组织(皮肤、脂肪等)在电极之间传播，并穿过包含活性组分的组织(如借助图20a和20b中的实例所例举的)。

这些非侵入式电极式一体的或独立的；它们可仅用一次，或者重新使用。

本发明提出这样一种装置：该装置包括与发生器的第一端子相连的一个或多个侵入式电极，以及与发生器的第二端子相连的一个或多个非侵入式电极，这些电极不是一体的。侵入式电极可穿过组织50，以便到达包含活性组分的区域。一个实例在图21中示出，其中侵入式电极17的轴基本上平行于非侵入式电极78的表面或组织51的表面所遵循的平面。一个实例在图22中示出，其中侵入式电极17的轴大致垂直于非侵入式电极的表面或组织表面所遵循的平面18。在本发明的优选形式中，防护器49使得侵入式电极必须刺穿组织的地方和/或侵入式电极轴69的刺穿角度得到精确定位(借助图23中的实例所示)。

在电场提供的时刻与组织接触的每个非侵入式电极18的表面可以是任何形式的。它可以是任何几何形状：矩形、三角形、圆形(借助图24a中的实例所示)、半圆形、圆弧、盘、马蹄铁形(由图24b的实例所示)、椭圆形、线状的(借助图24d中的实例所示)、对称或不对称的等。每个电极可具有孔43(其实例在图24a和24b中示出)，从而允许侵入式电极穿过此孔。图24c表示出由几个非一体的平面电极组成的非侵入式电极实例。

非侵入式电极能够补充包括侵入式电极和导管电极的装置。

在电场提供的时刻与组织接触的每个非侵入式电极的表面可以是任何尺寸的。它可以非常小，诸如是端部稍稍平坦的尖端。它可以更大些，诸如允许明显覆盖包含活性组分的组织表面，或者覆盖更大的表面。

每个非侵入式电极是刚性或柔性的。每个侵入式电极是平坦或稍稍弯曲的，以便遵循靶组织表面的形状。

每个非侵入式电极可借助套筒5、套管、弹性套94(其一个实例在图24e和24f中示出)、绷带、粘性条92(其一个实例在图24d中示出)保持在组织上。图24e表示出形成圆圈的线状电极的实例。这些附件也用来将电极连接到部件7、7a和7b上，这些部件用于将电极与发生器的对应端子相连。

在本发明的优选实例中，非侵入式电极能够是对称的或不对称的、甚至是不规则的装置。在电极是线44a，44b的形式并且是非侵入式的情形中，这些电极可遵循不平行轴线(其一个实例在图25中示出)。

非侵入式电极可按压在组织50上，以便修正其几何形状，从而增大位于电极之间的组织体积(如借助图26中的实例所示，其中电极支撑体是镊子形式的)。

非侵入式电极也可以按压在组织50上，以减小这些电极与连接到发生器另一端子上的其它电极之间的距离(如借助图27中的实例所示，其中具有双电极)。这尤其可靠近引入体腔内的侵入式针头。

本发明实施例的详细描述

本申请在此处是指图12a、12b和12c中描述的本发明的优选实例。该装置由以下两个主要部分组成：

尤其是将电极、注射器具和支撑体集中在一起的“注射片”23，

注射片的外壳2，称作“套管”。

套管由两个半圆筒3组成，并且整个用环22固定。注射片23由彼此平行且在相同深度处的三个对齐电极构成，其中中心电极11位于两个外电极100，101之间的相等距离处，并且使得活性组分得以注射。孔用于接收将包含活性组分的注射器，而活性组分将通过第一电极(11)进行注射。

针头利用一个或两个夹持盘41保持在一起。将包括用合成材料制成的薄壁的电绝缘膜15施加到夹持盘41下面的电极上。

套管用作注射片23的外壳。它也用作与注射片2的电端子和电线7的电连接，电线7与用于电迁移的电(脉冲)发生器21相连。位于注射片周边的两个电极100，101与发生器的同一端子相连，第一电极与另一端子相连。套管由一个或多个片组成，从而一旦组装起来，就容易实现抓取装置。触点是用被弹簧或弹性片按压到电极上的金属形式38产生的，或者也可用柔性金属板生成。套管也用作包含活性组分36的注射器1的外壳，活性组分将被注射在注射片23的两个外电极之间。止动***20使得第一部件推入到预定深度。图13表示出带有注射片的装置，注射片由注射器组成，并且组装好的注射片位于其外壳内。

定义脉冲序列程序，或者选择预先记录的程序，该程序具体定义了每个脉冲的数目和持续时间、脉冲之间的间隔、序列的同步以及施加于电极之间的电压。

注射器及其活性产品与电极片组装在一起，并将它们放置在套管的相应外壳中，然后将两个半圆筒组装起来，随后通过在锁定圆筒22上滑动而将套管锁定(图14)，然后***止动件20(图15)。使电端子7与电脉冲发生器21相连，将保护针头5的帽盖除去。将装置组装起来(图15)，然后植入受体的组织中，采用惯常使用的医学实践和运动，以便植入装配有注射器的针头。锁定圆筒将装置锁定在预定的中间深度。注射活性组分，除去止动件，并将套管向上推入到防护器。

现在启动预先编程的脉冲序列。

然后将套管开启，将一次性物品：注射器1、注射片23及其防护帽5弃掉。

本发明的工业实用性

在借助于电场的核苷酸施用方面有许多工业实用性。按照本发明的装置尤其可用于人的药物(尤其是基于DNA的药物)以及兽药的施用。

在人或动物中的治疗应用具体包括(但显然不是唯一的)肿瘤的治疗和血蛋白的生成。

血蛋白质的生成涉及，通过红细胞生成素的内在生成，来治疗血友病、生长障碍、肌病、通常的溶酶体和代谢疾病、慢性肾机能不足和β-地中海贫血。其它应用领域包括新血管生成、动脉粥样硬化、利用细胞因子(例如IT-10)的防护效果、接种、反义寡核苷酸的使用、或者还有由顺式铂氨、由神经营养蛋白的质粒编码的电迁移诱发的外周神经病的预防。尤其强调的是，目前主要是在类风湿性关节炎和普通炎症病理学上的应用、还有利用IT-10、抗-TNF或其它细胞因子的防护效果。生长因子的应用也潜在地富集于关节的神经变性和变性疾病(关节炎)。

而且，还涉及到从分泌性蛋白的局部表达获益的所有病理学，这些蛋白诸如有在关节中分泌的用于治疗关节炎的抗炎症蛋白质，或用于治疗癌症的抗血管生成蛋白质。同样，生长因子的关节生成被认为可用于治疗关节炎。局部分泌的血管生成蛋白质在治疗外周关节炎方面的用途也得到重视。

还涉及到人和动物的主动和被动接种、疫苗的生成和抗体的生成，尤其是在与生物恐怖(bioterrorism)相关的病理学框架内的。必须说明的还有治疗应用，对于这些应用，蛋白质的细胞内表达是必要的，诸如许多神经肌肉疾病(肌病)、肿瘤等。

Claims (81)

1、一种改善活性组分分子向人或动物受体的组织细胞内的体内渗透性的装置，其特征在于包括：

电脉冲发生器(21)，

第一电极组，所述第一电极组包括与电脉冲发生器的第一端子电连接的至少一个电极(9)，

第二电极组，所述第二电极组包括与电脉冲发生器的第二端子电连接的至少一个电极(9)，以及

将活性组分注射到组织内的器具(8)。

2、根据权利要求1所述的装置，其特征在于，第一电极组包括单个电极(11)。

3、根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述电极(11)是侵入式的。

4、根据权利要求3所述的装置，其特征在于，所述电极(11)具有注射活性组分的器具。

5、根据权利要求4所述的装置，其特征在于，所述电极(11)是注射针头(8)。

6、根据权利要求5所述的装置，其特征在于，注射活性组分的器具由至少一个一体式针头(8)构成，并且靠近电极放置在小于电极深度的深度处。

7、根据权利要求5所述的装置，其特征在于，

电极还由通过足够大尺寸的孔(78)刺穿的导管套(70)构成，从而允许针头与组织之间通过这些孔发生接触，

电极(71)的侵入式针头沿导管轴线穿过导管，并且能够沿导管轴线滑动，也能够从导管中收回，

导管与针头一旦组合起来就形成侵入式电极，这些电极其后称作“由非导电型导管部分覆盖的电极”(75)。

8、根据权利要求4-6任一项所述的装置，其特征在于，所述电极(11)由以下部件构成：

导管(70)，所述导管由与脉冲发生器的相应端子连接的导电表面(72)覆盖，其后称作“导电型导管电极”，其表面由大致保持导管柔韧性的材料组成，该导管能够用作注射活性组分的器具，

侵入式针头(71)，所述针头沿导管轴线穿过导管，并允许刺穿组织，能够沿导管轴线滑动，而且能够从导管中收回，针头还能够用作注射器具。

9、根据权利要求3-8任一项所述的装置，其特征在于，所述侵入式电极在其刺入组织内的上部由电绝缘材料(15)覆盖着。

10、根据权利要求7-9任一项所述的装置，其特征在于，将至少一个导管电极磁化(75)。

11、根据权利要求3-10任一项所述的装置，其特征在于，第二电极组包括至少一个非侵入式电极(18)，所述非侵入式电极布置在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上。

12、根据权利要求11所述的装置，其特征在于，至少一个非侵入式电极(18)具有允许侵入式电极(11)穿过的孔(43)。

13、根据权利要求12所述的装置，其特征在于，所述装置还包括使侵入式电极(11)的轴线指向预定方向的导向器(49)。

14、根据权利要求3-10任一项所述的装置，其特征在于，第二电极组包括单个侵入式电极(10)。

15、根据权利要求14所述的装置，其特征在于，第二电极组的电极是由非导电型导管(75)部分地覆盖的电极。

16、根据权利要求14所述的装置，其特征在于，第二电极组的电极由导电型导管电极(75)构成。

17、根据权利要求14或15所述的装置，其特征在于，第一电极组的电极是导管电极(75)，并且其中的所述两个针头是平行的、一体的并由支撑体相连。

18、根据权利要求15-16任一项所述的装置，其特征在于，两个侵入式电极(10，11)是一体的、利用支撑体(41)组装起来，大致平行且深度大致相同。

19、根据权利要求4-10任一项所述的装置，其特征在于，第二电极组包括多个侵入式电极(10)。

20、根据权利要求19所述的装置，其特征在于，第二组(10)的侵入式电极大致位于一个圆圈上，第一电极组的电极(11)大致形成该圆圈的圆心。

21、根据权利要求19或20所述的装置，其特征在于，第二组的侵入式电极界定出注射活性组分(36)的区域。

22、根据权利要求19-21任一项所述的装置，其特征在于，第二电极组的两个侵入式电极(100，101)基本上与第一组的电极(11)对准。

23、根据权利要求14-16、19-22任一项所述的装置，其特征在于，所述装置还包括使电极沿平行轴线取向的器具(764，763)。

24、根据权利要求20-22任一项所述的装置，其特征在于，所有电极(10，11)是一体的、利用支撑体(41)组装起来、大致平行且深度大致相同。

25、根据权利要求14-24任一项所述的装置，其特征在于，所述装置还包括至少一个与发生器的端子之一相连的非侵入式电极。

26、根据权利要求4-16、19-23任一项所述的装置，其特征在于，

每个侵入式电极可具有使电极容易抓取并确保电极与其发生器(21)的端子之间电连接的套管(2)，

所述套管(2)具有外壳，所述外壳允许容纳电极和注射活性组分的器具以及含有活性组分的贮器(1)。

27、根据权利要求4-16、19-23任一项所述的装置，其特征在于，

多个电极具有单个使电极器件容易抓取并确保每个电极与其相应发生器(21)的端子之间电连接的套管(2)，

所述套管(2)具有外壳，所述外壳允许容纳电极和注射活性组分的器具以及含有活性组分的贮器(1)。

28、根据权利要求23或27所述的装置，其特征在于，所述套管还包括使电极沿平行轴线取向的器具。

29、根据权利要求18或24所述的装置，其特征在于，

所述一体式电极和它们的支撑体具有使电极器件容易抓取并确保每个电极与其发生器(21)的端子之间电连接的套管(2)，

所述套管(2)具有外壳，所述外壳容纳所述一体式电极及其支撑体和注射活性组分的器具以及含有活性组分的贮器(1)。

30、根据权利要求26-29任一项所述的装置，其特征在于，所述套管：

具有使电极(11)相继推入组织内达预定中间深度的器具，

具有将活性组分在每个停止位置进行注射的器具。

31、根据权利要求30所述的装置，其特征在于，使电极(11)相继推入组织内至预定中间深度的器具，由至少一个止动件(20)构成。

32、根据权利要求2-31任一项所述的装置，其特征在于，与发生器相连的多个侵入式电极在其刺入组织的上部由电绝缘材料(15)覆盖着。

33、根据权利要求2-32任一项所述的装置，其特征在于，与发生器相连的所有侵入式电极在其刺入组织的上部由电绝缘材料(15)覆盖着。

34、根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述两个电极组包括一组非侵入式电极(18)，所述非侵入式电极布置在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上。

35、根据权利要求34所述的装置，其特征在于，所述电极作用在包含活性组分的组织(51)的单个面上，以允许提供在有电极作用的组织表面下传播的电场。

36、根据权利要求1、11-13、25、34、35任一项所述的装置，其特征在于，与至少一个非侵入式电极(18)的组织接触的表面，具有大致矩形的形状。

37、根据权利要求1、11-13、25、34、35任一项所述的装置，其特征在于，与至少一个非侵入式电极(18)的组织接触的表面，具有大致类似马蹄铁的形状。

38、根据权利要求1、11-13、25、34-37任一项所述的装置，其特征在于，至少一个非侵入式电极(18)的表面是柔韧的。

39、根据权利要求1、11-13、25、34、35任一项所述的装置，其特征在于，非侵入式电极(18)具有端部平坦的尖端形状。

40、根据权利要求1、34-39任一项所述的装置，其特征在于，非侵入式电极形成弹性护套(94)的一体部分。

41、根据权利要求1、11-13、25、34、35任一项所述的装置，其特征在于，至少一个非侵入式电极(18)是线状的。

42、根据权利要求1、34、35、41任一项所述的装置，其特征在于，所述装置仅包括两个线状的非侵入式电极(18)，这些电极沿着不同的轴线。

43、根据权利要求1、11-13、25、34、35、38、40任一项所述的装置，其特征在于，与至少一个非侵入式电极(18)的组织接触的表面，具有不规则形状。

44、根据权利要求1、11-13、25、34-43任一项所述的装置，其特征在于，所述非侵入式电极(18)是非对称的。

45、根据权利要求1、11-13、25、34-44任一项所述的装置，其特征在于，至少一个非侵入式电极由彼此电连接的若干非侵入式电极组成。

46、一种在根据前述任一项权利要求所述的装置中执行、用于改善活性组分分子向人或动物受体的组织细胞内的体内渗透性的方法，包括如下阶段：

与脉冲发生器(21)的第一端子电连接的至少一个电极(9)以及与脉冲发生器(21)的第二端子电连接的至少一个电极(9)与待治疗的组织发生接触，将活性组分(36)注射到待治疗的组织区域内；

然后触发发生器(21)的电脉冲发射，将电信号幅度作为电极之间距离和组织性质的函数来计算，以便在电极之间产生电场(12)，这使得活性组分渗入组织并渗入细胞内。

47、根据权利要求46所述的方法，其特征在于，将活性组分注射到包含待治疗的组织并含有流体的密封体腔(78)内。

48、根据权利要求48所述的方法，其特征在于，将活性组分注射到滑膜腔(78)内。

49、根据权利要求46-48任一项所述的方法，其特征在于，在提供电场之前：

将与发生器的所述两个端子相连的一组侵入式电极(11，10)顺序推入组织达中间深度，

利用所述电极(11)在相继的深度处将活性组分注射到组织内，

然后在触发电场的提供之前，将所有侵入式电极推入到预定的最终深度。

50、根据权利要求46或49所述的方法，其特征在于，在提供电场之前：

将与发生器(11)的第一端子相连的侵入式电极沿相同轴线引入到组织内达同一深度，并且在包含活性组分(36)的区域的中心处，

将与发生器的第二端子相连的侵入式电极(10)沿相同轴线引入组织，并且基本上到达与发生器(11)的第一端子相连的侵入式电极相同的深度，大致界定出包含活性组分的组织区域，所述电极定位成与包含活性组分(36)的区域中心的距离基本上相同，并且围绕此中心规则分布。

51、根据权利要求46-51任一项所述的方法，其特征在于，利用与发生器(11)的第一端子相连的电极注射活性组分(36)。

52、根据权利要求47-48任一项所述的方法，其特征在于，在提供电场之前：

使至少一个导管电极(75)与发生器的一个端子相连，

使至少一个非侵入式电极(18)与发生器的另一个端子相连，

将每个导管电极推入组织，以便刺入体腔；然后使针头(71)滑入每个导管内部，从而在导管电极于体腔内移动的过程中以及在电场的提供过程中不损坏体腔(77)的壁，

利用至少一个导管电极注射活性组分，

将每个非侵入式电极放置在体腔边缘处。

53、根据权利要求47-51任一项所述的方法，其特征在于，至少一个导管电极(75)与发生器的一个端子相连，至少一个导管电极(75)与发生器的另一个端子相连，并且在提供电场之前：

将每个带有电极的导管推入组织，以便刺入体腔(78)；然后使每个导管的针头滑动，从而在导管电极于体腔内移动的过程中以及在电场的提供过程中不损坏体腔壁，

将这些导管电极(75)推入，以使其大致平行，

利用至少一个导管电极注射活性组分。

54、根据权利要求53所述的方法，其特征在于，至少一个非侵入式电极(18)也与发生器的端子相连，并放置在界定体腔(51)的组织上。

55、根据权利要求52或54所述的方法，其特征在于，将非侵入式电极压在组织上，以便靠近每个导管电极。

56、根据权利要求52-55任一项所述的方法，其特征在于，至少一个电极是用来注射活性组分、并且已经提前从导管上去除了针头的导电型导管电极。

57、根据权利要求52-56任一项所述的方法，其特征在于，利用导管电极的至少一个针头(70)注射活性组分。

58、根据权利要求52-57任一项所述的方法，其特征在于，至少一个电极是导电型导管电极，并且在场提供之前从其相应的导管(70)中完全收回针头(71)。

59、根据权利要求52-58任一项所述的方法，其特征在于，当电极推入时连续注射活性组分。

60、根据权利要求52-59任一项所述的方法，其特征在于，当电极推入时在相继的各阶段注射活性组分。

61、根据权利要求46-60任一项所述的方法，其特征在于，用套管抓取至少一个侵入式电极(10，11，75)，由此使电极与其发生器(21)的端子电连接，并容易抓取电极。

62、根据权利要求53-61任一项所述的方法，其特征在于，一旦将导管电极引入体腔(78)，就利用一种器具调整电极轴线(69)的角度，以便获得良好的平行性并避免与发生器的不同端子相连的电极之间发生任何接触危险。

63、根据权利要求62所述的方法，其特征在于，一旦将导管电极引入体腔(78)，将物理装置施加到不刺入组织的电极端部(76)，以便调整电极各自的角度并使其平行。

64、根据权利要求50-63任一项所述的方法，其特征在于，利用一种器具确定电极(74)的端部之间的距离，并使电极的相对位置合适，以便按照靶组织获得所需的电场或电流。

65、根据权利要求53-63任一项所述的方法，其特征在于，利用一种器具确定电极(74)的端部之间的距离，并使发生器(21)的程序设计合适，以便施加允许按照靶组织获得所需电场或电流的电压。

66、根据权利要求53-63任一项所述的方法，其特征在于，发生器具有连续确定电极(74)的端部之间距离的器具，并且能够动态调整脉冲的程序设计，以便应用允许按照靶组织获得所需电场或电流的参数。

67、根据权利要求46-52、54-61任一项所述的方法，其特征在于，侵入式电极(10，11，75)是平行的、制成一体并利用套管保持就位，所述套管使装置容易抓取并使电极与它们各自的发生器端子(21)相连。

68、根据权利要求46-48任一项所述的方法，其特征在于，第一电极组包括侵入式电极，第二电极组中的至少一个电极是非侵入式的(18)并位于包含组分的组织表面上。

69、根据权利要求69所述的方法，其特征在于，使第一电极组的至少一个侵入式电极(11)穿过器官，以便到达包含活性组分的组织区域，而无需穿过非侵入式电极(18)。

70、根据权利要求69所述的方法，其特征在于，沿形成与所述多个非侵入式电极的表面所占据的平面基本上平行的平面的一部分的轴线(69)推动侵入式电极(11)，这些非侵入式电极与包含活性组分的组织区域接触。

71、根据权利要求46-70任一项所述的方法，其特征在于，至少一个侵入式电极的上部是电绝缘的，以免杂散电流(120)通过它进入组织体积，所述组织体积一方面位于电极之间，另一方面位于皮肤(51)的表面与包含活性组分(36)的组织区域之间。

72、根据权利要求46-11任一项所述的方法，其特征在于，所有侵入式电极的上部都是电绝缘的，以免杂散电流(120)通过它进入组织体积，所述组织体积一方面位于电极之间，另一方面位于皮肤(51)的表面与包含活性组分(36)的组织区域之间。

73、根据权利要求46-48任一项所述的方法，其特征在于，在覆盖包含活性组分的区域的组织表面上具有第一电极组和第二电极组的非侵入式电极，将所述电极作用到组织的单个面上，以使提供在有电极作用的组织(51)的表面下传播的电场(121)。

74、根据权利要求73所述的方法，其特征在于，将一组非侵入式电极(18)按压到包含活性组分(51)的组织表面上，以便调整它们的几何形状，从而增大位于电极之间的组织体积。

75、根据权利要求46-74任一项所述的方法，其特征在于，所述发生器(21)被编程为在每对接近的电极之间交替发射电脉冲序列：

从而在发生器于包含活性组分的组织所在的区域中发射的每个脉冲之间，获得小于50ms的间隔，

同时在一个电极对的两个脉冲(131)之间还具有大于100ms的间隔，

使电脉冲的有害性更小。

76、根据权利要求46-75任一项所述的方法，其特征在于，由发生器(21)发射到一对电极的每个电脉冲之间的持续时间(131)，在1ms至50ms之间，以减小有害性和肌肉收缩的强度。

77、根据权利要求46-75任一项所述的方法，其特征在于，发生器(21)发射的电脉冲是单极性的并具有方形形状。

78、根据权利要求46-77任一项所述的方法，其特征在于，

每个电极之间的电位差与其距离之间的比率在10伏特/cm至750伏特/cm之间，

电脉冲(132)的持续时间在1至250ms之间，

电脉冲(131)之间的持续时间在1至1500ms之间，

每个脉冲(133)序列的脉冲数目在1至1000之间。

79、根据权利要求46-78任一项所述的方法，其特征在于，施加在电极(10，11，18，75)之间的伏特/cm之比取为靶组织的电场最佳值的1.05至1.50倍，以便增大最佳伏特/cm数值的电场所穿过的包含活性组分的组织的体积。

80、根据权利要求46-79任一项所述的方法，其特征在于，在利用发生器(21)触发脉冲之前注射镇定剂。

81、根据权利要求80所述的方法，其特征在于，所用的镇定剂是甲苯噻嗪。

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