CN100563704C

CN100563704C - 治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴及其制备方法

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Publication number: CN100563704C
Application number: CNB2007100685564A
Authority: CN
Inventors: 施维群
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Priority date: 2007-05-11
Filing date: 2007-05-11
Publication date: 2009-12-02
Anticipated expiration: 2027-05-11
Also published as: CN101057950A

Abstract

用于贴敷肚脐治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴及其制备方法。它含贴剂和湿润贴剂的透皮促进剂；其中以重量份计的贴剂含莱菔子7.5～11.5、汉防己8.5～12.5、地龙4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促进剂是0.5%月桂氮卓酮与3%冰片的75%乙醇溶液的混合液。其制备方法：按贴剂的配方常规备料；加水煎煮莱菔子、汉防己、砂仁两次且合并、浓缩成浸膏并喷雾干燥成固态、将地龙超低温下冷冻，又将它们粉碎、混合，且常规消毒，以3～6克装入一滤袋即成贴剂；取用0.5%月桂氮卓酮溶液与3%冰片的75%乙醇溶液成透皮促进剂。消臌脐透贴的使用方便、价格低廉、能持续有效对患者进行治疗且具有静脉或口服相关西药的疗效。

Description

治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以中草药制成的用于外贴敷于肚脐的治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴及其制备方法。

背景技术

肝硬化是我国的常见病之一，在西医中称谓肝硬化，有门脉高压症、腹水、肠源性内毒素血症等并发症，中医称之谓臌胀、癥瘕；该病不仅给病人带来痛苦，而且还会因各种并发症而引起死亡。目前该病的治疗方法有以静脉点滴的方式输入西药和口服西药或中药。其中以静脉点滴的方式输入西药的方法还有以下的不足之处：1)病人不能自行点滴给药，且通常还需要住院，故治疗费用比较高，也不方便；2)点滴给药通常是每天一次间隙输药，而不能持续不断地输药，且每次给药都会因扎针而给病人带来伤害；3)现有的治疗肝硬化臌胀的口服药，也有以下的问题：它通过消化道时受到其内的酸碱度及内容物的影响、在胃肠降解，药力的发挥受到肠道蠕动的影响，且还不可避免肝首过效应；4)对于腹水病人，需要限止液体输入量。因此，人们期望能出现一种使用方便、价格低廉、能持续对人体进行治疗，且给药过程不伤害人体的治疗肝硬化臌胀的外敷药。

发明内容

本发明是要克服上述现有技术中所存在的不足之处，提供一种使用方便、价格低廉、能持续有效地对人体进行治疗，且给药过程不伤害人体的治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴及其制备方法。

本发明治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴，其特征是它包含一个以滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化臌胀的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂；其中以重量份表示的贴剂的组分与含量为莱菔子7.5～11.5、汉防己8.5～12.5、地龙4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促进剂是0.5％月桂氮卓酮与3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。

本发明治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴的制备方法，它包含以下的步骤：1)按贴剂的组分与含量净选莱菔子、汉防己、砂仁、地龙，并对汉防己切片；2)将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮两次，然后将两次煎煮液合并且浓缩成浸膏；3)将浸膏以喷雾干燥成固态，又将地龙在-85～-110℃超低温下冷冻成固态，此后将它们分别粉碎成微粉混合均匀并常规消毒；4)取药用滤袋，且以每袋为3～6克的量装入其内成贴剂，后用铝塑复合膜袋密封包装；5)取用0.5％月桂氮卓酮溶液与3％冰片的75％乙醇溶液，且两者均匀混合即成透皮促进剂。

上述的以重量份表示的贴剂组分的最佳含量为莱菔子8.9～10.5、汉防己9.5～11、地龙4.8～5.5、砂仁4.5～5.1；所用的滤袋最好是医用滤纸袋。

上述的常规消毒，是以GMP标准规范，在10万节洁净区域完成。

本发明的有益效果：1)本发明消臌脐透贴能经皮肤，特别是从贴敷的吸收效果最佳的肚脐进入患者体内，且以接近恒定的速度长时间(一般是三天换一个贴剂)持续释药治疗；经临床验证，消臌脐透贴在使患者肠蠕动增加、肠胀气减轻、减少门脉血流量、减少肠道细菌的转位和吸收等方面具有与现有静脉点滴给药的相同效果；然而消臌脐透贴因无须***和挂药点滴故对病人无伤害，且给药和停药均方便，治疗费用也大大降低。如果与现有的口服药相比较，可避免肝首过效应及在胃肠降解；因此能达到预期的疗效并有效避免治疗中可能出现的副作用；2)消臌脐透贴由常用的中草药制成，且制备过程所用的设备均为现有的医用化工设备，故制造所需的成本较低、能成为一种价格低廉的外敷贴剂而减轻患者的经济压力；3)本发明选用的透皮促进剂能大大提高贴剂的透皮治疗效果，从而可进一步降低贴剂的组分用量、减少贴剂可能出现的毒副作用。

具体实施方式

本实施例以贴敷体表的贴剂对肝硬化臌胀进行治疗的依据是：中医中的经络是沟通表里和上下的一个独特***，其外与皮肤肌腠相连、内与五脏六腑相接，如以中药外敷有关的穴位，则既有穴位的刺激作用又由经络传导，而使药物充分发挥其功效；其中神厥(俗称肚脐)属奇经八脉的任脉中的一个重要穴位，它与诸经百脉相通、阴阳相济，起着调节各脏腑生理活动的作用，因而药物得以循经直达病所，达到驱除病邪、扶助正气、康复机体的作用。现代研究还表明，肚脐是胚胎发育过程中腹壁的最后闭合处，其表皮角质层最薄、屏障功能差，且脐下无脂肪组织、皮肤筋膜和腹膜直接相连，故渗透性强、药物分子较易通过脐部皮肤的角质层、进入细胞间质迅速弥散入血而通达全身。脐下腹膜还有丰富的静脉网，连接门静脉使药物得以经此捷径直达肝脏，发挥治疗效应。

我国在西汉的《五十二病方》中已记载了关于脐中填药、敷药、涂药，但在宋朝以前的脐疗方法只限于灸法和热熨，明朝李时珍的《本草纲目》卷三、四的“百病主治药”中，记载了外治专项的治疗药物及方法，其中有不少是脐疗、在明朝就初具规模。肚脐的穴名是神阙，即神气升降出入、变化消长的地方，属奇经八脉中任脉中的一个重要穴位，而任脉与督脉、冲脉、带脉等相连，总任全身气血，内通十二经脉、五脏六腑，外联皮肉筋骨、四肢百骸；因此，脐和诸经百脉相通，阴阳相济，起着调节各脏腑生理活动的作用。从传统医学理论看，脐部给药有利于归经、药物得以循经直达病所，达到驱除病邪、扶助正气、康复机体的目的。现代的药代动力学也证明，脐部比其他透皮给药部位更易于药物吸收，生物利用度高，能作为透皮给药以及缓释长效的理想给药部位。美国Y.W.chien的研究表明，药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1-6倍，而且脐部与肠道及肝脏在解剖部位上密切关联，局部给药吸收后发挥疗效将更快、更有效。

综上所述，以合理的配方配制的消臌脐透贴，并再以透皮促进剂协同贴剂吸收有效成分，治疗肝硬化臌胀是行之有效的。

本实施例治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴，其特征是它包含一个以滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化臌胀的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂；其中以重量份表示的贴剂的组分与含量为莱菔子7.5～11.5、汉防己8.5～12.5、地龙4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促进剂是0.5％月桂氮卓酮与3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。

上述贴剂中的莱菔子的拉丁名为Raphanus sativus，它是十字花科植物莱菔的成熟种子；其性味辛、甘、平，归肺胃经，具有消食除胀，降气化痰的功效。现代药理研究表明它对改善肠胀气，促进肠蠕动有较好疗效。上述贴剂中的汉防己的拉丁名为Stephania tetrandra、是防己科多年木质藻本植物芬防己的根，其性味苦、辛、寒，归肺、肝、脾、膀胱、大肠经，具有利水退肿、清热燥湿的功效。现代药理研究表明其有良好的抗肝纤维化作用，其内的主要成分汉防己甲素对血清III型前胶原与透明质酸、肝内炎症、肝胶原沉积、储脂细胞等均有明显的抑制作用。上述贴剂中的地龙为为钜蚓科动物参环毛蚓或缟蚯蚓的干燥体，其拉丁文是Pheretima aspergillum，其性味咸寒，无毒，归肝、脾、肺三经。具有平肝熄风、清热止痉、平喘、通经活络的功效。现代药理学研究表明其能使肝纤维化动物血清I型前胶原及血清III型前胶原含量减少，可加速肝纤维化的逆转和再吸收，达到逆转肝纤维化的目的。上述贴剂中砂仁是姜科植物阳春砂Amomum villosum Lour.及海南砂或绿壳砂的干燥成熟的果实，其性辛、温，归脾、胃经，具有化湿开胃，温脾止泻，理气安胎的功效。现代药理学研究表明它具有促进胃排空及肠道传输的显著作用。因此，按本实施例消臌脐透贴通过合理的比例将莱菔子、汉防己、地龙、砂仁组合一起，即能有效地增加肠蠕动、减轻肠胀气，并减少门脉血流量、减少肠道细菌的转位和吸收等，有效缓解肝硬化臌胀。上述的滤袋，在本实施例中是采用医用滤纸袋，其渗透药的效果好，柔软且价格低。

在透皮促进剂中选用的月桂氮卓酮，在现代药理研究表明氮酮能降低脂质体的相变温度、增加角质层类脂的流动、减小药物的扩散阻力，它对药物透皮促进作用的最佳浓度为0.5～5％，其起效缓和、持续时间可长达2-10小时，作用的时间可长达几天；而氮酮中的月桂氮卓酮是氮酮的典型代表，其促进渗透的作用强、有效浓度低、性质稳定，且毒性低，无副作用。在透皮促进剂中选用的冰片具有通诸窍、散郁火、去翳明目、消肿止痛之功能，它常被用作“引药”，以增加其它药物的治疗效果，即中医所谓的“芳香走窜，引药上行”、“独行则势弱，佐使则有功”。现代药理学研究还发现冰片具有改善角膜上皮细胞的通透性，以3％的冰片促透作用最显著。75％乙醇溶液能软化皮肤角质层并具有抗炎、镇痛的作用。

本实施例治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴的制备方法，它包含以下有步骤：1)按贴剂的组分与含量净选莱菔子、汉防己、砂仁、地龙，并对汉防己切片；2)将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮两次，合并该两次煎煮液且浓缩成浸膏；3)将浸膏喷雾干燥成固态，再将上述的地龙在-85～-110℃超低温下冷冻成固态，然后分别将它们粉碎成微粉并混合均匀、以常规消毒灭菌；4)取药用滤纸袋，且以每袋为3～6克的量装入其内，装入面积为6cm*6cm，厚度为0.3cm的药用滤纸袋中，并以用铝塑复合膜袋密封包装；5)取用0.5％月桂氮卓酮溶液与3％冰片的75％乙醇溶液，且两者均匀混合成透皮促进剂。

装入药用滤纸袋中的中草药微粉的量，可以是3克、或4克、或5克、或6克等剂量，以方便不同姓别、不同年龄段、不同病情的患者选用。

上述的微粉，最好是以筛孔为120-200目的筛子过筛取得的微粉。

上述的0.5％月桂氮卓酮溶液是以0.5克月桂氮卓酮溶于100ml纯水所得的溶液；上述的3重量％冰片的75％乙醇溶液是用3克的冰片溶于100ml的75％酒精中所得的溶液。其中的冰片是采用广州市黄埔化工厂批号为0605002的合成龙脑；75％酒精乙醇是用批号为060915的天津市大茂化学试剂厂的产品；月桂氮卓酮是新乡高金化学有限公司生产的药用水溶性月桂氮卓酮。

使用本实施例治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴时，先对脐部常规消毒，用月桂氮卓酮均匀涂搽于脐部的四周(6cm*6cm)，再敷上消臌脐透贴的贴剂，然后用常用的医用腹贴将该贴剂固定；此后每天上、下午各用1.5ml透皮促进剂湿润贴剂，每三天更换一次贴剂，然后休息(即停止贴敷)一天；一个疗程贴用四个贴剂，连同二个贴剂之间间隔一天，则一疗程为15天；在使用本实施例消臌脐透贴2～3个疗程之后，患者肠蠕动增加，肠胀气明显减轻，对门脉血流量有减少的作用。因此，消臌脐透贴可减少肠道细菌的转位及吸收、肝硬化患者病痛可得到缓解或解除。

本实施例消臌脐透贴曾对90例患者(男性70例，女性20例)进行试用，年龄在23～71岁之间，他们经内镜或钡餐检查，存在轻、中、重度食管静脉曲张，其中合并有腹水的57例。所有病人按Child-Pugh(即我国第十二次全国病毒性肝炎及肝病学术会议制订的诊断肝硬化的标准)分级，分为ChildA、B、C三级，然后以随机分成治疗组(即贴脐组)和对照组(即心得安组)。贴脐组中，男性48例，女性12例；年龄24-71岁，平均为48.61±15.04岁；Child-Pugh A级12例，B级25例，C级23例，合并有腹水的39例。心得安组中，男性24例，女性6例；年龄23-71岁，平均48.40±13.61岁；Child-Pugh A级6例，B级12例，C级12例，合并有腹水的18例。治疗前，两组病人在性别、年龄、Child分级、门静脉和脾静脉内径、流速、流量、肝功能检测结果均具有可比性，并且也均符合2000年9月中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准，经临床、实验室、超声、食道钡餐及内镜检查，确诊为肝硬化合并食管静脉曲张。此外，两组病人均采用常规治疗，即适当卧床休息，保证足够热量；予保肝降酶等对症、支持治疗；视病情补充白蛋白、血浆、支链氨基酸等，补充白蛋白的病人白蛋白均在30g/l以下，每日10g，以五天为限；有腹水病人则予以适量限钠、限水，利尿用安体舒通片或氨苯喋定片；并随时关注水、电解质平衡情况。

贴脐组在上述治疗的基础上加用本实施例贴剂贴敷脐部。其操作：先对脐部常规消毒，用月桂氮卓酮均匀涂搽于脐部的四周(6cm*6cm)，再敷上消臌脐透贴的贴剂，并以1.5ml透皮促进剂湿润，再以带孔的医用敷贴固定。此后每日用透皮促进剂湿润贴剂两次，每三天更换一次贴剂，且休息一天。一个月为一个疗程，疗程结束后，统计疗效。

心得安组在常规治疗基础上予口服心得安片10mg，tid，若病人的心率下降至基础心率的25％，则不再增加剂量；若心率下降未达基础心率的25％，则将治疗剂量增加至20mg，tid。疗程为一个月，疗程结束后，统计疗效。

比较上述的贴脐组和心得安组患者的门、脾静脉血流动力学指标：门静脉内径Dpv、脾静脉内径Dsv、门静脉最大血流速度V_maxpv、脾静脉平均血流速度V_maxsv、门脾每分钟血流量Qpv及Qsv。其中门、脾静脉血流动力学指标采用2*26双功彩色多普勒超声仪(美国产、型号为菲利浦非凡)检测，频率为3.5Hz；固定人员用盲法检查。检查前病人禁水、禁饮食10h以上，于晨起后7:00～7:30静息状态下取平卧位，检测位置在第一肝门处显示门静脉主干长轴，测量位置在主干距左、右分支1-2cm处。右侧卧位显示脾门静脉，测量点在脾门处。声束与血流方向的夹角控制在60°以内，分别在吸气后屏气状态下显示5个以上的频谱，测量2次后取平均值。测得门静脉内径(Dpv)和脾静脉内径(Dsv)，门静脉最大血流速度(V_maxpv)和脾静脉平均血流速度(V_maxsv)后，按计算公式：血流量(Q)＝1/4πD²×o.57V_max×60即为门脾每分钟血流量(Qpv及Qsv)。

(一)两组治疗前后门静脉主干血流动力学变化列于下表1；

表1：两组病人治疗前后门静脉主干血流动力学变化比较(X±S)

与治疗前相比：**P＜0.01，*P＜0.05；

如上表1所示：治疗后两组门静脉内径较治疗前均明显缩小，有显著性差异或非常显著性差异(P＜0.05、P＜0.01)；流速较治疗前均显著加快，有显著性差异(P＜0.05)；治疗后，血流量较治疗前均明显减少，有显著性差异(P＞0.05)。两组间门脾静脉内径、流速、血流量均无显著性差异。

(二)两组治疗前后脾静脉血流动力学变化列于下表2；

表2：两组治疗前后脾静脉血流动力学变化比较(X±S)

与治疗前相比：^**P＜0.01，^*P＜0.05；两组间治疗后比较：^▲▲P＜0.01

如上表2所示：治疗前后比较：两组脾静脉内径较治疗前均明显缩小，有非常显著的差异(P＜0.01)；流速较治疗前均明显加快，有显著性差异(P＜0.05)；血流量则均无显著变化(P＞0.05)。治疗后两组比较结果看，脾静脉内径、血流量均无显著性差异(P＞0.05)；而心得安组的脾静脉流速较贴脐组显著增快，有非常显著的差异(P＜0.05)。

贴脐组的观察结果表明，在门、脾静脉内径缩小、门、脾静脉流速显著加快、门静脉血流量减少方面等有较好的疗效，而脾静脉血流量的改善则无明显作用。中药脐部贴敷治疗门脉高压疗效与心得安组相当。这可能是通过药物的局部作用，改善了肝脏的微循环，使后向血流阻力减小，再加上经络腧穴的放大作用，使门静脉血流量减少，降低门静脉压力。至于脾静脉的流量无明显改变，这可能与疗程较短、药量偏小、药物局部作用受限有关，值得进一步研究。

尽管上述两组对患者的作用机制不同：消臌脐透贴是通过中药贴剂活血通络、行气利水，结合经络的放大和全身调节作用，改善肝脏微循环、减小门静脉***阻力，从而起到降低门脉压力的作用；而心得安则通过阻断β₂受体，使肠系膜动脉收缩导致门静脉血流减少，并通过降低心输出量来降低门脉压力；其结果不相上下，而且消臌脐透贴使病人腹胀明显减轻、尿量增加、自觉症状得到大幅改善。

Claims

1、一种治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴，其特征是它包含一个以滤袋装的能以贴敷肚脐治疗肝硬化臌胀的中草药的贴剂和用于湿润该贴剂以增强透脐治疗效果的透皮促进剂；其中以重量份表示的贴剂的组分与含量为莱菔子7.5～11.5、汉防己8.5～12.5、地龙4.5～6.5、砂仁4.0～6.0，透皮促进剂是浓度为0.5％月桂氮卓酮溶液与浓度为3％冰片的75％乙醇溶液的混合液。

2、根据权利要求1所述的治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴，其特征是以重量份表示的贴剂组分为莱菔子8.9～10.5、汉防己9.5～11、地龙4.8～5.5、砂仁4.5～5.1。

3、一种用于制得权利要求1的治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴的制备方法，其特征是：它包含以下的步骤：1)按贴剂的组分与含量净选莱菔子、汉防己、砂仁、地龙，并对汉防己切片；2)将莱菔子、汉防己、砂仁加水煎煮两次，然后将两次煎煮液合并且浓缩成浸膏；3)将浸膏以喷雾干燥成固态，又将地龙在-85～-110℃超低温下冷冻成固态，此后将它们分别粉碎成120～200目微粉混合均匀并常规消毒；4)取药用滤袋，且以每袋为3～6克的量装入其内即成贴剂，后用铝塑复合膜袋密封包装；5)取用0.5％月桂氮卓酮溶液与3％冰片的75％乙醇溶液，且两者均匀混合即成透皮促进剂。

4、根据权利要求3所述的治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴的制备方法，其特征是：所用的滤袋是医用滤纸袋。

5、根据权利要求3所述的治疗肝硬化臌胀的消臌脐透贴的制备方法，其特征是：所说的常规消毒是以GMP标准规范，在10万级洁净区域完成。