CN100577219C - 一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料及其制备方法，其如下组分和重量百分数组成：果胶1～10%，聚乙烯醇1～50%。优选的比例为果胶3～7%，聚乙烯醇20～30%，余量为水。其制备方法包括溶胀，加热，冻融和脱水。本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶的生物安全性较好，溶胀性能、溶胀平衡时的粘弹力学特性均适合于人体，可以制造出适合人体的果胶/聚乙烯醇水凝胶人工髓核假体，广泛用于治疗腰椎间盘退变所致的腰腿痛患者，替代髓核的生理功能，降低椎体塌陷、假体下沉等术后并发症，改善患者术后生活质量。还可以作为其他支架材料，用于替代、修复颈椎间盘髓核、软骨等组织。
Description
技术领域
本发明涉及医用仿生材料技术领域，具体的说，涉及一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料及其制备方法。
背景技术
无论是经典的腰椎间盘摘除术，还是脊柱融合术，都改变了腰段脊柱正常的生理形态和生物力学环境，加剧椎间盘退变；为解决上述问题，非融合技术应运而生，其主要优点是理论上降低了邻近节段退变、避免了假关节的形成。其中，人工髓核(Prosthetic Disc Nucleus，PDN)被认为是可以替代脊柱融合术，成为治疗腰椎间盘退变所致下腰痛或腰腿痛的有效方法之一。自1996年在德国首次开展PDN髓核假体置换(Ray CD.The PDN prosthetic disc-nucleus device.Eur Spine J.2002S2：S137-42.)，到目前全世界已突破4600例。患者术后腰椎ODI(Oswestry Disability Index)评分从52.2％降到13.4％，椎间隙高度平均增加19.5％；中期(4年)随访发现腰椎活动度明显优于单纯髓核摘除者，但是假体下沉达到49.2％、软骨终板损伤达60.0％。
目前成形髓核假体所用水凝胶材料有：聚乙烯醇(USP 5047055.09/10/1991，USP 6280475.08/28/2001)，聚丙烯酰胺与聚丙腈、聚氨基甲酸酯共混物(USP 4772287.09/20/1988.)。原位注射型髓核假体所用材料有：聚丙烯酰胺聚乙二醇丙烯酸酯、二甲替丙烯酰胺(需加入酰基氧化磷作为光引发剂，CN 1561185A，01/05/2005.)，硅橡胶(CNZL95243809.708/07/1996.)，蛋白水凝胶(BioDisc公司)。
聚乙烯醇水凝胶有以下特点：(1)生物相容性与其它疏水的弹性体及金属相比，更接近于人体髓核。(2)压缩强度高，可承受较大载荷并能恢复椎间高度。(3)水和水溶性物质是可渗透的。(4)在脱水后可再水合而不改变材料的性质。但是成形髓核假体所用聚乙烯醇水凝胶在溶涨平衡时的弹性模量，为3Mpa(吴靖平，陈统一，陈中伟，等。聚乙烯醇水凝胶髓核的生物力学特性，复旦学报(医学版)，2004，31(1)：55～58)或4Mpa以上(USP 6280475.08/28/2001)，显著大于仰卧静息位椎间盘内的压力0.1MPa、也大于弯腰负重时的2.3MPa(Willke HJ，Neef P，Caimi，M，et al.New in vivo measurements ofpressures in the intervertebral disc in daily life.Spine，1999，24(8)：755～62.)，导致髓核假体刚度过大，是导致软骨终板骨折、塌陷的原因之一，因此需降低所用水凝胶的弹性模量。
发明内容
本发明的目的在于克服现有髓核所用水凝胶存在的不足，提供一种弹性模量适合于替代腰椎间盘髓核的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料。
本发明的另一个目的是提供上述果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的制备方法。
为了实现上述目的，本发明在在聚乙烯醇水凝胶研究的基础上，选用另一种也具有亲水特性、相对较软的材料与聚乙烯醇有机结合，制备果胶/聚乙烯醇水凝胶材料。本发明选用的材料是果胶。
本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料，由如下组分和重量百分数组成：果胶1～10％，聚乙烯醇1～50％。优选的比例为果胶3～7％，聚乙烯醇20～30％，余量为水。
在自然界中，仙人掌有丰厚的质径、贮存大量的水分，其中起主要作用的是原果胶，其提炼产物为果胶，分子式为[C6H10O7·H2O]n，是一种线性高分子材料，其水凝胶具有膨胀能力和胶体性质。本发明采用的果胶优选药用级果胶，呈灰或白色粉末状，颗粒直径小于315微米；由柑橘皮中提炼而成，其半乳糖醛酸含量60～85％，酯化度50～80％，1％水溶液的pH为3.0~4.0。
聚乙烯醇为线性高分子，其分子主链含-CH-CH(OH)-基团，分子式为[CH2＝CHOH]n。自1924年首次合成以来，聚乙烯醇因其为水溶性高分子聚合物、安全无毒，广泛用作胶粘剂、混悬剂、包衣材料、软膏基质，作为一种药用辅料纳入药典，本发明优选分析纯的聚乙烯醇，乳白色或白色颗粒状，聚合度为1700～4500，以在2400～2500为最佳；醇解度大于95％。
本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)溶胀：将果胶和聚乙烯醇溶于水中，在15～30℃环境下自然溶胀6～24小时；
考虑果胶、聚乙烯醇均为线性高分子，分子链间的位阻、水分子需要较长的时间才能进入聚合分子间，因而溶胀的时间要求比较长。
(2)加热：加热至溶液的粘度超过40～50×10-3Pa.s，去除加热过程中产生的气泡；
由于果胶在低浓度下可以溶于冷水，聚乙烯醇的浓度、聚合度均影响其在水中的溶解，故需要加热以促进果胶和聚乙烯醇在水中的溶解。本发明的加热方式优选：常压下加热至90～95℃、高压反应釜中加热至140℃或微波振荡加热。
其中，微波振荡加热以低功率、间断微波振荡加热方法为最佳，具体方法如下：将果胶和聚乙烯醇水溶液，选用100～300瓦低功率，共加热25～45分钟，需间断5次以上，以8～12次为宜；经过此过程该混溶液的粘度超过40～50×10-3Pa.s。
所述去除气泡的方法优选60～80℃静置1～4h或低速旋转去除。
(3)冻融：将加热成熔融状态的果胶/聚乙烯醇水凝胶置于-20℃冷冻12～36h，室温下完全解冻，此为一次“冻融”。为了在分子之间形成物理性氢键的方法，形成网状交联结构，使果胶/聚乙烯醇水凝胶具有适宜替代腰椎间盘髓核的力学性能，需要反复冻融三次以上。
(4)脱水，即可得到果胶/聚乙烯醇水凝胶材料。完全含水的水凝胶体积较大，不适合植入体内。因为水凝胶具有脱水后可再水合而不改变材料性质的特点，本发明的脱水方法优选：采用纯度大于99.8％的无水酒精，低温真空下，或恒温干燥箱风干。其中，无水酒精的方法，使果胶/聚乙烯醇水凝胶材料均匀脱水，形状均匀缩小、不发生外形改变，是最佳的脱水方法，具体如下：所用无水酒精与假体的体积比应大于1，以2～8倍体积于材料为佳；每8～48h更换1次无水酒精，最佳24h，直至恒重。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶的生物安全性较好，根据国家医疗器械生物学评价标准(GB T 16886)评价，其体外细胞毒性不超过1级、体内植入试验无渗液、化脓等反应，适宜体内植入。
2.本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶的溶胀性能、溶胀平衡时的粘弹力学特性均适合于人体，这些特性可以有效维持纤维环张力及椎间高度、缓冲载荷、及在循环载荷下促进水及水溶性物质转运；可以制造出适合人体的果胶/聚乙烯醇水凝胶人工髓核假体，广泛用于治疗腰椎间盘退变所致的腰腿痛患者，替代髓核的生理功能，降低椎体塌陷、假体下沉等术后并发症，改善患者术后生活质量。
3.本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶因其具有粘弹力学特性、水及水溶性物质可以渗透，还可以作为其他支架材料，用于替代、修复颈椎间盘髓核、软骨等组织。
附图说明
图1为果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的质量溶胀率与体积溶胀率图；
图2为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀平衡时的应力-应变曲线图；
图3为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀加载-卸载过程的应变滞后现象图。
图4为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀在600N持续加载时的蠕变图；
图5为果胶/聚乙烯醇水凝胶溶胀在600N持续加载30min后质量随时间的变化图。
具体实施方式
实施例1：
分别称取果胶6.0g、聚乙烯醇1.2g，搅拌均匀，加入16.8g双蒸水，此“果胶：聚乙烯醇：水”的比例为“5％：25％：70％”，共6份。在25℃自然溶胀12小时后，采用低功率、间断微波振荡加热，选用120瓦加热10min后搅拌、间断1min，继续采用120瓦加热10min，搅拌、间断1分钟；以后每加热3min、间断1min，共7次；选取其中1份测试其乌氏粘度值，为50×10-3Pa·s，停止加热。采用1500rpm旋转5min去除气泡，即可放入零下20℃冷冻24h，室温下解冻6h，如此反复4次。
分别测量该果胶/聚乙烯醇水凝胶圆柱体的体积，分别向试管中加入23ml～25ml(2倍于试件的体积)99.8％的无水酒精，室温下每24h测量其质量、并更换同体积无水酒精1次，直至24h质量丢失小于20mg，视为脱水至恒重。
实施例2
分别称取果胶4.0g、聚乙烯醇1.0g，搅拌均匀，加入15.0g双蒸水，此“果胶：聚乙烯醇：水”的比例为“5％：20％：75％”，共6份。在25℃自然溶胀12小时后，采用低功率、间断微波振荡加热，选用100瓦加热10min后搅拌、间断1min，继续采用100瓦加热10min，搅拌、间断1分钟；以后每加热4min、间断1min，共6次；选取其中1份测试其乌氏粘度值，为45×10-3Pa·s，停止加热。采用2000rpm旋转5min去除气泡，即可放入零下20℃冷冻24h，室温下解冻6h，如此反复3次。将果胶/聚乙烯醇水凝胶放在50℃恒温干燥箱中风干，定期测量起质量，直至24h质量丢失小于20mg，视为脱水至恒重。
实施例3
分别称取果胶3.5g、聚乙烯醇0.5g，搅拌均匀，加入8.5g双蒸水，此“果胶：聚乙烯醇：水”的比例为“4％：28％：68％”，共8份。在25℃自然溶胀12小时后，采用常压水浴加热至95℃，选取其中1份测试其乌氏粘度值，为55×10-3Pa·s，停止加热。水浴60℃静置2小时去除气泡，即可放入零下20℃冷冻36h，室温下解冻8h，如此反复4次。将果胶/聚乙烯醇水凝胶材料自试管中拿出，放在零下80℃、5毫托下低温、真空冻干，定期测量起质量，直至24h质量丢失小于20mg，视为脱水至恒重。
实施例4 性能实验
(1)一般物理性能：本发明的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料，其完全脱水状态下玻璃化温度低温区为16.9℃～41.3℃、高温区为106.4℃～130.6℃，其在体温37℃可看作是高弹态，形变相对稳定。
(2)生物相容性：按照国家医疗器械生物学评价标准(GBT 16886)所要求的方法，行体外细胞毒性及体内植入试验。将本发明专利果胶/聚乙烯醇水凝胶消毒后，在37℃、10％(V/V)小牛血清DMEM培养液中浸泡24h，所得的浸提液与10％(V/V)小牛血清的DMEM培养液各50％(体积比)所得的液体，作为小鼠成纤维细胞(NTCC L929)的培养液，培养2d时的细胞增殖率大于80％、培养4d、7d时的细胞增殖率接近100％，表明细胞毒性不到1级。另将本发明专利果胶/聚乙烯醇水凝胶制成3mmX3mmX(0.5～1)mm的片状、10mmX3mmX3mm的条状材料，消毒后植入SD大鼠的皮下、臀肌内，所有动物均正常存活、伤口一期愈合，于1周、4周取材，发现局部无异常渗液、化脓等反应。以上可表明本发明果胶/聚乙烯醇水凝胶适合植入体内。
(3)溶胀性能：将本发明果胶/聚乙烯醇水凝胶脱水至恒重后，制成直径17.0mm、高17.0mm的圆柱体试件，质量为4.3～4.5g。浸泡于37℃生理盐水中，定期测量其质量及尺寸，直至其质量在24h内变化小于50mg，即达到溶胀平衡，以测试其溶胀性能。果胶/聚乙烯醇水凝胶3d的质量溶胀率为140～160％，占溶胀平衡时的70～80％；3d的体积溶胀率为180～210％，占溶胀平衡时的75～85％，如图1所示。
(4)粘弹力学性能：将溶胀平衡的水凝胶，制作成直径与高度比为1∶1的圆柱体试件，用生理盐水浸泡，室温下放在MTS材料测试仪上，加载速率为5N/s，循环加载5次(最大载荷500N)，回零开始加载至600N，持续30min，测试其蠕变性能，实时采集时间、载荷、位移。通过应力-应变曲线计算出果胶/聚乙烯醇水凝胶的弹性模量为1.6～2.4MPa，如图2所示；果胶/聚乙烯醇水凝胶可以吸收循环载荷能量的10～35％，缓冲外部应力，如图3所示；图3中，曲线所围城的图形面积除以上升曲线与横坐标所围城的面积，即为水凝胶试件所吸收的能量比。果胶/聚乙烯醇水凝胶的蠕变在10min后开始趋于平衡，如图4所示。
(5)水及其水溶性物质的可渗透性：果胶/聚乙烯醇水凝胶在持续30分钟加载600N后，减少3.0～10.0％，卸载2h后质量可恢复55～70％，达到加载前质量的98.8～99.5％，如图5所示。
Claims (8)
1.一种果胶/聚乙烯醇水凝胶材料，其特征在于由如下组分和重量百分数组成：
果胶1～10％，聚乙烯醇1～50％，余量为水；
所述果胶的分子式为[C6H10O7·H2O]n，其半乳糖醛酸含量为60％～85％，酯化度50％～80％；
所述聚乙烯醇的分子式为[CH2＝CHOH]n，聚合度为1700～4500，醇解度大于95％。
2.如权利要求1所述的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料，其特征在于由如下组分和重量百分数组成：
果胶3～7％，聚乙烯醇20～30％，余量为水。
3.权利要求1所述的果胶/聚乙烯醇水凝胶材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)溶胀：将果胶和聚乙烯醇溶于水中，在15～30℃环境下自然溶胀6～24小时；
(2)加热：加热至溶液的粘度超过40～50×10-3Pa·s，去除加热过程中产生的气泡；
(3)冻融：将加热成熔融状态的果胶/聚乙烯醇水凝胶置于-20℃冷冻12～36h，室温下完全解冻；
(4)脱水。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述加热的方式为常压下加热至90～95℃、高压反应釜中加热至140℃或微波振荡加热。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述去除气泡的方法采用60～80℃静置1～4h或低速旋转去除。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(4)所述脱水的方法为：采用纯度大于99.8％的无水酒精，或低温真空下，或恒温干燥箱风干。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(3)所述冻融需要重复至少3次。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述微波振荡加热的方法为：将果胶和聚乙烯醇水溶液，选用100～300瓦低功率，共加热20～45分钟，间断8～12次。
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