CN100553756C - 一种核壳结构纳米微囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种核壳结构纳米微囊的制备方法是一种分散性好、存储稳定和具有缓释效果的纳米微囊及其制备技术。该方法采用聚合物微粒为模板，通过层层静电自组装方法将具有相反电荷的聚电解质组装到模板表面，再将模板微粒溶解，得到具有核壳结构纳米微囊。微囊的囊壁厚度可以在纳米尺度精确控制，内壁的聚电解质与药物相互作用，从而将药物包裹到微囊内。所包裹的药物释放速率可控。本发明操作简单，重复性好，药物的释放速率得到有效的控制，在缓释药物的包装领域具有良好的应用前景。

Description

一种核壳结构纳米微囊的制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种新型核壳结构纳米微囊制备方法，尤其是一种分散性好、存储稳定和具有缓释效果的纳米微囊及其制备技术。
背景技术
核壳结构纳米微囊以及核壳结构纳米微囊堆积而成的多孔材料在催化领域、缓释药物的包装、人造细胞的模拟及蛋白质、酶、DNA等生物活性大分子的包裹保护以及作为涂料或颜料等各大领域都有很大的潜在价值，成为材料研究领域内引人注目的方向之一。
模板静电自组装法是制备球壳结构纳米微囊的主要方法之一。其是将模板法与自组装过程结合，利用阴阳离子间的静电吸附作用在纳米粒子内核的表面吸附带有相反电荷，以形成薄膜，再将内核去除掉，一般可采用溶剂将内核溶解掉，从而得到空心粒子，其优点是可以选择使用内核粒子的大小，粒子壳层厚度及组成，以满足不同需求。
目前，国内外已经有很多空核纳米囊在医药方面应用的研究，如何提高载药量以及控制缓释时间成了空核纳米囊应用的首要问题。因此，找到一种载药量高、缓释性能可调控的药物载体，是极具有挑战性的工作。
采用模板静电自组装法制备核壳结构纳米微囊，其微囊尺寸可由模板精确控制，而其壁厚可控制在纳米尺度内，通过调整其制备环境可调控纳米微囊的载药量及其缓释性能。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种核壳结构纳米微囊制备方法，将药物包裹于纳米微囊内，并具有较高的载药量和良好的药物缓释性能。
技术方案：本发明的提出的新型核壳结构纳米微囊，是先采用分散聚合法制备三聚氰胺甲醛树脂(MF)纳米微球；再以MF微球为模板，通过模板静电自组装法在上述MF纳米微球的表面包裹一层带负电荷的聚电解质；再通过静电吸附在上述已经包裹了一层带负电荷的聚电解质的MF纳米微球的表面包裹一层带正电荷的聚电解质；最后通过酸刻蚀的方法除去作为模板的MF，制备出稳定的核壳结构纳米微囊。该核壳结构纳米微囊具有纳米尺度。
上述核壳结构纳米微囊制备方法如下：
(1)在三口烧瓶中加入2～5g三聚氰胺和4～10ml甲醛溶液，在40～70℃的水浴下搅拌0.5～2小时，得到预聚物羟甲基三聚氰胺。然后将0.2～2.0g聚乙烯醇，40～70℃的水浴下溶于50～150g超纯水中，用乙酸调节溶液的pH值为3～5。将上述聚乙烯醇加入到预聚物羟甲基三聚氰胺中，在40～70℃的水浴下反应0.5～1.0小时后，40～70℃超声分散5～10min，快速冰水冷却。将所得产物在4000rpm条件下离心，除去上清液后再加入超纯水重新分散，再离心，重复此过程3～5次，真空干燥，得到MF粉末，低温保存。
(2)在浓度为0.3～0.6mol/L，pH为3～5的NaCl溶液中，将浓度为0.5～1.5mg/ml的带负电荷的聚电解质与步骤(1)所得MF纳米微粒混和，离心除去上清液，再加入超纯水使MF纳米微粒重新分散，再离心除去上清液，如此反复洗涤，得到第一层包裹带负电荷的聚电解质的MF纳米微粒；再在浓度为0.3～0.6mol/L，pH为3～5的NaCl溶液中，将MF纳米微粒加入到浓度为0.5～1.5mg/ml的带正电荷的聚电解质，离心除去上清液，如此用超纯水反复洗涤，得到第二层包裹带正电荷的聚电解质的MF纳米微粒；重复以上过程，按预期的层数分别将带正电荷和负电荷的聚电解质层层自组装，得到核壳结构纳米微粒，通过酸刻蚀的方法除去作为模板的MF，得到中空的纳米微囊。
(3)在20～70℃温度下，将步骤(2)所得的中空的纳米微囊在pH值为0.5～5，浓度为0.01～100mg/ml的药物水溶液中孵化0.5～3小时，使药物包埋到纳米微囊中，得到载药纳米微囊。
本发明中，所说的带负电荷的聚电解质为海藻酸钠(ALG)；带正电荷的聚电解质为明胶(GEL)。所说的药物为盐酸尼卡地平或盐酸奥洛他定。
通过改变聚电解自组装的层数以及制备条件，可在纳米尺度调控纳米微囊囊壁的微结构和厚度，从而改善载药量以及缓释性能。
有益效果：本发明的优点在于：采用模板静电自组装法制备一种新型核壳结构纳米微囊，不仅操作简单、重复性好、纳米微囊尺寸均匀，而且其尺寸大小可通过制备条件进行调节。该核壳结构纳米微囊稳定性较高，以无毒可生物降解材料海藻酸钠和明胶作为自组装材料，具有良好的生物相容性。
附图说明
图1是空核纳米囊的透射电镜图，
图2是盐酸尼卡地平体外累积释放曲线图。
具体实施方式
以下实例进一步说明本发明，但这些实例并不用来限制本发明。
实例1
在三口烧瓶中加入2g三聚氰胺和5ml甲醛溶液，在50℃的水浴下搅拌30min，得到预聚物羟甲基三聚氰胺。然后将0.5g聚乙烯醇，50℃的水浴下溶于100g超纯水中，用乙酸调节溶液的pH值为3.5。将上述聚乙烯醇加入到预聚物羟甲基三聚氰胺中，在50℃的水浴下反应0.5小时后，50℃超声分散5min，快速冰水冷却。将所得产物在4000rpm条件下离心，除去上清液后再加入超纯水重新分散，再离心，重复此过程3次，真空干燥，得到MF粉末，低温保存。
在5ml浓度为0.3mol/L，pH为3.5的NaCl溶液中，将浓度为0.5mg/ml的海藻酸钠与1ml浓度为5％的MF纳米微粒悬浮液混和，离心除去上清液，在加入超纯水使MF纳米微粒重新分散，再离心除去上清液，如此反复洗涤，得到第一层包裹海藻酸钠的MF纳米微粒；再在5ml浓度为0.3mol/L，pH为3.5的NaCl溶液中，将MF纳米微粒加入到浓度为0.5mg/ml的明胶中，离心除去上清液，如此用超纯水反复洗涤，得到第二层包裹带明胶的MF纳米微粒；重复以上过程，直至得到MF/(ALG/GEL)4核壳结构纳米微粒。
然后将此核壳结构纳米微粒加入到pH＝1.2的盐酸溶液中，反应10min，去除MF模板。用pH＝1.2的盐酸溶液反复洗涤2次，离心去除上清液，用超纯水洗涤3次，得到中空的纳米微囊。图1是空核纳米囊的透射电镜图。
在30℃温度下，将所得的50μl中空的纳米微囊溶液加入到10mlpH值为1.0，浓度为0.04mg/ml的盐酸尼卡地平水溶液中孵化1小时，使盐酸尼卡地平包埋到纳米微囊中，得到载药纳米微囊。
将载药纳米微囊，用少许超纯水分散，置于透析袋中，以pH＝6.8的磷酸盐缓冲溶液为释放介质，温度为30℃，进行药物的释放实验。并将纯的盐酸尼卡地平置于透析袋中，做对照实验。图2是盐酸尼卡地平体外累积释放曲线。
实例2
与实例1相同，但是释放介质变为pH＝1.2的盐酸溶液。所制备的核壳结构纳米微囊在pH＝1.2的盐酸溶液的释放介质中，前2小时释放不到载药量的10％。图2是盐酸尼卡地平体外累积释放曲线。
实例3
与实例1相同，但是盐酸尼卡地平溶液变为pH值为5.0，浓度为50mg/ml。
实例4
与实例1相同，但是载药温度变为60℃。
上述实例3、4所制备的核壳结构纳米微囊，其结构和性能和实例1结果相同或相似，均具有较好的缓释性能。

Claims (4)

1.一种核壳结构纳米微囊的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：
1)在三口烧瓶中加入2～5g三聚氰胺和4～10ml甲醛溶液，在40～70℃的水浴下搅拌0.5～2小时，得到预聚物羟甲基三聚氰胺；然后将0.2～2.0g聚乙烯醇，40～70℃的水浴下溶于50～150g超纯水中，用乙酸调节溶液的pH值为3～5；将上述聚乙烯醇加入到预聚物羟甲基三聚氰胺中，在40～70℃的水浴下反应0.5～1.0小时后，40～70℃超声分散5～10min，快速冰水冷却；将所得产物在4000rpm条件下离心，除去上清液后再加入超纯水重新分散，再离心，重复此过程3～5次，真空干燥，得到MF粉末，低温保存；
2)在浓度为0.3～0.6mol/L，pH为3～5的NaCl溶液中，将浓度为0.5～1.5mg/ml的带负电荷的聚电解质与步骤1)所述的MF粉末混和，离心除去上清液，在加入超纯水使MF纳米微粒重新分散，再离心除去上清液，如此反复洗涤，得到第一层包裹带负电荷的聚电解质的MF纳米微粒；再在浓度为0.3～0.6mol/L，pH为3～5的NaCl溶液中，将MF纳米微粒加入到浓度为0.5～1.5mg/ml的带正电荷的聚电解质，离心除去上清液，如此用超纯水反复洗涤，得到第二层包裹带正电荷的聚电解质的MF纳米微粒；重复以上过程，按预期的层数分别将带正电荷和负电荷的聚电解质层层自组装，得到核壳结构纳米微粒，通过酸刻蚀的方法除去作为模板的MF，得到中空的纳米微囊；
3)在20～70℃温度下，将步骤2)所得的中空的纳米微囊在pH值为0.5～5，浓度为0.01～100mg/ml的药物水溶液中孵化0.5～3小时，使药物包埋到纳米微囊中，得到载药纳米微囊。
2.根据权利要求1所述的核壳结构纳米微囊的制备方法，其特征在于所述的带负电荷的聚电解质为海藻酸钠。
3.根据权利要求1所述的核壳结构纳米微囊的制备方法，其特征在于所述的带正电荷的聚电解质为明胶。
4.根据权利要求1所述的核壳结构纳米微囊的制备方法，其特征在于微囊所适用的药物为盐酸尼卡地平或盐酸奥洛他定。
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