CN100999515A - 不饱和环状脂肪族碳酸酯单体及其聚合物的合成方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及不饱和环状脂肪族碳酸酯单体及其聚合物的合成方法与用途，属于生物医用高分子材料领域。从2，2－二羟甲基丙酸出发，合成2－甲基－2－烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和2－甲基－2－炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯两种碳酸酯，进而进行开环聚合或与脂肪族环酯单体开环共聚，得到侧基含有双键和叁键的脂肪族聚碳酸酯或脂肪族聚酯－碳酸酯的共聚物。该类聚合物兼具脂肪族聚酯和碳酸酯的优点，可生物降解，降解产物无毒。利用功能性侧基－双键和叁键及其功能化，可以将药物、活性短肽或其它具有生物活性的分子连接到聚合物上，改善聚合物的生物相容性和生物活性，因而可能在药物控制释放、高分子前药和组织工程等领域获得实际应用。
Description
本发明涉及不饱和环状脂肪族碳酸酯单体及其聚合物的合成方法与用途。具体涉及侧基含有双键和/或叁键的环状脂肪族碳酸酯单体及其聚合物及其制法和用途，属于生物医用高分子材料领域。
背景技术
近几十年来，随着高分子科学的迅速发展和现代药学、生物学以及工程学的突飞猛进，生物医用高分子材料的研究得到了迅速发展。其中可生物降解的高分子材料，由于在植入体内后不需二次手术取出，因而在手术缝合线、人造皮肤、人造血管、骨固定及修复和药物控制释放等领域得到了广泛应用。可生物降解的合成高分子主要包括脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚磷酸酯、聚酸酐、聚原酸酯、聚碳酸酯等。脂肪族聚酯，例如聚丙交酯(PLA)，聚乙交酯(PGA)，聚ε-己内酯(PCL)，具有低的免疫原性和良好的生物降解性和生物相容性，已经被广泛应用于生物医学和医药领域，如骨折固定，手术缝合线，组织工程支架，药物缓释的载体等。
最近，在聚合物的分子链上引入功能基团的研究尤为活跃，因为带有功能基团的聚合物在实践中有重要意义。例如，在这些功能基团上连接各种药物形成高分子前药，可实现药物的位置可控释放或持续释放；连接具有靶向功能的分子如抗体和多糖，可使聚合物及其胶束、胶囊具有靶向功能；连接具有其它生物活性的分子，可改善材料的生物相容性和生物活性；通过功能基团的引入还可以改变聚合物的降解速率、物理机械性能、亲水疏水性能等，因而带有功能基团的脂肪族聚酯的研究和应用引起了人们的极大兴趣。
有价值的功能侧基包括羧基(COOH)、氨基(NH2)、羟基(OH)、巯基(SH)等。要合成带这些功能侧基的聚合物，一般是先合成带有功能基团的单体，然后进行聚合或共聚合。但由于功能基团的存在，在聚合过程中往往伴随不必要甚至有害的副反应，所以以上功能基团首先要保护起来，聚合之后再脱保护。
目前用来与脂肪族环酯共聚的功能单体，有乙交酯衍生物、ε-己内酯衍生物、吗啉二酮衍生物、N-羰基-α-氨基酸酐(NCA)和二氧六环二酮衍生物等。它们中有的合成非常困难、收率很低、成本很高，有的聚合活性很低，共聚物分子量低，所能引入的功能单体有限，因而很难有实际用途。相对说来，功能性环状脂肪族碳酸酯单体原料易得，合成比较容易，聚合效率较高，所得聚合物的分子量也比较高。中国专利CN1323795A披露了5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯的合成方法，中国专利CN1335330A披露了聚(5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯)及其制备方法与用途。概括说来，就是合成5-苄氧基-三亚甲基碳酸酯，将它们聚合，再通过氢化还原得到带侧羟基的聚合物。该系列专利仅限于该单体的均聚物，众所周知的事实是均聚的脂肪族碳酸酯在人体内的生物降解性能并不理想，因而它在生物医用方面的应用将是有限的。该专利中经过保护和脱保护这两个步骤。因而合成过程复杂，成本较高。中国专利200510107434.2将上述环状碳酸酯单体与脂肪族环酯单体共聚，改善了聚合物的生物相容性和生物降解性，但依然采用保护和脱保护的方法进行合成。
发明内容
为了解决上述聚合物存在的缺点和不足，本发明的目的之一是提供不饱和环状脂肪族碳酸酯单体；本发明的目的之二是提供制备不饱和环状脂肪族碳酸酯单体的方法；本发明的目的之三是将所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体进行开环聚合，得到它们的均聚物或共聚物；本发明的目的之四是将上述不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体进行开环共聚合，得到它们与脂肪族环酯单体的共聚物；本发明的目的之五是提供上述不饱和环状脂肪族碳酸酯的均聚物、上述不饱和环状脂肪族碳酸酯的共聚物、或者环状脂肪族碳酸酯和脂肪族环酯的共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物；本发明的目的之六是提供不饱和环状脂肪族碳酸酯的上述各种聚合物的用途。
1).本发明提供的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为：带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(以下简称单体A)和带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(以下简称单体B)。它们的结构式分别为以下的(A)和(B)：
它们的特点是双键和叁键分别处于烯丙基和炔丙基中，并且通过酯桥与碳酸酯环相连。
2).本发明提供的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体的制备方法，即带双键和叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体A或单体B的制备方法，其步骤和条件如下：
(1)、2，2-二羟甲基丙酸与氢氧化钠反应，生成2，2-二羟甲基丙酸盐；反应温度100℃，反应时间1～2h，溶剂为DMF。
(2)、2，2-二羟甲基丙酸盐分别与3-溴丙烯或3-溴丙炔反应，3-溴丙烯或3-溴丙炔永恒压滴液漏斗缓慢滴加到(1)所得盐溶液中，反应时间24小时，反应温度30～40℃，得到2-甲基-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇或2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇
(3)、2-甲基-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇或2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和氯甲酸乙酯反应，反应催化剂为三乙胺，溶剂为四氢呋喃，反应温度0℃，反应时间2～12h，得到2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(即单体A)或2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(即单体B)。
以上三步可用以下反应方程式表示：
所得到的2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯或2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯的结构通过质子核磁共振谱(1H NMR)证实。(参看图1和2)
3).本发明提供不饱和环状脂肪族碳酸酯均聚物或共聚物；所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体A和/或带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体B。
不饱和环状脂肪族碳酸酯单体进行开环聚合制备其均聚物或共聚物的方法，具体步骤和条件如下：
在无水无氧的条件下，向单体A、单体B或二者的混合物中加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热40～100℃和搅拌的条件下聚合1～10h，并将产物沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，得到环状碳酸酯的均聚物或共聚物；
(4).本发明提供不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物，是将上述不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体进行开环共聚合，得到不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物。
所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体A和/或带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体B。
所述的脂肪族环酯单体可以是丙交酯(LA)、乙交酯(GA)和ε-己内酯(CL)中的一种、两种或三种的混合物；它们之间的比例不限。
所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的总的摩尔比为1∶99～50∶50。
所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体进行开环共聚合的方法，其具体步骤和条件如下：
在无水无氧的条件下，按配比把环状脂肪族碳酸酯单体和脂肪族环酯单体加入反应器中，加入单体总质量1/100～1/1000的引发剂乙基锌，在加热和搅拌的条件下进行聚合，聚合时间为1～10h，温度为40～100℃，产物经沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，不饱和得到环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物。
本发明的目的之五是提供上述不饱和环状脂肪族碳酸酯单体及脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物，其特征在于，所述的共聚单体为不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和/或脂肪族环酯单体；所述的聚乙二醇嵌段的分子量为400～5000。
这种嵌段共聚物的制备方法：在无水无氧的条件下，以分子量为400～5000的单端羟基聚乙二醇作为大分子引发剂，加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热40～100℃和搅拌的条件下聚合1～10h，并将产物沉淀、过滤、洗涤、真空干燥。
本发明的目的之六是提供不饱和环状脂肪族碳酸酯的上述各种聚合物的用途，即利用其分子链上的烯丙基和/或炔丙基，直接与药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子或者经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子反应，制成这些物质的高分子键合物，或者将它们转化为可反应的羧基、氨基、羟基、巯基、环氧基团，进而与药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子或者经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子反应，制成这些物质的高分子键合物。这些键合物主要用于药物的定向输送和控制释放，特别是高分子前药，也用作细胞识别和粘附、免疫分析、抗原/抗体的分离和纯化，以及组织工程支架材料等。
所述药物分子是紫杉醇、阿霉素和其它可与双键、叁键、羧基、氨基、羟基、巯基、环氧基团反应的药物分子；短肽是含RGD氨基酸序列的短肽NH2-RGD-CONH2、GRGDY-I2、GRGDSY-I2、GRGDS和RGDS或其它可与双键、叁键、羧基、氨基、羟基、巯基、环氧基团反应的短肽；糖类是葡萄糖、乳糖和半乳糖或其它可与双键、叁键、羧基、氨基、羟基、巯基、环氧基团反应的糖分子；蛋白质包括抗原、抗体、酶、病毒和疫苗；其它生物活性物质包括生物素(biotin)、生物素结合蛋白(Avidin)和叶酸(folic acid)等。
如果待键合分子或经过修饰的待键合分子可以直接与上述环状脂肪族碳酸酯聚合物中的双键或叁键反应，则可直接进行这种反应。例如当待键合分子含有叠氮或巯基时，它们可与聚合物的侧叁键或侧双键反应：
其中叠氮基团可由羟基或氨基转化而来，如多肽或蛋白质中的羟基或氨基。这是人们熟知的反应。叠氮和三键的成环反应可在水体系介质中进行，温度4℃左右，也可以在极性有机溶剂中进行，用硫酸亚铜或氯化亚铜为催化剂。
如果待键合分子或经过修饰的待键合分子不能直接与上述环状脂肪族碳酸酯聚合物中的双键或叁键反应，则可先将环状脂肪族碳酸酯聚合物中的双键或叁键转化为可与它们反应的基团，如羧基、氨基、羟基、巯基、环氧基团，进而与待键合分子或经过修饰的待键合分子反应。这些转化反应有：
(A)迈克尔(Michael)反应：将带侧双键的本发明的所述的聚合物与巯基乙酸或末端基团为巯基其它化合物反应，所用溶剂为二氯甲烷或者四氢呋喃，反应温度为室温，反应时间48～72小时，侧链则转化为羧基或其它基团。其中两个代表性的反应方程式是
(B)侧烯丙基硅烷化：将带侧双键的本发明的所述的聚合物溶解在氯仿或四氢呋喃中，与硅烷化试剂进行氢硅加成反应，将相应的反应基团引入侧基，如NH2，SH，环氧等。代表性反应方程式为
(C)侧双键环氧化：将带侧双键的本发明的所述的聚合物溶解在氯仿中，加入氧化剂，在氯仿回流的条件下反应4～8小时，双键完全被氧化且没有聚合物的主链降解和副反应发生。反应方程式如下：
(D)侧双键羟基化：将带侧双键的本发明的所述的聚合物溶于四氢呋喃，依次加入硼烷的四氢呋喃溶液、蒸馏水、氢氧化钠溶液和双氧水，反应温度0℃，反应时间1～2h。反应的方程式如下：
以上都属于高分子反应，反应的活性和选择性都比较高，相关的官能团不需要保护和脱保护。
以上由聚合物的侧双键转化成的羧基、氨基、羟基、巯基和环氧基团，可以与药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子或者与经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子反应，制成这些物质的高分子键合物。应当根据待键合分子所具有的可反应官能团，选择相应的聚合物官能团、偶联反应和催化剂。举例如下：
(1)待键合分子含有羟基，则将本发明的所述的聚合物的侧双键转化为羧基，或者反过来，当待键合分子含有羧基时，则将聚合物的侧双键转化为羟基，然后以二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂进行酯化反应。具体反应条件为：反应溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合溶剂，DCC的量为聚合物羟基或羧基摩尔量的1～5倍，反应温度0～25℃，反应时间10～48h。
(2)与短肽分子键合的方法：将本发明得到的带侧羟基的碳酸酯的均聚物或者碳酸酯与脂肪族环酯的共聚物和生物活性物质溶解在溶剂二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物中，以二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂进行反应。DCC的量为本发明的所述的聚合物羟基摩尔量的1～5倍，反应温度0～25℃，反应时间10～48h。
(3)与蛋白质分子的键合：待键合分子含有自由氨基时，则将本发明的所述的聚合物的侧双键转化为羧基，或者反过来，当待键合分子含有羧基时，则将聚合物的侧双键转化为伯氨基，然后以N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或1，1’-羰基二咪唑(CDI)活化羧基，最后，与待键合的伯氨基缩合，形成酰胺键。反应方程式如下：
本发明的有益的效果如下：
本发明从2，2-二羟甲基丙酸出发合成碳酸酯单体，与其它碳酸酯单体合成路线相比，原料价格低廉；合成反应只有两步，每步产率都较高；产物容易纯化，得到高纯度的环状碳酸酯单体。
本发明所合成的环状碳酸酯单体A和B的聚合活性高，既可以均聚，又可以共聚，还可以与脂肪族环酯单体共聚，聚合转化率高，可以得到高分子量的聚合物。
本发明所合成的聚合物上的侧双键或侧叁键的引入，以及将它们转化为羟基、羧基、氨基、环氧等的反应，不要求进行保护和脱保护，不造成聚合物主链的降解。这对脂肪族聚酯的化学改性来说，是难得的优点。
本发明所合成的聚合物上的侧双键或叁键，处于烯丙基或炔丙基上，并且通过一个酯桥与聚合物主链相连，因而具有较高的反应活性，后续连接或转化成的基团，与聚合物主链间都存在相当长的间隔基，因而具有较高的反应活性。
附图说明
图1：2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯的核磁谱图及其归属(实施例3)；
图2：2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯的核磁谱图及其归属(实施例4)；
图3：2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和乳酸共聚物的核磁谱图及其归属(实施例6)；
图4：2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和乳酸共聚物的核磁谱图及其归属(实施例6)；
具体实施方式
实施例1：2-甲基-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇的合成
将9.00g的2，2-二羟甲基丙酸和4.30g的氢氧化钾溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中。在100℃下，剧烈搅拌1h，使其形成2，2-二羟甲基丙酸钾盐。然后将丙烯溴加入到上述溶液中，在100℃下，再剧烈搅拌15h。蒸出溶剂，残留物溶解在200ml***中，用50ml蒸馏水洗涤三次，最后用甲苯重结晶得到2-甲基-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇7.9克，产率为68％。其结构由质子核磁共振谱确认。
实施例2：2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇的合成
将9.00g的2，2-二羟甲基丙酸和4.30g的氢氧化钾溶解在50ml N，N-二甲基甲酰胺中。在100℃下，剧烈搅拌1h，使其形成2，2-二羟甲基丙酸钾盐。然后将丙炔溴加入到上述溶液中，在100℃下，再剧烈搅拌15h。蒸出溶剂，残留物溶解在200ml***中，用50ml蒸馏水洗涤三次，最后用甲苯重结晶得到2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇8克，产率为70％。其结构由质子核磁共振谱确认。
实施例3：2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(单体A)的合成
将10g2-甲-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇和28.5g氯代甲酸乙酯溶解在600ml四氢呋喃中，用冰水浴冷却。再把28g三乙胺缓慢加入到上述溶液中，加入过程中保持体系在0℃左右。然后在室温反应10h。过滤掉沉淀物，滤液减压浓缩，残留物用四氢呋喃和***重结晶，得到白色晶体9.2g，产率80％。其结构由质子核磁共振谱确认，见附图1。
实施例4：2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯(单体B)的合成
将10g2-甲-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和28.5g氯代甲酸乙酯溶解在600ml四氢呋喃中，用冰水浴冷却。再把28g三乙胺缓慢加入到上述溶液中，加入过程中保持体系在0℃左右。然后在室温反应10h。过滤掉沉淀物，滤液减压浓缩，残留物用四氢呋喃和***重结晶，得到白色晶体9.4g，产率82％。其结构由质子核磁共振谱确认，见附图2。
实施例5：碳酸酯聚合物的合成
在无水无氧的条件下，将1mol碳酸酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入给定比例的乙基锌作为引发剂，在60℃下反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯聚合物。其中，各次聚合的单体配比、乙基锌用量和产物收率、分子量列于表1中。
表1.环状碳酸酯单体聚合数据
| 序号 | 单体A/单体B(摩尔比) | 乙基锌/单体总量(摩尔比) | 重量收率(％) | 分子量(104) | 分子量分布 |
| 1 | 100/0 | 1/200 | 79 | 1.02 | 1.23 |
| 2 | 100/0 | 1/500 | 82 | 0.89 | 1.30 |
| 3 | 75/25 | 1/200 | 81 | 1.26 | 1.24 |
| 4 | 50/50 | 1/500 | 86 | 1.50 | 1.21 |
| 5 | 25/75 | 1/200 | 80 | 1.56 | 1.32 |
| 6 | 0/100 | 1/800 | 78 | 1.41 | 1.26 |
| 7 | 0/100 | 1/100 | 80 | 0.75 | 1.20 |
实施例6：单体A、B与乳酸的共聚物的合成
在无水无氧的条件下，取不同比例的单体A和单体B与丙交酯单体，加入单体总质量的1/200的乙基锌作为引发剂，在60℃下搅拌反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24h，称重计算产率，得到不同比例的单体A、B与乳酸的共聚物。所得聚合结果见表2。
表2.单体A、B与乳酸的共聚
| 序号 | 单体A(摩尔％) | 单体B(摩尔％) | 丙交酯(摩尔％) | 乙基锌/单体总量(摩尔) | 重量收率(％) | Mw(104) | PDI |
| 1 | 10 | 0 | 90 | 1/200 | 78 | 1.28 | 1.21 |
| 2 | 0 | 20 | 80 | 1/200 | 89 | 1.56 | 1.15 |
实施例7：在聚乙二醇存在下单体A、B与乳酸的共聚
在无水无氧的条件下，以分子量为5000的甲氧基聚乙二醇(PEG)为大分子引发剂，取不同比例的单体与丙交酯单体，加入单体总质量的1/200的乙基锌作为引发剂，在60℃下搅拌反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥24h，称重计算产率，得到不同比例的单体与乳酸的共聚物。所得聚合结果见表3。
表3.在聚乙二醇存在下单体A、B与乳酸的共聚
| 序号 | 单体A(摩尔) | 单体B(摩尔) | 丙交酯(摩尔) | 重量收率(％) | Mw(104) | PDI |
| 1 | 0.10 | 0 | 0.90 | 89 | 2.04 | 1.18 |
| 2 | 0 | 0.10 | 0.90 | 85 | 1.60 | 1.17 |
实施例8：碳酸酯与ε-己内酯的共聚物的合成
在无水无氧的条件下，将0.1mol环状碳酸酯单体和0.5molε-己内酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/800的乙基锌作为引发剂，在60℃下反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与ε-己内酯的共聚物。相关数据见表4。
表4.单体A、B与ε-己内酯的共聚
| 序号 | 单体A(摩尔) | 单体B(摩尔) | ε-己内酯(摩尔) | 重量收率(％) | Mw(104) | PDI |
| 1 | 0.1 | 0 | 0.5 | 85 | 0.70 | 1.23 |
| 2 | 0 | 0.1 | 0.5 | 81 | 0.81 | 1.20 |
实施例9：碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物的合成
在无水无氧的条件下，按表5中的配比将环状碳酸酯单体和丙交酯、乙交酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/1000的乙基锌作为引发剂，在140℃下反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与丙交酯、乙交酯的共聚物。相关数据见表5。
表5.单体A和B与丙交酯、乙交酯的共聚
| 序号 | 单体A(摩尔) | 单体B(摩尔) | 丙交酯(摩尔) | 乙交酯(摩尔) | 重量收率(％) | Mw(104) | PDI |
| 1 | 0.1 | 0 | 0.8 | 0.2 | 87 | 1.30 | 1.24 |
| 2 | 0 | 0.1 | 0.7 | 0.3 | 88 | 0.89 | 1.20 |
实施例10：碳酸酯与丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的共聚物的合成
在无水无氧的条件下，按表6中的配比将环状碳酸酯单体和丙交酯、乙交酯、ε-己内酯单体加入到聚合反应瓶中，再加入单体总量的1/1000的乙基锌作为引发剂，在140℃下反应2h，产物用三氯甲烷溶解，甲醇沉淀，过滤，洗涤，35℃下真空干燥至恒重，即得到碳酸酯与丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的共聚物。相关数据见表6。
表6.单体A和B与丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的共聚
| 序号 | 单体A(摩尔) | 单体B(摩尔) | 丙交酯(摩尔) | 乙交酯(摩尔) | ε-己内酯(摩尔) | 收率(％) | Mw(104) | PDI |
| 1 | 0.1 | 0 | 0.8 | 0.1 | 0.1 | 83 | 1.01 | 1.2 |
| 2 | 0 | 0.1 | 0.7 | 0.2 | 0.1 | 82 | 1.5 | 1.3 |
实施例11：侧双键羟基化
将带侧双键的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)2.7g(0.13mmol)在0℃溶于300ml THF，向其中加入硼烷的四氢呋喃溶液3mmol，0℃反应2小时。然后加入25ml水，25ml NaOH溶液(3N)和25ml H2O2(30％)。反应进行1小时后，再加入300ml水，溶剂旋转蒸发除去，聚合物在水中沉淀出来，除去水，25℃下真空干燥至恒重，得到白色的聚合物粉末。
实施例12：侧双键与巯基的反应
将带侧双键的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)0.5g(0.025mmol)溶于20ml二氯甲烷，向其中加入等摩尔的巯基乙酸，反应在室温下进行48小时，真空浓缩，用大量***沉出，并用甲醇洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重，得到侧链含有羧基的聚合物。
实施例13：带羟基的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)与生物素(biotin)的连接
将0.32g(0.016mmol)实施例11得到的聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，溶液用冰水冷却，然后加入22mg(0.09mmol)的生物素，再加入21mg(0.1mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，在0℃搅拌反应48h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量***沉出，并用甲醇洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例14：带羧基的聚合物(碳酸酯与ε-己内酯的共聚物)与紫杉醇键合
将0.6g(0.03mmol)带实施例12得到的聚合物溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用冰/水浴使之冷却，然后加入等当量的三乙胺和二环己基碳二亚胺(DCC)，在0℃搅拌反应24h，然后加入20mg紫杉醇，室温反应24h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量***沉出，并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例15：带羟基的聚合物(碳酸酯与ε-己内酯的共聚物)与叶酸(folicacid)的连接
将0.40g(0.020mmol)实施例11得到的聚合物溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺，溶液用冰水冷却，然后加入32mg(0.074mmol)的叶酸，随后加入21mg(0.1mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，在0℃搅拌反应24h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量***沉出，并用甲醇洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例16：带羧基的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)与短肽RGD的连接
将0.5g(0.025mmol)实施例12得到的聚合物溶解在20ml N，N-二甲基甲酰胺中，用冰/水浴使之冷却，然后加入等当量的三乙胺和氯甲酸对硝基苄酯，在0℃搅拌反应24h，然后加入20mg(0.058mmol)RGD，室温反应24h，过滤掉不溶物，真空浓缩，用大量***沉出，并用N，N-二甲基甲酰胺洗涤三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例17：带羧基的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)与葡萄糖的连接
将0.1g实施例12得到的聚合物(28.6μmol COOH)溶解于2ml DMSO，加入含有6.5mg CDI的DMSO溶液中，在60℃下搅拌24h后加入氨基功能化了的葡萄糖(16.9mg，57.1μmol)和2ml DMSO混合溶液，60℃下搅拌24h，然后冷却至室温，真空浓缩，用大量甲醇沉淀，产物用乙醇洗三次，25℃下真空干燥至恒重。
实施例18：带羧基的聚合物(碳酸酯与丙交酯的共聚物)与乳糖的连接
将0.5g实施例12得到的聚合物(30μmol COOH)溶解于2ml DMSO，聚加入含有68mg CDI的DMSO溶液中，60℃下搅拌24后，加入氨基功能化了的乳糖(20mg)和2ml DMSO混合溶液，60℃下搅拌24h，然后冷却至室温，真空浓缩，用大量甲醇沉淀，产物用乙醇洗三次，25℃下真空干燥至恒重。
Claims (9)
1、不饱和环状脂肪族碳酸酯单体，其特征在于，所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯，其结构式分别是：
2.如权利要求1所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体的制备方法，其特征在于，步骤和条件如下：
(1)、2，2-二羟甲基丙酸与氢氧化钾反应，生成2，2-二羟甲基丙酸盐；反应温度100℃，反应时间1～2h，溶剂为DMF；
(2)、2，2-二羟甲基丙酸盐分别与3-溴丙烯或3-溴丙炔反应，3-溴丙烯或3-溴丙炔永恒压滴液漏斗缓慢滴加到(1)所得盐溶液中，反应24小时，反应温度30～40℃，得到2-甲基-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇或2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇；
(3)、2-甲基-2-烯丙氧羰基-1，3-丙二醇或2-甲基-2-炔丙氧羰基-1，3-丙二醇和氯甲酸乙酯反应，反应催化剂为三乙胺，溶剂为四氢呋喃，反应温度0℃，反应时间2～12h，得到2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯或2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯。
3.如权利要求1所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯的均聚物或共聚物，其特征在于聚合物分子链上含有烯丙氧羰基和/或炔丙氧羰基侧基。
4.如权利要求1所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物，其特征在于：
所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和/或带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯；
所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯中的一种、两种或三种的混合物，它们之间的比例不限；
所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的总的摩尔比为1∶99～50∶50。
5.如权利要求3所述的环状脂肪族碳酸酯聚合物的制备方法，其特征在于，其步骤和条件为：在无水无氧的条件下，向2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯或此二者的混合物中加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热40～100℃和搅拌的条件下聚合1～10h，并将产物沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，得到环状碳酸酯的均聚物或共聚物。
6.如权利要求4所述环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物的制备方法：在无水无氧的条件下，按配比把环状脂肪族碳酸酯单体和脂肪族环酯单体加入反应器中，加入单体总质量1/100～1/1000的引发剂乙基锌，在加热和搅拌的条件下进行聚合，聚合时间为1～10h，温度为40～100℃，产物经沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，不饱和得到环状脂肪族碳酸酯单体与脂肪族环酯单体的共聚物。
7.如权利要求1所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体及脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物，其特征在于：
所述的共聚单体为不饱和环状脂肪族碳酸酯单体为带双键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、带叁键侧基的环状脂肪族碳酸酯单体2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯和/或脂肪族环酯单体的混合物；
所述的聚乙二醇嵌段的分子量为400～5000。
8.如权利要求7所述的不饱和环状脂肪族碳酸酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：在无水无氧的条件下，以分子量为400～5000的单端羟基聚乙二醇作为大分子引发剂，加入单体总质量1/100～1/1000的乙基锌作引发剂，在加热40～100℃和搅拌的条件下聚合1～10h，并将产物沉淀、过滤、洗涤、真空干燥，得到不饱和环状脂肪族碳酸酯单体及脂肪族环酯单体与聚乙二醇的嵌段共聚物。
9.如权利要求3、4、或7的不饱和环状脂肪族碳酸酯聚合物的用途，其特征在于，利用其分子链上的烯丙基和/或炔丙基，直接与药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子或者经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子反应，制成这些物质的高分子键合物，或者将它们转化为可反应的羧基、氨基、羟基、巯基、环氧基团，进而与药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子或者经过修饰的药物分子、多肽或蛋白质分子、单糖或多糖分子反应，制成这些物质的高分子键合物。
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