CN100998578A - 哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，以100ml水为基准，含有：硫酸沙丁胺醇0.8～1.4g、Tween80 0～20g、EDTA－Na2 0～0.5g、维生素C 0～1g、酸性物质2～6g、氯化钠0～1g和乙醇0～70g，体系的pH为3～7。本发明所述沙丁胺醇水雾剂是一种起效快，吸收好，吸入治疗剂，尤其在当今氟利昂会破坏地球之臭氧层，已经限期禁止使用之时尤为必要。是一种良好的取代制剂。
Description
技术领域
本发明涉及沙丁胺醇制剂，尤其涉及沙丁胺醇雾化制剂。
背景技术
沙丁胺醇为选择性β2肾上腺素受体激动药，能选择性地激动支气管平滑肌上的肾上腺素β2受体，有较强的支气管扩张作用，并可通过抑制肥大细胞等制敏细胞释放过敏反应介质，解除支气管痉挛，因此沙丁胺醇气雾剂是临床上用于支气管哮喘治疗的首选药物之一。
沙丁胺醇气雾剂可以使药物以较高浓度迅速到达病变部位，因此作用直接，起效迅速，而且所用药物剂量远较全身用药量少，避免或减少了全身给药可能产生的副作用，是目前许多国家争相研究和开发的新剂型。
目前，哮喘治疗用沙丁胺醇雾化制剂为气雾剂，传统使用的抛射剂为氯氟烃类物质(CFC)，长期临床实践证明了其安全有效性和质量可控性。
但在1990年修正的《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔定书》中规定，应在2010年完全停止氯氟化碳、哈龙等主要消耗臭氧层物质的产生和使用。所以CFC抛射剂代替品的研究十分活跃，在认可的代替品中，氢氟烷类物质HFAs)在气雾剂中已作为CFC系列代替品得到了发展。
以HFA134a为抛射剂的沙丁胺醇气雾剂已被批准上市，但是HFA的溶剂特性与CFC系列有显著差异，以HFA134a为抛射剂的沙丁胺醇气雾剂是否具有传统CFC抛射剂沙丁胺醇气雾剂的相同质量和疗效，必须进行其体内外特性的评价。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，以克服有限技术存在的上述缺陷。
本发明的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 0.8～1.4g
Tween 80 0～20g
酸性物质 2～6g
EDTA-Na 0-0.5g
氯化钠 0～1g
维生素C 0～1g
乙醇 0～70g。
所说的酸性物质选自枸橼酸、醋酸、磷酸或盐酸中的一种或其混合物；
体系的pH为3～7，优选体系的pH为3.5；
优选的，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 1.2g
Tween 80 0～15g
枸橼酸 4g
氯化钠 0～0.8g
乙醇 0～50g
体系的pH为3～6，优选体系的pH为3.5；
优选的，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 1.2g
枸橼酸 4g
维生素C 0.5g
氯化钠 0.8g；
体系的pH为3～5，优选3.5；
优选的，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 1.2g
枸橼酸 4g
醋酸 0.1g
乙醇 50g。
体系的pH为3～4，优选体系的pH为3.5；
本发明的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂的制备方法十分简单，将各种原料采用物理方法混合，然后采用所说的酸性物质调节pH，即可获得所说的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，将其灌装于医药领域常规的普通压力式喷雾器，即可对需要治疗的患者进行治疗。所说的常压喷雾器可采用市售的产品，如苏州万通定量阀有限公司的产品。
本发明的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂可以通过口腔喷入的方式，对需要治疗的患者进行治疗，剂量一般为0.1～0.8mg/天成人；
本发明通过大量的体外和动物试验证明，目前常规的气雾剂、粉雾剂真正吸入肺中的药量不超过15％，大部分的药物微粒在经口喷入(气雾剂)吸入(粉雾剂)时，因冲撞而堆积在咽喉部，未能进入肺中，随后通过咽喉部的粘膜吸收入血液中起作用。
根据此现象，本发明人认为，普通的c式定量喷雾器虽然大部分雾粒在50μm左右，但仍然有小于20μm以下的微粒可以进入肺中快速起作用。在粘膜面上的药物水溶液喷雾更容易吸收，这种装置靠手按产生雾化压力，价廉、简单、重现性好，因而完全可能取代需要压力，需要氟利昂抛射剂和压力容器的气雾和专门制造技术，专门装置的粉雾剂。可为患者提供一种价廉物美疗，效好的药物制剂。
因此，本发明所述沙丁胺醇水雾剂是一种起效快，吸收好，吸入治疗剂，尤其在当今氟利昂会破坏地球之臭氧层，已经限期禁止使用之时尤为必要。是一种良好的取代制剂。
附图说明
图1为普通的手压式定量喷雾器的结构示意图。
图2为实施例1的采用激光衍射法测得的粒径分布。
图3是家犬的血药浓度—时间、曲线。
具体实施方式
参见图1，本发明所说的压力式定量喷雾器，包括：
用于放置丙酸培氯米松水雾剂的具有开口2的容器1和设置在开口2处的喷雾泵；
所说的喷雾泵包括泵体3、泵盖4、活塞5、上导管6、下导管61、设有喷嘴7的压头12、闭锁元件8、上复位弹簧10和下复位弹簧11；
所说的泵体3为圆柱状的直管，下部设有开口的锥体301，锥体301下端设有***容器1的吸管302，所说的泵盖4设置在泵体3的顶部，所说的活塞5设有药液流道501，上导管6的一端固定在药液流道501的上端，另一端穿过泵盖4，所说的压头12设置在上导管6的顶部，其中，喷嘴7与上导管6相连通；下导管61插在药液流道501的下端，闭锁元件8设置在下导管61下部的锥体301中，所说的闭锁元件8优选采用圆球；上复位弹簧10设置在活塞5的上部，套在上导管6外，下复位弹簧11设置在活塞5的下部，套在下导管61外；
按下压头12时，活塞5向下移动，泵体3内的药液被压，通过下导管61和上导管6，进入喷嘴7，从喷嘴7喷出，药液被粉碎形成极细的雾粒；释放压头12时，活塞5向上移动，容器1内的药液被吸入泵体3内，周而复始，可连续的将容器1内的药液雾化喷出。喷嘴7的孔径为50μm～280μm。
实施例1
将0.6g硫酸沙丁胺醇、7.5g Tween 80、2.0g枸橼酸与50g水混合，加入枸橼酸，调节pH为3.5，获得所说的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂。
将上述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂灌装于图1的定量喷雾器中，喷嘴7的孔径为150μm，由于高速旋转的液流所产生的离心力将液体粉碎成细雾。采用激光衍射法测得的粒径分布，见图2，从图可见，该喷雾器喷出的水雾平均粒径在50μm左右，大于100μm的水雾粒子不多，而小于20μm的雾粒有一定的比率。平均粒径为50～60(μm)。
可以理解，图1所示的雾化器，为一种利用手按时产生压力的物理方法，将溶液喷出雾化的常规的雾化器，采用其他类型的用于药物雾化的雾化器，也能够获得同样的效果。
实施例2
将0.6g硫酸沙丁胺醇、0.4g氯化钠、2.0g枸橼酸与50g水混合，加入醋酸调节pH为3.5，获得所说的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂。
制备方法同实施例1。平均粒径为54.17±2.78(μm)。
实施例3
将0.6g硫酸沙丁胺醇、25g乙醇、2.0g枸橼酸、0.01gEDTA-Na2、维生素C与50g水混合，加入枸橼酸调节pH为5，获得所说的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂。
制备方法同实施例1。平均粒径为50～60(μm)。
处方1中有吐温-80，粘度有所增加，所形成的雾粒较大；处方3中有乙醇，易在喷雾时挥发，所以雾粒粒径较小，但处方3的雾粒粒径经分析，稳定性不如2，而且加入乙醇可能也不利于口腔感觉，因此优选的处方为实施例2。
实施例4
为了比较硫酸沙丁胺醇的水雾剂与市售硫酸沙丁胺醇气雾剂、粉雾剂在动物经口吸入后的区别，本发明人采用6条犬的自身对照，吸入三种制剂后采用LC-MA/MS法测定了其血液中的药物浓度。
表1是三种制剂家犬的药物动力学参数。
图3是三种制剂家犬的血药浓度—时间、曲线，其中，1为本发明的水雾剂，2为气雾剂，3为粉雾剂。
| 参数 | AUC(0-t) | AUC(0-∞) | MRT(0-t) | t1/2 | Tmax | Cmax | F％ |
| 单位粉雾剂气雾剂水雾剂 | ng/ml*min367.10279.21656.80 | ng/ml*min392.7356.18782.91 | min294.70225.51201.85 | min172.20213.76203.81 | min100.00120.0060.00 | ng/ml1.490.982.72 | 131.5100.00219.81 |
表1 Beagle犬给予沙丁胺醇三种制剂后的主要药动学参数比较
从图3、表1可见，按达到最大血药浓度的时间Tmax，水雾剂是60min，而粉雾剂100min，气雾剂120min，说明尽管水雾剂的雾粒粒径(50μm)远大于气雾剂(5μm)，粉雾剂(3-5μm)，但由于其中尚有一部分小于20μ的微粒，并未妨碍其快速起作用，从各种剂型达到的血中最高药物浓度Cmax来看，水雾剂是2.7ng/ml，大于粉雾剂1.49和气雾剂的0.98ng/ml。这说明水雾剂的吸收比气雾剂、粉雾剂为高，其生物利度AUC分别是气雾剂的219％，也比粉雾剂的131％为高。
以上的实验说明：
本发明的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，采用普通雾化器，可以代替目前上市的用氟利昂为抛射剂的气雾剂。本发明提出了一种新的概念，即尽管普通水喷雾的水雾剂的雾粒在50μm左右，但当经口喷入时完权可以代替雾粒粒径在5μm左右的粉雾剂和气雾剂。
Claims (8)
1.一种哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 0.8～1.4g
Tween 80 0～20g
酸性物质 2～6g
EDTA-Na2 0～0.5g
氯化钠 0～1g
维生素C 0～1g
乙醇 0～70g
酸性物质选自枸橼酸、醋酸、磷酸或盐酸中的一种或其混合物；体系的pH为3～7。
2.根据权利要求1所述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，其特征在于，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 1.2g
Tween 80 0～15g
枸橼酸 4g
氯化钠 0～0.8g
乙醇 0～50g
体系的pH为3～6。
3.根据权利要求1所述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，其特征在于，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 1.2g
枸橼酸 4g
维生素C 0.5g
氯化钠 0.8g；
体系的pH为3～5。
4.根据权利要求1所述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，其特征在于，以100ml水为基准，含有：
硫酸沙丁胺醇 1.2g
枸橼酸 4g
醋酸 0.1g
乙醇 50g。
体系的pH为3～4。
5.根据权利要求1～4任一项所述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂，其特征在于，体系的pH为3.5。
6.权利要求1～5任一项所述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂的制备方法，将各种原料采用物理方法混合，即可获得所说的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，还包括将所说的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂灌装于医药领域常规的普通压力式喷雾器的步骤。
8.权利要求1～5任一项所述的哮喘治疗用沙丁胺醇水雾剂在制备治疗哮喘疾病药物中的应用。
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