CN100554244C

CN100554244C - 新的mao-b抑制剂

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Publication number: CN100554244C
Application number: CNB2005800210329A
Authority: CN
Inventors: S·乔里顿; R·M·罗德里格斯-萨缅托; A·W·托马斯; W·沃斯特尔; R·韦勒
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-15
Publication date: 2009-10-28
Anticipated expiration: 2025-06-15
Also published as: WO2006000324A2; CA2571505A1; JP4427578B2; EP1761480A2; EP1761480B1; ES2319213T3; RU2392267C2; ATE423093T1; US7253318B2; BRPI0512404A; JP2008503514A; RU2006143570A; US20050288367A1; WO2006000324A3; PL1761480T3; KR20070029753A; AU2005256395A1; DE602005012826D1; CN1972903A; MXPA06014902A

Abstract

本发明涉及通式(I)化合物以及它们的可药用盐，其中R¹、R²彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；R³、R⁴彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；R⁵是卤素、CN、(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₆)-烷氧基；n、m或o是0、1或2。该化合物可用于治疗和预防阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。

Description

新的MAO-B抑制剂

本发明涉及通式I的苄氧基衍生物以及它们的可药用盐：

其中

R¹、R²彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；

R³、R⁴彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；

R⁵是卤素、CN、(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₆)-烷氧基；

n、m或o是0、1或2，

条件是不包括以下化合物：

4-(苄氧基)苯基-N-丁基氨基甲酸酯、

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

二甲基-氨基甲酸4-(苯基甲氧基)苯酯、

2-[4-(3-氯苄氧基)苄氧基]乙酰胺、

(S)-2-((4-(苄氧基)苯基)氧基)庚烷甲酰胺、

(2R)-1-苄氧基-4-(2-氧基庚酰胺)-苯、

二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯、

甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苯酯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-N-(1-甲基乙基)-丙酰胺。

本发明包括式I化合物的单独的异构体及其外消旋和非外消旋混合物。

式I化合物的单独异构体及其外消旋和非外消旋混合物形式的式I化合物及其可药用盐(下文：药物化合物)具有药理学活性并且可用作药物。具体地讲，所述的药物化合物可抑制单胺氧化酶B的活性。

单胺氧化酶(MAO)是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺，例如苯基乙基胺，以及许多胺异生素的氧化脱氨基作用的含黄素酶。该酶存在两种形式，MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码(A.W.Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1988，85，4934-4938)并且在组织分布、结构和底物特异性上有所差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有较高的亲和性；而MAO-B的天然底物为苯基乙基胺和酪胺。多巴胺被认为通过这两种同工型氧化。MAO-B广泛分布于多种组织内，包括脑(A.M.Cesura和A.Pletscher，Prog.Drug Research 1992，38，171-297)。脑MAO-B活性似乎随年龄的增长而增高。这种增高归因于与衰老有关的神经胶质增生(C.J.Fowler等，J.Neural.Transm.1980，49，1-20)。另外，患有阿耳茨海默氏病的患者脑内MAO-B活性明显增高(P.Dostert等，Biochem.Pharmacol.1989，38，555-561)并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达(Saura等，Neuroscience 1994，70，755-774)。就此而论，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨基作用产生NH₃、醛和H₂O₂，它们是具有确定或潜在毒性的试剂，因此人们提出了使用选择性MAO-B抑制剂来治疗痴呆和帕金森氏病的理论。对MAO-B的抑制导致多巴胺的酶促灭活的减弱并由此延长多巴胺能神经元中神经递质的有效性。与衰老和阿耳茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程还可以归因于由于MAO活性增加和进而在MAO-B作用下H₂O₂的形成增多造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成和提高脑内单胺的水平而起作用。

由于以上提到的MAO-B在神经性疾病中的可能的作用，人们非常感兴趣的是获得有效和选择性的抑制剂，其能够控制这种酶促活性。在例如D.Bentué-Ferrer等人，CNS Drugs 1996，6，217-236中讨论了一些已知MAO-B抑制剂的药理学。不可逆和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要局限是必须注意饮食，这是因为当在饮食中摄入酪胺时有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性(D.M.Gardner等，J.Clin.Psychiatry 1996，57，99-104)，这些副作用对于可逆和选择性MAO抑制剂、特别是MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，需要具有高度选择性且没有对该酶选择性低的不可逆MAO抑制剂的典型副作用的MAO-B抑制剂。

因此所述药物化合物可用作单胺氧化酶B的选择性抑制剂，例如用于治疗或预防其中单胺氧化酶B的活性起着重要作用或者被涉及的疾病和状况。所述的状况尤其包括急性和/或慢性神经疾病。

所述的急性和/或慢性神经疾病包括精神病、精神***症、阿耳茨海默氏病、认知障碍和记忆缺失如中度认知损害、与年龄有关的认知衰退、血管性痴呆、帕金森氏病、与抑郁或焦虑有关的记忆减弱、唐氏综合征、中风、创伤性脑损伤和注意力缺陷症。其它可治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。另外一些可治疗的适应症是急性和慢性疼痛、杭延顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸盐功能不足的状况，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、***成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。

在一种实施方案中，急性和/或慢性神经疾病是阿耳茨海默氏病。在另一种实施方案中，急性和/或慢性神经疾病是中度认知损害或老年性痴呆。

因此，本发明的目的是提供必须具有上述优点的化合物。已经发现本发明的式I化合物和其可药用盐是潜在的高度选择性MAO-B抑制剂。本发明的主题还涉及基于本发明的式I化合物的药物，式I化合物和其可药用盐的制备方法，以及式I化合物在控制或预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病中的用途及其用于生产相应药物的用途。

本专利申请中使用的通用术语的下列定义无论该术语单独或结合出现时均适用。必须注意，说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”均包括复数形式，除非文中另外清楚地指出。

本申请中使用的术语“C₁-C₆-烷基”(“低级烷基”)表示具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选具有1-4个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。

“烷氧基”或“(C₁-C₆)-烷氧基”是指基团-O-R，其中R为在此定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

化合物的“可药用盐”是指药学上可接受的盐，它们通常是安全、无毒的并且没有生物学或其它方面的不良作用，并且具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机或有机酸或碱。

所述的盐包括：

(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸(muconic acid)、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、2，2，2-三氟乙酸等的酸加成盐；或

(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代时生成的盐；或所述酸性质子与有机或无机碱配位所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

应当理解，所有可药用盐均包括同一酸加成盐的溶剂加合形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。

“可药用的”例如可药用的载体、赋形剂等是指对于施用具体化合物的个体来说是可药用的并且基本上是无毒的。

“治疗有效量”是指能有效预防、减轻或改善疾病的症状或有效延长所治疗个体的存活的量。

此外，正如本文所用的那样，需要治疗急性和/或慢性神经病症的个体是指哺乳动物，例如患有或者有患急性和/或慢性神经病症的风险的哺乳动物。

本文中，用于急性和/或慢性神经病症的术语“治疗”指的是在目前患有所述病症的个体中减缓、改善、减轻或逆转所述病症或与所述病症有关的任何症状的方法，以及防止所述病症或其任何症状出现的方法。

在本发明化合物中，某些式I化合物或其可药用盐是优选的。

优选的式I化合物是其中的o是1且m是0的化合物，条件是不包括以下化合物：

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

(S)-2-((4-(苄氧基)苯基)氧基)庚烷甲酰胺、

(2R)-1-苄氧基-4-(2-氧基庚酰胺)-苯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-N-(1-甲基乙基)-丙酰胺，

例如下列化合物：

2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、

(S或R)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、

(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺或

(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺。

进一步优选的是其中的o是2且m是0的式I化合物，例如3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酰胺。

进一步优选的式I化合物是其中的o是0且m是2的化合物，例如氨基甲酸2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酯。

还优选的是其中的o是0且m是1的式I化合物，条件是不包括二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯，例如甲基-氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯。

进一步优选的式I化合物是其中的o是1且m是1的化合物，例如2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氧基]-乙酰胺。

本发明的通式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法、例如通过以下所述的方法生产，该方法包括

a)将下式II化合物

与下式III化合物反应

其中Y是离去基团，以得到式I化合物

其中的取代基如上所述，或者

b)将下式IV化合物

其中R⁶是C₁-C₆-烷基，与下式V的胺反应

以得到式I化合物

其中的取代基如上所述，或者

c)将下式VI化合物

与KOCN或者与

R³-N＝C＝O VII

反应以得到式Ia化合物

其中的取代基如上所述，或者

d)将下式VIII化合物

与式V的化合物反应

HNR³R⁴ V

生成式Ib化合物

其中的取代基如上所述，并且

如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。

根据本发明，制备通式I化合物的可能的方法如方案1至3所示。

方案1

取代基、n、m和o的含义如上所述，Y是离去基团。

通式I化合物可通过Williamson的醚合成法、用式II的相应的对位取代的苯酚作为原料通过与式III的苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯反应来形成。所用的碱可以是例如醇化物或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)。优选的溶剂是在20℃至回流温度的温度下的低级醇、乙腈或低级酮。另一种方法是式III的苄醇与式II的相应苯酚的Mitsunobu-偶联。反应通常在惰性溶剂如二***或四氢呋喃中利用偶氮二甲酸二烷基酯在膦(例如三丁基-或三苯基-膦)的存在下完成。

式IV的酯可利用标准方法转化成所需的通式I的终产物：通过用HNR³R⁴在溶剂如甲醇、四氢呋喃等中氨解或通过皂化成相应的酸(例如通过LiOH或KOH在甲醇中皂化)、通过酰氯(亚硫酰氯或草酰氯)进行酸的活化或通过N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亚胺(EDC)等活化并与胺HNR³R⁴偶联。

通式II和IX的化合物可用带有任选取代的苄基残基(其可用作能够通过氢解裂解掉的临时基团)的式IV或I的化合物制得。然后将所形成的式II和IX的苯酚用不同的苄基在上述条件下重新烷基化。本领域技术人员可以理解，该方法只可能在其它取代基和官能团在用于氢解和烷基化反应的上述反应条件下是稳定的情况下进行。

制备式I化合物的中间体的方法如方案2所示。按照与以上所述非常类似的方法，通过Williamson的醚合成法通过与式III的苄基卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯反应来单烷基化苯酚X得到式XI的羟基衍生物。另一种方法是式III的苄醇与式X的相应苯酚的Mitsunobu-偶联。反应通常在惰性溶剂如二***或四氢呋喃中利用偶氮二甲酸二烷基酯在膦(例如三丁基-或三苯基-膦)的存在下进行。式XI化合物还可用式XII的酯衍生物进一步烷基化得到式IV化合物。对于该烷基化反应，也可以应用以上所述的条件并且对于本领域技术人员来说基本上是已知的。

式XIV化合物可通过式XI的羟基衍生物、其各自的盐与式XIII的丙烯酸酯在惰性溶剂中在这些反应条件下、优选在丙烯酸酯本身中在室温至回流温度下进行Michael加成来制得。用于形成的醇化物的碱可以是例如钠或氢化钠。为了得到式I化合物，将式IV和XIV的上述中间体用式V的胺按照以上已经描述的方法进行处理。

方案2

取代基、n和m具有以上所述的含义。

式Ia和Ib化合物(其中o＝0的式I化合物)的制备如方案3所示。将式VI的羟基衍生物与氰酸钾或异氰酸烷基酯在密封容器中利用溶剂如二氯甲烷或甲苯在室温至100℃下反应得到式Ia的氨基甲酸酯。

式VI的羟基衍生物与氯甲酸苯酯、优选取代的氯甲酸苯酯、例如氯甲酸4-硝基苯酯的反应得到式VIII的碳酸酯。将这些碳酸酯用通式V的胺处理、优选在密封试管中、在于反应条件下呈惰性的溶剂例如四氢呋喃或二噁烷中在0-60℃下进行处理得到式Ib化合物。

方案3

取代基、n和m具有以上所述的含义。

通式I化合物还可以以光学纯的形式存在。分离成对映体可按照本领域技术人员已知的方法进行，可以在合成的早期阶段用式XII化合物作为原料通过与光学活性的胺诸如(+)-或(-)-1-苯基乙基胺或(+)-或(-)-1-萘基乙基胺成盐，然后通过分级结晶分离非对映体盐或通过用手性辅助物质诸如(+)-或(-)-2-丁醇、(+)-或(-)-1-苯基乙醇或(+)-或(-)-甲醇进行衍生化，并且通过色谱和/或结晶分离非对映体产物，随后裂解与手性辅助物质间的键；或者在最后阶段通过手性相色谱分离式I的对映体。此外，式I化合物还可从通过生物转化例如通过酶诸如水解酶或脂肪酶水解式IV、IX、XII或XIV的酯所得到的对映体纯的中间体得到。为了确定所得到的衍生物的绝对构型，可将纯的非对映体盐或衍生物通过常规光谱法进行分析，对单晶进行的X-射线光谱法是特别适宜的方法。

式I化合物的可药用盐可以很容易地按照本身已知的方法并考虑准备转化为盐的化合物的性质来制备。无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合于碱性式I化合物的可药用盐的形成。含有碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物，碱性胺或碱性氨基酸适合于酸性化合物的可药用盐的形成。

如上所述，式I的化合物和其可药用盐是单胺氧化酶B抑制剂并可以用于治疗或预防其中MAO-B抑制剂可能有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经疾病、认知障碍和记忆缺失。可治疗的神经疾病是例如神经***的创伤性或慢性变性过程，例如阿耳茨海默氏病，其它类型的痴呆、轻度认知损害或帕金森氏病。其它适应症包括精神病，例如抑郁、焦虑、恐慌发作、社交恐怖症、精神***症、饮食和代谢障碍例如肥胖以及由于酒精、尼古丁和其它成瘾药物滥用诱发的戒断综合症的预防和治疗。其它可治疗的适应症可以是奖赏缺乏综合症(G.M.Sullivan，国际专利申请号WO 01/34172A2)、癌症化疗引起的外周神经病(G.Bobotas，国际专利申请号WO 97/33572A1)，或多发性硬化(R.Y.Harris，国际专利申请号WO96/40095A1)和其它神经炎性疾病的治疗。

因此，本发明还涉及含有一种或多种通式I化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病的药物，条件是不包括以下化合物：

4-(苄氧基)苯基-N-丁基氨基甲酸酯、

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

2-[4-(3-氯苄氧基)苄氧基]乙酰胺、

二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

此外，本发明还涉及含有一种或多种通式I化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防阿耳茨海默氏病和老年性痴呆的药物，条件是不包括以下化合物：

4-(苄氧基)苯基-N-丁基氨基甲酸酯、

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

2-[4-(3-氯苄氧基)苄氧基]乙酰胺、

二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

所述化合物的药理学活性通过下列方法测试：

药物化合物的药理学活性可以例如按照以下方法验证：

利用Schlaeger和Christensen(Cytotechnology，15：1-13，1998)所述的方法将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染到EBNA细胞内。转染后，利用Polytron匀浆器在20mM Tris HCl缓冲液，pH8.0中将细胞匀化，该缓冲液含有0.5mM EGTA和0.5mM苯甲磺酰氟。通过在45,000xg下离心得到细胞膜，并且在用含有0.5mM EGTA的20mM TrisHCl缓冲液，pH8.0漂洗2次后，最后将膜重新悬浮在上述缓冲液内且将等分试样储存在-80℃下备用。

MAO-A和MAO-B酶活性是在96孔平板中用分光光度试验按照Zhou和Panchuk-Voloshina(Analytical Biochemistry，253：169-174，1997)所述方法的改进形式测定的。简单而言，在不存在或存在不同浓度的所述化合物的条件下，将膜等分试样在0.1M磷酸钾缓冲液，pH7.4中于37℃下培养30分钟。此阶段之后，通过加入MAO底物酪胺与1U/ml辣根过氧化物酶(Roche Biochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引发该酶促反应。样品进一步在37℃下以200μl的终体积温育30分钟且随后在570nm的波长下利用SpectraMax平板读数器(Molecular Devices)测定吸光度。背景(非特异性)吸光度是在10μM氯吉兰(对于MAO-A)或10μM L-丙炔***(对于MAO-B)的存在下测定的。

采用计算机程序将数据拟合为四参数逻辑方程式，由抑制曲线利用一式两份的9种抑制剂浓度测定IC₅₀值。

本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。上述试验中测定的式I化合物的IC₅₀值在等于或小于1μM的范围内，理想地是等于或小于0.1μM。在下表中示例性地列出了对映体形式的式I化合物的IC₅₀值：

实施例	人MAO-B[IC<sub>50</sub>(μM)]	人MAO-A[IC<sub>50</sub>(μM)]
实施例	人MAO-B[IC<sub>50</sub>(μM)]	人MAO-A[IC<sub>50</sub>(μM)]	2	0.052	＞10
3	0.028	2.86	2	0.052	＞10
3	0.028	2.86	4	0.012	2.44
5	0.081	＞9	4	0.012	2.44
5	0.081	＞9	6	0.021	＞10
7	0.009	5.40	6	0.021	＞10
7	0.009	5.40	11	0.031	＞10
12	0.015	＞10	11	0.031	＞10
12	0.015	＞10	13	0.009	＞10
14	0.031	＞10	13	0.009	＞10
14	0.031	＞10	17	0.056	＞10
18	0.028	＞10	17	0.056	＞10
18	0.028	＞10	19	0.074	＞10
23	0.044	＞10	19	0.074	＞10
23	0.044	＞10	24	0.068	＞10
26	0.089	＞10	24	0.068	＞10
26	0.089	＞10	27	0.051	＞10

所述药物化合物可以以药学制剂的形式用作药物。所述的药学制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬液的形式给药。然而，还可以经直肠进行给药，例如以栓剂的形式给药，或经胃肠外给药，例如以注射溶液的形式给药。

所述药物化合物可以与药学惰性的无机或有机载体一起加工来制备药学制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适合软明胶胶囊的载体是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；依据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中一般不需要载体。适合制备溶液和糖浆剂的载体是，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅料例如醇、多元醇、甘油、植物油等可以用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常并不需要。适宜的栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，所述的药学制剂还可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化并且显然应适合各个具体病例的个体需要。通常，对于所有所述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，并且优选0.1-10mg/kg/天。体重为70kg的成年人的日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。

提供下列实施例用于举例说明本发明。它们不能被理解为限定本发明的范围，而仅仅是本发明的代表。

实施例1

2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酰胺

a)4-(4-氟-苄氧基)-苯酚

将10g氢醌的90ml乙腈溶液用8.58g 4-氟苄基溴和15.7g碳酸钾处理。将混合物加热至90℃并搅拌18小时。为了后处理，将反应混合物冷却至室温并用冷水处理。将形成的固体物质过滤，用冷水洗涤两次并干燥。为了纯化并与二醚分离，将粗产物进行硅胶色谱，用庚烷和乙酸乙酯的4∶1混合物作为洗脱剂。得到白色固体状的4.05g(理论值的27％)4-(4-氟-苄氧基)-苯酚；MS：m/e＝218(M)⁺。

b)[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯

将3g 4-(4-氟-苄氧基)-苯酚的40ml 2-丁酮溶液用2.5g碳酸钾和1.6ml溴乙酸乙酯处理。将混合物在80℃下搅拌3小时，然后，为了反应完全，在24小时内分四批依次加入1.7g碳酸钾和1.9ml溴乙酸乙酯。为了后处理，将反应混合物冷却至室温，然后用水处理并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用硫酸镁干燥并减压蒸发。得到褐色结晶状的2.95g(理论值的71％)[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯，它的纯度足以不经进一步纯化即可用于下一步骤；MS：m/e＝304(M)⁺。

c)2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酰胺

将500mg[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯的10ml四氢呋喃溶液用3.3ml氢氧化钠溶液(1N)处理。将混合物在50℃下加热2小时，然后将其冷却至室温并加入3.3ml盐酸(1N)。在减压蒸发四氢呋喃的同时，酸沉淀析出，然后将其收集在过滤器漏斗上。用水洗涤并减压干燥后，得到376mg[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酸，其可直接用于进一步的转化。

将粗品酸溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺，加入293mg 1，1′-羰基-二咪唑，然后将形成的溶液在50℃下加热1小时。然后将混合物冷却至室温，加入0.16ml氢氧化铵溶液(25％)并在室温下继续搅拌18小时。为了后处理，将反应混合物用水处理以沉淀析出产物，将该产物收集在过滤器漏斗上并用水洗涤。用水结晶后得到白色固体状的337mg(理论值的74％)2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酰胺；MS：m/e＝276(M+H)⁺。

实施例2

2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺

a)4-苄氧基-苯酚

按照类似于实施例1a)所述的方法，用苄基溴烷基化氢醌得到无色固体状的4-苄氧基-苯酚。

b)(4-苄氧基-苯氧基)-乙酸甲酯

按照类似于实施例1b)所述的方法，利用碳酸铯作为碱用溴乙酸甲酯烷基化4-苄氧基-苯酚得到白色结晶状的(4-苄氧基-苯氧基)-乙酸甲酯；MS：m/e＝272(M)⁺。

c)2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺

按照类似于实施例1c)所述的方法，将(4-苄氧基-苯氧基)-乙酸与甲基胺反应，利用1，1′-羰基-二咪唑作为缩合剂。得到白色结晶状的2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝272(M+H)⁺。

实施例3

2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺

a)2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺

将4.7g 2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[实施例2c]]的150ml四氢呋喃溶液在常压和室温下用470mg钯碳(10％)作为催化剂进行氢化。为了后处理，将反应混合物用Dicalite层过滤并将得到的溶液减压蒸发。将残余物用***研制并将固体收集在过滤器漏斗上。干燥后得到白色结晶状的2.95g(理论值的93％)2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝181(M)⁺。

b)2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺

将500mg 2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺的25ml 2-丁酮溶液用762mg碳酸钾和595mg 4-溴甲基-苄腈处理。将反应混合物在室温下搅拌60小时。为了后处理，将反应混合物用水处理，然后用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯再次萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物用***研制，将得到的结晶收集在过滤器漏斗上。干燥后得到白色结晶状的744mg(理论值的95％)2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝297(M+H)⁺。

实施例4

2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，利用碳酸钾作为碱用1-溴甲基-4-氯-苯的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[实施例3a)]得到白色结晶状的2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝306(M+H)⁺。

实施例5

2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，利用碳酸钾作为碱用1-溴甲基-2-氟-苯的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[实施例3a)]得到白色结晶状的2-[4-(2-氟-苄氧基)苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝290(M+H)⁺。

实施例6

2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，利用碳酸钾作为碱用1-溴甲基-3-氟-苯的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺[实施例3a)]得到白色结晶状的2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝290(M+H)⁺。

实施例7

2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺

将500mg[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯[实施例1b)]和2ml甲基胺(约8M的乙醇溶液)的混合物在80℃下搅拌18小时。为了后处理，将该溶液冷却至室温并用水处理。沉淀析出纯产物，然后收集在过滤器漏斗上。干燥后得到白色结晶状的398mg(理论值的86％)2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺；MS：m/e＝290(M+H)⁺。

实施例8

2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺

按照类似于实施例7所述的方法，用二甲基胺氨解[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-乙酸乙酯得到白色结晶状的2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-N，N-二甲基-乙酰胺；MS：m/e＝304(M+H)⁺。

实施例9

(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺

a)(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-丙酸甲酯

按照类似于实施例1b)所述的方法，用碳酸铯作为碱用(RS)-2-溴丙酸甲酯的丙酮溶液烷基化4-苄氧基-苯酚[实施例2a)]得到浅黄色油状的(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-丙酸甲酯；MS：m/e＝304(M+NH₄)⁺。

b)(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺：

按照类似于实施例7所述的方法，用甲基胺氨解(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-丙酸甲酯得到白色固体状的(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺；MS：m/e＝286(M+H)⁺。

实施例10

(RS)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

a)(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3a)所述的方法，将(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺氢解得到白色结晶状的(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺；MS：m/e＝194(M-H)^-。

b)(RS)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，利用碳酸钾作为碱用2-氟-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色结晶状的(RS)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MS：m/e＝304(M+H)⁺。

实施例11

(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用3-氟-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MS：m/e＝304(M+H)⁺。

实施例12

(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用3-氯-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MS：m/e＝320(M+H)⁺。

实施例13

(R或S)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺和

(S或R)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

将300mg两种异构体(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺(实施例12)在制备型手性HPLC柱(AD，压力：20巴，流速：35ml/min)上进行分离，利用正庚烷和乙醇的85∶15混合物作为洗脱剂。得到122mg(理论值的41％)首先洗脱的异构体(R或S)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺和860mg(理论值的39％)随后洗脱的异构体(S或R)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺，两者均为白色固体。

实施例14

(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用4-溴甲基-苄腈的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丙酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺；MS：m/e＝311(M+H)⁺。

实施例15

(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺

a)(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-丁酸乙酯

按照类似于实施例1b)所述的方法，用碳酸铯作为碱用(RS)-2-溴丁酸乙酯的丙酮溶液烷基化4-苄氧基-苯酚[实施例2a)]得到褐色油状的(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-丁酸乙酯；MS：m/e＝314(M)⁺。

b)(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺

按照类似于实施例7所述的方法，用甲基胺氨解(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-丁酸乙酯得到白色固体状的(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺；MS：m/e＝300(M+H)⁺。

实施例16

(RS)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺

a)(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺

按照类似于实施例3a)所述的方法，氢解(RS)-2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色结晶状的(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺；MS：m/e＝210(M+H)⁺。

b)(RS)-2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用2-氟-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(2-氟-苄氧基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MS：m/e＝318(M+H)⁺。

实施例17

(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用3-氟-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MS：m/e＝318(M+H)⁺。

实施例18

(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用3-氯-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MS：m/e＝334(M+H)⁺。

实施例19

(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用4-溴甲基-苄腈的2-丁酮溶液烷基化(RS)-2-(4-羟基-苯氧基)-N-甲基-丁酰胺得到白色固体状的(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺；MS：m/e＝325(M+H)⁺。

实施例20

2-(4-苄氧基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺

按照类似于实施例7所述的方法，用甲基胺氨解2-(4-苄氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯得到白色固体状的2-(4-苄氧基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺；MS：m/e＝300(M+H)⁺。

实施例21

2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺

a)2-(4-羟基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3a)所述的方法，氢解2-(4-苄氧基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺[实施例20]得到白色固体状的2-(4-羟基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺；MS：m/e＝209(M)⁺。

b)2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用3-氟-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羟基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺得到褐色油状的2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺；MS：m/e＝318(M+H)⁺。

实施例22

2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺

按照类似于实施例3b)所述的方法，用碳酸钾作为碱用3-氯-苄基溴的2-丁酮溶液烷基化2-(4-羟基-苯氧基)-2，N-二甲基-丙酰胺得到褐色油状的2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-2，N-二甲基-丙酰胺；MS：m/e＝334(M+H)⁺。

实施例23

3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酰胺

a)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯

将1.5g 4-(3-氟-苄氧基)-苯酚[按照非常类似于实施例1a]关于4-(3-氟-苄氧基)-苯酚所述的方法制得]和1.4mg氢醌的5ml丙烯酸甲酯溶液用钠处理，然后加热回流7.5小时。为了后处理，将混合物冷却至室温并用乙酸中和。减压蒸发后，将残余物溶于***和乙酸乙酯，然后将形成的溶液用水萃取三次。将有机层用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将粗产物在少量甲醇中重结晶。得到白色结晶状的1.1g(理论值的54％)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯；MS：m/e＝304(M+H)⁺。

b)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酸

将500mg 3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酸甲酯在5ml四氢呋喃和25ml盐酸(19％)的混合物中的溶液在70℃下加热7小时。为了后处理，减压蒸发四氢呋喃，然后将水溶液用40ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。将粗产物用***研制，将固体产物收集在过滤器漏斗上。干燥后得到白色结晶状的114mg(理论值的30％)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酸。

c)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酰胺

将70mg 3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酸的4ml二氯甲烷(加1滴N，N-二甲基-甲酰胺)溶液冷却至0℃并用0.03ml草酰氯处理。继续搅拌1.5小时，然后蒸出大部分二氯甲烷。制备0.5ml氢氧化铵水溶液(25％)在1ml四氢呋喃中的溶液，然后冷却至0℃。将酰氯的溶液加入到上述溶液中，然后将混合物加热至室温并继续搅拌一周末。为了后处理，将反应混合物减压蒸发，将残余物用***研制得到白色固体状的42mg(理论值的60％)3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酰胺；MS：m/e＝307(M+NH₄)⁺。

实施例24

氨基甲酸2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酯

a)2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙醇

将5.0g 2-(4-羟基苯基)-乙醇和5.0g碳酸钾在100ml乙腈中的混合物在氩气氛及0℃下用4.5ml 3-氟苄基溴处理。加入完成后，在0℃下继续搅拌15分钟，然后将反应混合物加热至室温并继续搅拌18小时。为了后处理，减压蒸发溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯并将溶液用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。为了纯化，将得到粗产物(10.2g黄色油)进行硅胶色谱，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物作为洗脱剂。用***和环己烷的混合物重结晶后得到白色固体状的4.1g(理论值的46％)2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙醇；MS：m/e＝247(M+H)⁺。

b)氨基甲酸2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酯

在氩气氛及室温下，将1.0g 2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙醇和0.66g异氰酸钾的2ml苯溶液在搅拌下用0.62ml三氟乙酸处理。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用碳酸钾干燥并蒸发。得到白色固体状的0.52g(理论值的44％)氨基甲酸2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酯；MS：m/e＝290(M+H)⁺。

实施例25

氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯

a)4-(3-氟-苄氧基)-苯甲醛

将6.0g 4-羟基-苯甲醛和13.58g碳酸钾在60ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下用11.14g 3-氟-苄基溴的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液处理。3小时后，将反应混合物用水稀释并用***萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到油(9.85g)，该油在静置时结晶；MS：m/e＝230(M)⁺。粗产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。

b)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇

将3.79g 4-(3-氟-苄氧基)-苯甲醛的10ml四氢呋喃溶液在室温下滴加到1.25g氢化铝锂的40ml四氢呋喃悬浮液中。在室温下2小时后，在冷却下依次滴加1.25ml水和3.75ml氢氧化钠溶液(1N)，最后加入1.25ml水。将混合物用Dicalit层过滤，在减压下从溶液中蒸出四氢呋喃。将残余相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。将残余物用***和正己烷的混合物结晶得到白色固体状的2.26g(理论值的59％)[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇；MS：m/e＝232(M)⁺。

c)氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯

按照类似于实施例24b)所述的方法，将[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇与异氰酸钾和三氟乙酸在苯中反应得到白色固体状的氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯；MS：m/e＝293(M+NH⁴)⁺。

实施例26

甲基-氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯

在密封的玻璃试管中，将1.0g[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇[实施例25b]]、0.03ml三乙基胺和0.245g异氰酸甲酯的40ml二氯甲烷溶液在40℃下加热3天。通过NMR确定，此时达到了50％的转化率。为了后处理，将反应混合物冷却并蒸发。将残余物溶于2ml吡啶和1ml乙酸酐并将该溶液在室温下搅拌3小时。然后将混合物减压蒸发。为了纯化，将得到的粗产物进行硅胶色谱，用庚烷和乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂。得到白色固体状的580mg(理论值的47％)甲基-氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯；MS：m/e＝289(M)⁺。

实施例27

2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氧基]-乙酰胺

将500mg[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-甲醇[实施例25b]]的10ml四氢呋喃溶液在室温下用57mg氢化钠(55％的油悬浮液)处理并搅拌1小时。然后加入183mg氯乙酰胺并将混合物加热回流48小时。为了后处理，将冷却的混合物用水处理并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸镁干燥并减压蒸发。为了纯化，将得到的粗产物进行硅胶色谱，用二氯甲烷至二氯甲烷和甲醇的4∶1混合物的梯度作为洗脱剂。用***结晶后得到白色固体状的29mg(理论值的5％)2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氧基]-乙酰胺；MS：m/e＝307(M+NH₄)⁺。

实施例A

以常规方式制备下列组成的片剂：

mg/片

活性成分 100

粉状乳糖 95

白色玉米淀粉 35

聚乙烯吡咯烷酮 8

羧甲基淀粉钠 10

硬脂酸镁 2

片重 250

实施例B

以常规方式制备下列组成的片剂：

mg/片

活性成分 200

粉状乳糖 100

白色玉米淀粉 64

聚乙烯吡咯烷酮 12

羧甲基淀粉钠 20

硬脂酸镁 4

片重 400

实施例C

制备下列组成的胶囊：

mg/胶囊

活性成分 50

结晶乳糖 60

微晶纤维素 34

滑石粉 5

硬脂酸镁 1

胶囊填充重量 150

将具有适当粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此均匀混和，过筛，然后与滑石粉和硬脂酸镁混合。将最后的混合物填充到适当大小的硬明胶胶囊中。

实施例D

注射溶液可以具有下列组成并以常规方式制备：

活性物质 1.0mg

1N HCl 20.0μl

乙酸 0.5mg

NaCl 8.0mg

苯酚 10.0mg

1N NaOH 适量加至pH5

H₂O 适量加至1ml

Claims

1、通式I的化合物以及它们的可药用盐

其中

R¹、R²彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；

R³、R⁴彼此独立地是氢或C₁-C₆-烷基；

R⁵是卤素、CN或(C₁-C₆)-烷基；

n、m或o是0、1或2；

条件是不包括以下化合物：

4-(苄氧基)苯基-N-丁基氨基甲酸酯、

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

二甲基-氨基甲酸4-(苯基甲氧基)苯酯、

2-[4-(3-氯苄氧基)苄氧基]乙酰胺、

(S)-2-((4-(苄氧基)苯基)氧基)庚烷甲酰胺、

(2R)-1-苄氧基-4-(2-氧基庚酰胺)-苯、

二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯、

甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苯酯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

2、根据权利要求1所述的式I化合物，其中o是1且m是0，条件是不包括以下化合物：

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

(S)-2-((4-(苄氧基)苯基)氧基)庚烷甲酰胺、

(2R)-1-苄氧基-4-(2-氧基庚酰胺)-苯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

3、根据权利要求2所述的式I化合物，该化合物是：

2-(4-苄氧基-苯氧基)-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(2-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-乙酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺

(S或R)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、

(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丙酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺、

(RS)-2-[4-(3-氯-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺、或

(RS)-2-[4-(4-氰基-苄氧基)-苯氧基]-N-甲基-丁酰胺。

4、根据权利要求1所述的式I化合物，其中o是2且m是0。

5、根据权利要求4所述的式I化合物，该化合物是3-[4-(3-氟-苄氧基)-苯氧基]-丙酰胺。

6、根据权利要求1所述的式I化合物，其中o是0且m是2。

7、根据权利要求6所述的式I化合物，该化合物是氨基甲酸2-[4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-乙酯。

8、根据权利要求1所述的式I化合物，其中o是0且m是1，条件是不包括二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯。

9、根据权利要求8所述的式I化合物，该化合物是甲基-氨基甲酸4-(3-氟-苄氧基)-苄酯。

10、根据权利要求1所述的式I化合物，其中o是1且m是1。

11、根据权利要求10所述的式I化合物，该化合物是2-[4-(3-氟-苄氧基)-苄氧基]-乙酰胺。

12、制备权利要求1所述的式I化合物的方法，该方法包括

a)将下式II化合物

与下式III化合物反应

其中Y是离去基团，以得到式I化合物

其中的取代基如权利要求1所述，或者

b)将下式IV化合物

其中R⁶是C₁-C₆-烷基，与下式V的胺反应

以得到式I化合物

其中的取代基如权利要求1所述，或者

c)将下式VI化合物

与KOCN或者与

R³-N＝C＝O VII

反应以得到式Ia化合物

其中的取代基如权利要求1所述，或者

d)将下式VIII化合物

与式V的化合物反应

HNR³R⁴ V

生成式Ib化合物

其中的取代基如权利要求1所述，并且

如果需要的话，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。

13、含有一种或多种权利要求1所述的通式I化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病的药物，条件是不包括以下化合物：

4-(苄氧基)苯基-N-丁基氨基甲酸酯、

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

2-[4-(3-氯苄氧基)苄氧基]乙酰胺、

二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

14、含有一种或多种权利要求1所述的通式I化合物和可药用赋形剂的用于治疗和预防阿耳茨海默氏病和老年性痴呆的药物，条件是不包括以下化合物：

4-(苄氧基)苯基-N-丁基氨基甲酸酯、

2-[4-(苯基甲氧基)苯氧基]乙酰胺、

2-[4-(3-氯苄氧基)苄氧基]乙酰胺、

二甲基-氨基甲酸4-苄氧基-苄酯、

2-[4-[(4-氯苯基)甲氧基]苯氧基]-2-甲基-丙酰胺，和

15、权利要求1所述的通式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗和预防可通过单胺氧化酶B抑制剂进行调节的疾病的药物中的用途。

16、权利要求15所述的用途，其中所述的疾病为阿耳茨海默氏病或老年性痴呆。