CN100543015C - 环氧合酶-2选择性抑制剂及其医药用途 - Google Patents
环氧合酶-2选择性抑制剂及其医药用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类对环氧合酶-2具有选择性抑制活性的式I环烯烃[b]并吡咯类衍生物，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于制备治疗炎症例如风湿性关节炎、骨关节炎等、疼痛或肿瘤的药物的用途，其中，n为1或2；R1为甲基或氨基；R2为C4-C7饱和环烷基、芳香杂环或被1、2或多个取代基取代的苯环，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型环氧合酶-2选择性抑制剂----环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物，含有所述化合物的药物组合物，及其用于制备抗炎、解热镇痛、抗肿瘤药物的应用。
背景技术
非甾体抗炎药通过抑制环氧合酶的活性而表现出抗炎、镇痛及解热方面的药效活性。研究发现，环氧合酶存在两种同工酶，即环氧合酶-1和环氧合酶-2；环氧合酶-1作为一种结构酶，主要存在于各种正常组织细胞中，并对胃肠粘膜具有保护作用；而环氧合酶-2常在炎症、肿瘤等疾病组织细胞中有高浓度表达(Vane，J.R.；Mitchell，et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2046)，能受多种因子如炎症因子IL-1b、TNFa、LPS等诱导产生。因此，作为一类新型抗炎药，环氧合酶-2选择性抑制剂既具有强抗炎镇痛活性，又能克服或减轻传统非甾体抗炎药对胃肠粘膜的刺激(Dannhardt，G.；Kiefer，W.，Eur.J.Med.Chem.2001，36(109)，126。此外，COX-2在多种肿瘤组织中高浓度表达，也为研究发现新的抗癌药物提供新靶标。
通过研究，人们发现了大量对环氧合酶-2具有高选择性抑制活性的化合物(如US5380738、US5344991、US5434178、US5466823、US5474995、US5510368、US5521207等)，其中，典型的环氧酶-2选择性抑制剂为一类含苯磺酰胺或苯甲基砜类的邻二芳基杂环类化合物，例如，已经进入临床应用的塞来昔布、罗非昔布、戊地昔布、依托昔布、帕瑞昔布。研究同时发现，这些药物存在心血管方面的副作用，然而不同的氧合酶氧-2选择性抑制剂在心血管方面的副作用大小是存在差异的。因此，开发新型的并且心血管副作用较小的环氧合酶-2选择性抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供对环氧合酶-2抑制活性强且选择性高的新型环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物。本发明的另一个目的是提供这些新的环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物用于制备治疗炎症，例如风湿性关节炎、骨关节炎等、疼痛以及抗肿瘤药物的用途。
本发明人经过研究发现，下列通式I所表示的化合物具有镇痛消炎以及抗肿瘤作用，因此可用于制备治疗风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛以及肿瘤药物。
因此，本发明的一方面涉及式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐：
其中，
n为1或2；
R1为甲基或氨基；
R2为C4-C7饱和环烷基、芳香杂环或被1、2或多个取代基取代的苯环，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括至少一种通式I化合物或其可药用盐或水合物以及一种或多种药用载体或赋形剂。
本发明的再一方面涉及式I化合物或其药用盐或水合物的制备方法。
本发明进一步的方面涉及至少一种式I化合物或其可药用盐或水合物用于制备治疗炎症例如风湿性关节炎、骨关节炎等、疼痛以及肿瘤的药物的用途。
根据本发明的一个实施方式，本发明涉及式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐：
其中，
n为1或2；
R1为甲基或氨基；
R2为C4-C7饱和环烷基、芳香杂环或被1、2或多个取代基取代的苯环，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
根据本发明，本发明所用的术语“芳香杂环”是指含有1-2个选自N、O和S的5-6元芳香单环基团，包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑等。
根据本发明的一个优选实施方式，本发明涉及式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中n为1。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明涉及式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中R2为环己基、苯基或吡啶基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明涉及式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中的苯环被单取代，所述的取代基选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
根据本发明的另一个优选实施方式，本发明涉及式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中的苯环被双取代，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
根据本发明最优选的实施方式，本发明涉及以下式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐：
N-苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-1)；
4-(N-苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-1)；
N-对氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-2)；
N-环己基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-3)；
N-对甲苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-4)；
4-(N-对甲苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-4)；
N-间氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-5)；
N-间甲苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-6)；
N-对溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-7)；
N-对甲氧基苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-8)；
4-(N-对甲氧苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-8)；
N-对氟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-9)；
N-对羟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-10)；
4-(N-对羟基苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-10)；
N-邻氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-11)；
N-邻溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-12)；
N-邻氟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-13)；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-14)；
N-间甲氧苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-15)；
N-(吡啶-2-基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-16)；
N-(3，5-二氯苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-17)；
N-(2，4-二氯苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-18)；
N-(2，6-二氯-4-羟基苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；(Ia-19)；
N-邻甲氧苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-20)；
4-(N-邻甲氧苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-20)；
N-(2，3-二甲苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-21)；
4-[(N-(2，3-二甲苯基)环戊烯[b]并吡咯-2-基]苯磺酰胺(Ib-21)；
N-间羟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-22)；
N-(2，6-二甲苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-23)；
N-间溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-24)；
N-对甲硫苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-25)；和
N-苯基-2-对甲磺酰苯基环已烯[b]并吡咯(Ia-26)。
根据本发明，本发明的式I化合物可以通过以下合成路线制备：
具体来说，以苯甲硫醚为原料，首先经傅-克、氧化及酮α溴代三步反应制备式IV α-溴代对甲砜基苯乙酮，然后使式IV化合物再与新鲜制备的烯胺1-***啉基-1-环烷烯在三乙胺存在下缩合，制备得到关键的式V中间体1，4-二酮，最后使式V中间体与具有通式R2-NH2的胺在乙酸中缩合，得到含甲磺酰基(即式I中R1为甲基)的目标产物Ia。
然后，使Ia在LDA作用下生成碳负离子并与三甲基碘甲基硅烷反应制得式VI化合物，式VI化合物在四叔丁基氟化铵作用下脱硅烷基后与H2NOSO3H反应，制得含磺酰胺基(即式I中R1为氨基)的目标产物Ib。
本发明上述合成路线中所用到的原料苯甲硫醚购自南京天尊泽众化学有限公司。
反应路线中用到的烯胺1-***啉基-1-环烷烯可按按照文献(S.Hünig，E.Lücke，and W.Brenninger；Organic Syntheses，1973，Coll.Vol.5,808)提供的方法制备。
本发明中的术语“可药用盐”可以是药用无机或有机盐。本发明式I中具有碱性基团的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐；也可与有机酸形成药用盐，例如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。本发明式I中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属如钠离子、钾离子、铵离子、钙离子、锌离子、镁离子等形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
本发明化合物或其可药用盐可以形成溶剂化物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢代谢后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。
如上所述，本发明式I化合物是有效的环氧合酶-2选择性抑制剂，可以用于治疗炎症、例如风湿性关节炎、骨关节炎等、疼痛以及肿瘤。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。
给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的药物制剂包括胶囊剂和片剂等。病人吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本发明化合物也可以配制用于肠胃外给药或者透皮给药或者经粘膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本发明化合物可以采用合适的药物释放***(DDS)以得到更有利的效果。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
具体实施方式
下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上对本发明的限制。
实施例1. 对甲硫基苯乙酮(式II化合物)的合成
冰盐浴冷却下，向干燥的三口烧瓶中加入60mL二氯甲烷，搅拌下小心加入26.5g无水AlCl3(0.199mol)，冷却至-5℃，加入15.6g乙酰氯(0.199mol)，控制温度低于0℃，然后小心滴入20.6g苯甲硫醚(0.166mol)，加完后继续搅拌1小时至反应结束，在低于10℃下将反应混合物转入80g碎冰中，搅拌2小时，分出有机层，水层用二氯甲烷50mL萃取三次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸除溶剂，得到26.1g式II化合物，其为淡黄色固体，用乙醇对其进行重结晶。收率：96％；熔点：80-82℃。
实施例2. 对甲砜基苯乙酮(式III化合物)的合成
将22.97g(0.138mol)式II化合物溶于50mL冰醋酸中，冰浴冷却下小心滴入35.4mL 30％的H2O2，加完后滴入1.5mL浓硫酸。反应0.5小时后加热至60℃继续反应1小时，略加浓缩后冷却至室温，析出大量白色棒状固体，过滤，用水多次洗涤，干燥，得到26.3g式III化合物，收率：93.9％，熔点：127-128.5℃。
实施例3. α-溴代对甲砜基苯乙酮(式IV化合物)的合成
在500mL三口烧瓶中加24g(0.121mol)式III化合物，搅拌使之溶于116mL冰醋酸，再加入5滴40％HBr，在25℃时，向其中加入0.53mL溴，搅拌至引发反应，然后在20-25℃小心滴入其余的溴(共计5.34mL，0.117mol)，继续搅拌2小时至反应结束。过滤，依次用水/冰醋酸(1:1)和水洗涤，干燥，得到29.4g式IV化合物，收率：90％，熔点：122-124℃。
实施例4. α-(环戊酮-2-基)对甲砜基苯乙酮(V1)的合成
在250mL干燥三口烧瓶中，加入16.8g(0.11mmol)新制备的1-***啉-1-环戊烯及50mL无水二氧六环、14.08mL(0.102mol)三乙胺，搅拌加热至回流，再滴入28.2g(0.102mol)式IV化合物α-溴代对甲砜基苯乙酮的110mL二氧六环溶液，反应溶液立即变黄，加完后继续反应2小时，直至TLC跟踪显示反应结束，反应液呈橙红色。趁热过滤，用二氧六环洗涤至无机盐无色，滤液减压蒸除大部分溶剂，再加入30mL 2N盐酸溶液，加热回流2小时。冷却，用25％ NaOH小心调节pH＝4-5，分出有机层，水层用氯仿50mL萃取5次，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤至中性，再用饱和盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到油状物，加入少量丙酮析出大量式V1化合物粗品，其为固体。蒸干，甲醇重结晶，得到纯品15.02g，收率：52％；熔点：120-122℃。
元素分析C14H16O4S 理论值 ％ C 59.98 H 5.75 实验值 ％ C 60.01H 5.55.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：8.13(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；8.05(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；3.51-3.57(dd，1H，CO-CH2-)，3.10(s，3H，SO2-CH3)；3.03-3.09(dd，1H，CO-CH2-)；2.67-2.70(m，1H，-CH-)，2.36-2.46(m，1H，-CH2-)，2.22-2.43(m，3H，-CH2-)，2.08-2.14(m，1H，-CH2-)，1.58-1.68(m，1H，-CH2-)。
实施例5. N-苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-1)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入0.56g(2mmol)实施例4制得的式V1化合物、0.19g(2mmol)新蒸苯胺及3mL冰醋酸，加热回流2小时，TLC跟踪反应结束，停止反应，冷却，搅拌下加入3mL水，析出黄色固体，过滤，用水反复洗涤，乙酸乙酯重结晶，得到0.61g标题化合物纯品，收率：90.05％；熔点：164-166℃。
元素分析：C20H19NO2S 理论值 ％ C 71.19 H 5.68 N 4.15 实验值 ％C 71.50 H 5.54 N 4.13.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.69(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.29-7.38(m，3H，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.11-7.14(m，2H，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
实施例6. 4-(N-苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-1)的合成
6.1 氮气保护，0℃向20mL无水四氢呋喃中加入0.35mL(2.6mmol)二异丙胺，然后缓慢加入1.43mL BuLi的1.6M正己烷溶液，搅拌5分钟后将反应体系降温至-78℃，再在5min内加入0.67g(2mmol)Ia-1的30mL四氢呋喃溶液，搅拌1小时后滴入0.43mL(2.86mmol)三甲基碘甲基硅烷，自然升至室温，搅拌过夜后加入18mL1N盐酸猝灭反应，水相用乙酸乙酯3×7mL萃取，氯化钠3×5mL洗涤，硫酸镁干燥。过滤出干燥剂，旋转蒸发蒸除溶剂，得到粗品。用石油醚:乙酸乙酯(3:1)洗脱柱层析分离，得到0.57g式VI-1化合物纯品，产率：67.05％。Rf＝0.4.
元素分析：C24H29NO2SSi 理论值 ％ C 68.04 H 6.90 N 3.31 实验值 ％C 68.25 H 7.11 N 3.13.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.63(d，2H，J＝8.44Hz，Ar-H)，7.28-7.36(m，3H.Ar-H)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，7.11(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，6.39(s，1H，吡咯-H)，2.92-2.97(m，2H，SO2-CH2-)，2.69-2.75(q，4H，-CH2-)，2.41-2.47(m，2H，-CH2-)，0.88-0.93(m，2H，-CH2-Si)，-0.01(s，9H，Si-CH3)。
6.2 N2保护下向0.31g(0.7mmol)实施例6.1中制得的式VI-1化合物的2mL四氢呋喃的浅黄色溶液中加入0.55g(2.1mmol)四叔丁基氟化铵的2mL四氢呋喃溶液，体系立即变为深棕色，回流1小时后体系呈***，冷却至室温，先后加入0.29g(3.5mmol)无水乙酸钠的1mL水溶液及0.41g(3.5mmol)H2NOSO3H，反应体系立即变为浅黄色。搅拌1小时后加入4mL水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，先后用饱和NaHCO3、水、饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，滤出干燥剂，浓缩至干，用洗脱剂乙酸乙酯:石油醚(1:1→3:1梯度洗涤)柱层析分离，得到0.21g标题化合物的纯品，其为无色固体，产率：43％。熔点：189-191℃。
元素分析C19H18N2O2S 理论值 ％ C 67.43 H 5.36 N 8.28 实验值 ％ C67.25 H 5.66 N 8.18.
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.59(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)，7.40-7.44(m，2H，Ar-H)，7.31-7.35(m，1H，Ar-H)，7.26(s，2H，SO2NH2，D2O可交换的)，7.15-7.19(m，4H，Ar-H)，6.40(s，1H，吡咯-H)，2.63-2.64(m，4H，-CH2-)，2.36-2.38(m，2H，-CH2-)。
实施例7. N-对氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-2)的合成
参照实施例5的方法，以对氯苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯重结晶，产率：50％；熔点：163-165℃。
元素分析C20H18ClNO2S 理论值 ％ C 64.59 H 4.88 N 3.77 实验值 ％ C64.58 H 4.76 N 3.74.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.72(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.33(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.06(d，2H，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.68-2.74(m，4H，-CH2-)；2.44-2.46(m，2H，-CH2-)。
实施例8. N-环己基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-3)的合成
参照实施例5的方法，以环己胺代替苯胺，制得标题化合物。乙醇重结晶，收率：97.67％；熔点：193-195℃。
元素分析C20H25NO2S 理论值 ％ C 69.93 H 7.34 N 4.08 实验值 ％ C69.32 H 7.26 N 4.03.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.92(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.46(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.06(s，1H，吡咯-H)；3.10(s，3H，SO2-CH3)；2.90(t，2H，J＝7.14Hz，-CH2-)；2.62(t，2H，J＝7.14Hz，-CH2-)，2.42-2.45(m，2H，-CH2-)；1.77-1.90(m，7H，环己基-H)，1.21-1.26(m，4H，环己基-H)。
实施例9. N-对甲苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-4)的合成
参照实施例5的方法，以对甲苯胺代替苯胺，制得式标题化合物。乙酸乙酯重结晶，收率：94.11％；熔点：128-130℃。
元素分析C21H21NO2S 理论值 ％ C 71.76 H 6.02 N 3.99 实验值 ％ C71.40 H 6.02 N 3.90.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.68(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.15(d，2H，J＝8.12Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝812Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.67-2.72(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)，2.37(s，3H，-CH3)。
实施例10. 4-(N-对甲苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-4)的合成
参照实施例6的方法，以Ia-4代替Ia-1，制得标题化合物，产率：40％。
1H NMRδ(ppm，DMSO-d6)：7.70(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.30(s，2H，D2O可交换的，SO2NH2)，7.20(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.11(d，2H，J＝8.12Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝812Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；2.65-2.72(m，4H，-CH2-)；2.41-2.44(m，2H，-CH2-)，2.37(s，3H，-CH3)。
实施例11 N-间氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-5)的合成
参照实施例5的方法，以间氯苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙醇重结晶，收率：89.56％；熔点：140-142℃。
元素分析C20H18ClNO2S 理论值 ％ C 64.59 H 4.88 N 3.77 实验值 ％C 64.28 H 4.78 N 3.71.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.22-7.28(m，4H，Ar-H)；7.18(s，1H，Ar-H)；6.94-6.97(m，1H，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.03(s，3H，SO2-CH3)；2.72(t，4H，J＝6.86Hz，-CH2-)；2.43-2.46(m，2H，-CH2-)。
实施例12. N-间甲苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-6)的合成
参照实施例5的方法，以间甲苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙醇重结晶，收率：90.16％；熔点：126-128℃。
元素分析C21H21NO2S 理论值 ％ C 71.76 H 6.02 N 3.99 实验值 ％ C71.33 H 5.99 N 3.92.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.69(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.21-7.24(m，3H，Ar-H)；7.12(d，1H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.96(s，1H，Ar-H)；6.90(d，1H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.68-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.43(m，2H，-CH2-)，2.32(s，3H，-CH3)。
实施例13 N-对溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-7)的合成
参照实施例5的方法，以对溴苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙醇重结晶，产率：50％；熔点：167-169℃。
元素分析C20H18BrNO2S 理论值 ％ C 57.70 H 4.36 N 3.35 实验值 ％ C57.63 H 4.18 N 3.35.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.72(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.47(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.99(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，Pyrrole-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-).
实施例14 N-对甲氧基苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-8)的合成
参照实施例5的方法，以对甲氧基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。异丙醇重结晶，收率：92.46％；熔点：137-138℃。
元素分析C21H21NO3S 理论值 ％ C 68.64 H 5.76 N 3.81 实验值 ％ C68.16 H 5.68 N 3.73.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.69(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.05(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.87(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.83(s，3H，-OCH3)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
实施例15. 4-(N-对甲氧苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-8)的合成
参照实施例6的方法，以Ia-8代替Ia-1，制得标题化合物，产率：30％。
1H NMR：δ(ppm，DMSO-d6)：7.59(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.26(s，2H，D2O可交换的，SO2NH2)，7.18(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.05(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.87(d，2H，J＝8.96Hz，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.83(s，3H，-OCH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
实施例16 N-对氟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-9)的合成
参照实施例5的方法，以对氟苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙醇重结晶，收率：80.11％；熔点：144-146℃。
元素分析C20H18FNO2S 理论值 ％ C 67.58 H 5.10 N 3.94 实验值 ％ C67.35 H 4.98 N 3.90.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.71(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.21(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.03-7.12(m，4H，Ar-H)；6.39(s，1H，Pyrrole-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.40-2.46(m，2H，-CH2-)。
实施例17 N-对羟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-10)的合成
参照实施例5的方法，以对羟基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。异丙醇重结晶，收率：96.32％；熔点：210-212℃。
元素分析C20H19NO3S 理论值 ％ C 67.97 H 5.42 N 3.96 实验值 ％ C67.68 H 5.30 N 3.86.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：9.96(s，1H，D2O可交换的，-OH)；7.69(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.78(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.42(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.64-2.75(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
实施例18. 4-(N-对羟基苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-10)的合成
参照实施例6的方法，以Ia-10代替Ia-1，制得标题化合物，产率：25％。
1H NMR：δ(ppm，DMSO-d6)：10.06(s，1H，D2O可交换的，-OH)；7.70(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.32(s，2H，D2O可交换的，SO2NH2)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.00(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.78(d，2H，J＝8.72Hz，Ar-H)；6.42(s，1H，吡咯-H)；2.64-2.75(m，4H，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
实施例19 N-邻氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-11)的合成
参照实施例5的方法，以邻氯苯胺代替苯胺，制得标题化合物。收率：89.56％；熔点：56-58℃。
元素分析C20H18ClNO2S 理论值 ％ C 64.59 H 4.88 N 3.77 实验值 ％C 64.83 H 5.07 N 3.98.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.70(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.30-7.36(m，1H，Ar-H)；7.22(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.13-7.18(m，3H，Ar-H)；6.42(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.64-2.75(m，4H，-CH2-)；2.42-2.44(m，2H，-CH2-).
实施例20 N-邻溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-12)的合成
参照实施例5的方法，以邻溴苯胺代替苯胺，制得标题化合物。产率：20％；熔点：112-113℃。
元素分析C20H18BrNO2S 理论值 ％ C 57.70 H 4.36 N 3.36 实验值 ％C 57.65 H 4.39 N 3.35.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.69(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.67(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.28-7.34(m，2H，Ar-H)；7.17-7.20(m，3H，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.65-2.78(m，4H，-CH2-)；2.41-2.53(m，2H，-CH2-)。
实施例21 N-邻氟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-13)的合成
参照实施例5的方法，以邻氟苯胺代替苯胺，制得标题化合物。产率：19％；Rf＝0.57，展开剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:2。
元素分析C20H18FNO2S 理论值 ％ C 67.58 H 5.10 N 3.94 实验值 ％ C67.95 H 5.38 N 4.10.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.67(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.50(d，1H，J＝8.96Hz，Ar-H)；7.27-7.36(m，3H，Ar-H)；7.18(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；3.00(s，3H，SO2-CH3)；2.65-2.78(m，4H，-CH2-)；2.40-2.58(m，2H，-CH2-)。
实施例22 N-(3-氯-4-氟苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-14)的合成
参照实施例5的方法，以3-氯-4-氟苯胺代替苯胺，制得标题化合物，产率：56％。乙酸乙酯重结晶，熔点：169-171℃。
元素分析C20H17FClNO2S 理论值 ％ C 61.61 H 4.40 N 3.59 实验值％ C 61.14 H 4.25 N 3.45.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.75(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.25(d，1H，J＝2.8Hz，Ar-H)；7.23(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.12(t，1H，J＝8.54Hz，Ar-H)；6.93-6.97(m，1H，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.48(m，2H，-CH2-).
实施例23 N-间甲氧苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-15)的合成
参照实施例5的方法，以间甲氧苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙醇重结晶，产率：75％；熔点：148-150℃。
元素分析C21H21NO3S 理论值 ％ C 68.64 H 5.76 N 3.81 实验值 ％ C68.80 H 5.76 N 3.80.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.70(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.23-7.25(m，3H，Ar-H)；6.85(d，1H，9.52Hz，Ar-H)；6.68(d，2H，J＝9.52Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.73(s，3H，-OCH3)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.73(t，4H，J＝6.58Hz，-CH2-)；2.42-2.46(m，2H，-CH2-)。
实施例24 N-(吡啶-2-基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-16)的合成
参照实施例5的方法，以2-氨基吡啶代替苯胺，制得标题化合物。产率：60％；熔点：151-152.5℃。
元素分析C19H18N2O2S 理论值 ％ C 67.43 H 5.36 N 8.28 实验值 ％C 67.70 H 5.26 N 7.83.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：8.48(d，1H，J＝5.04Hz，吡啶-H)；7.73(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.67(t，1H，J＝9.4Hz，吡啶-H)；7.24(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.19-7.22(m，1H，吡啶-H)；6.93(d，1H，J＝8.16Hz，吡啶-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.84(t，2H，J＝7.02Hz，-CH2-)；2.71(t，2H，J＝7.02Hz，-CH2-)；2.43-2.46(m，2H，-CH2-)。
实施例25 N-(3，5-二氯苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-17)的合成
参照实施例5的方法，以3，5-二氯苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯重结晶，熔点：190.5-192℃；收率：86％。
元素分析C20H17Cl2NO2S 理论值 ％ C 59.12 H 4.22 N 3.45 实验值％ C 59.26 H 4.06 N 3.45.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.77(d，3H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.29(t，1H，J＝1.82Hz，Ar-H)；7.25(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.01(d，2H，J＝1.96Hz，Ar-H)；6.39(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.70-2.72(m，4H，-CH2-)；2.42-2.46(m，2H，-CH2-)。
实施例26 N-(2，4-二氯苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-18)的合成
参照实施例5的方法，以2，4-二氯苯胺代替苯胺，制得标题化合物。产率：42％；熔点：110-112℃。
元素分析C20H17Cl2NO2S 理论值％ C 59.12 H 4.22 N 3.45 实验值％C 59.00 H 4.40 N 3.30.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.70(d，3H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.51(d，1H，J＝2.52Hz，Ar-H)；7.24(d，1H，J＝2.52Hz，Ar-H)；7.18(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.10(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H)；6.43(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.41-2.76(m，6H，-CH2-).
实施例27 N-(2，6-二氯-4-羟基苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-19)的合成
参照实施例5的方法，以2，6-二氯-4-羟基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯:乙醇(1:3，V/V)重结晶，产率：60％；熔点：220℃分解。
元素分析C20H17Cl2NO3S理论值％ C 56.88 H 4.06 N 3.32实验值％ C 57.36 H 3.98 N 3.30.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.76(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.24(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.08(s，2H，Ar-H)；6.37(s，1H，吡咯-H)；5.90-5.93(s，1H，D2O可交换的，-OH)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.66-2.74(m，4H，-CH2-)；2.42-2.46(m，2H，-CH2-).
实施例28 N-邻甲氧苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-20)的合成
参照实施例5的方法，以邻甲氧基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯:异丙醇:乙醇(4:3:3，V/V)重结晶，产率：66％；熔点：158℃分解。
元素分析C21H21NO3S 理论值％ C 68.64 H 5.76 N 3.81 实验值％ C68.80 H 5.66 N 3.81.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.66(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.32(t，1H，J＝7.97Hz，Ar-H)；7.20(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.10-7.14(dd，1H，J＝8.12Hz，Ar-H)；6.94(d，2H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.41(s，1H，吡咯-H)；3.60(s，3H，-OCH3)；3.00(s，3H，SO2-CH3)；2.75(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.61(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-).
实施例29. 4-(N-邻甲氧苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺(Ib-20)的合成
参照实施例6的方法，以Ia-20代替Ia-1，制得标题化合物，产率：40％。
1H NMR：δ(ppm，DMSO-d6)：7.66(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.32(t，1H，J＝7.97Hz，Ar-H)；7.25(s，2H，D2O可交换的，SO2NH2)，7.20(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.10-7.14(dd，1H，J＝8.12Hz，Ar-H)；6.94(d，2H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.41(s，1H，吡咯-H)；3.60(s，3H，-OCH3)；2.75(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.61(t，2H，J＝7.16Hz，-CH2-)；2.42-2.45(m，2H，-CH2-)。
实施例30 N-(2，3-二甲苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-21)的合成
参照实施例5的方法，以2，3-二甲基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯:乙醇(1:3，V/V)重结晶，熔点：190-191℃；收率：80.82％。
元素分析C22H23NO2S 理论值 ％ C 72.30 H 6.34 N 3.83 实验值 ％ C71.58 H 6.28 N 3.82.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.63(d，2H，J＝8.44Hz，Ar-H)；7.12-30(m，4H，Ar-H)；7.06(d，2H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；2.75(t，2H，J＝6.44Hz，-CH2-)；2.27-2.56(m，4H，-CH2-)，2.28(s，6H，-CH3)，1.81(s，6H，-CH3).
实施例31 4-[(N-(2，3-二甲苯基)环戊烯[b]并吡咯-2-基]苯磺酰胺(Ib-21)的合成
参照实施例6的方法，以Ia-21代替Ia-1，制得标题化合物，产率：24％。
1H NMR：δ(ppm，DMSO-d6)：7.63(d，2H，J＝8.44Hz，Ar-H)；7.25(s，2H，D2O可交换的，SO2NH2)，7.12-30(m，4H，Ar-H)；7.06(d，2H，J＝7.56Hz，Ar-H)；6.44(s，1H，吡咯-H)；2.75(t，2H，J＝6.44Hz，-CH2-)；2.27-2.56(m，4H，-CH2-)，2.28(s，6H，-CH3)，1.81(s，6H，-CH3).
实施例32 N-间羟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-22)的合成
参照实施例5的方法，以间羟基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。异丙醇(V/V)重结晶，产率：57％；熔点：143-145℃。
元素分析C20H19NO3S 理论值 ％ C 67.97 H 5.42 N 3.96 实验值 ％ C67.70 H 5.55 N 4.12.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.70(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.18-7.24(m，3H，Ar-H)；6.77(dd，1H，J＝7.89Hz，Ar-H)；6.68(d，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.63(t，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.02(s，3H，SO2-CH3)；4.96-5.06(s，1H，D2O可交换的，-OH)；2.71-2.72(m，4H，-CH2-)；2.39-2.25(m，2H，-CH2-)。
实施例33. N-(2，6-二甲苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-23)的合成
参照实施例5的方法，以2，6-二甲基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯:乙醇(1:2，V/V)重结晶，产率：43％；熔点：172℃分解。
元素分析C22H23NO2S 理论值 ％ C 72.30 H 6.34 N 3.83 实验值 ％ C72.56 H 6.42 N 3.90.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：8.14(d，1H，J＝8.72Hz，Ar-H)；8.06(d，1H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.62(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.10-7.25(m，3H，Ar-H)；6.52(s，1H，吡咯-H)；2.99(s，3H，SO2-CH3)；2.75-2.77(m，2H，-CH2-)；2.42-2.44(m，4H，-CH2-)，1.96(s，6H，-CH3)。
实施例34 N-间溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-24)的合成
参照实施例5的方法，以间溴苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯:乙醇(1:4，V/V)重结晶，产率：64％；熔点：153-154℃。
元素分析C20H18BrNO2S 理论值 ％ C 57.70 H 4.36 N 3.36 实验值 ％ C 57.80 H 4.40 N 3.55.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.73(d，2H，J＝8.40Hz，Ar-H)；7.42-7.44(dd，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)；7.34(s，1H，Ar-H)；7.18-7.24(m，3H，Ar-H)；7.00(d，1H，J＝7.84Hz，Ar-H)；6.40(s，1H，吡咯-H)；3.04(s，3H，SO2-CH3)；2.72(t，4H，J＝7.00Hz，-CH2-)；2.43-2.48(m，2H，-CH2-)。
实施例35 N-对甲硫苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯(Ia-25)的合成
参照实施例5的方法，以对甲硫基苯胺代替苯胺，制得标题化合物。乙酸乙酯:乙醇(1:4，V/V)重结晶，产率：83％；熔点：124-125℃。
元素分析C21H21NO2S2理论值 ％ C 65.76 H 5.52 N 3.65 实验值 ％ C65.80 H 5.40 N 3.55.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.72(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.20-7.26(m，4H，Ar-H)；7.04(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；6.38(s，1H，吡咯-H)；3.03(s，3H，SO2-CH3)；2.69-2.73(m，4H，-CH2-)；2.50(s，3H，SCH3)；2.39-2.47(m，2H，-CH2-).
实施例36 α-(环己酮-2-基)对甲砜基苯乙酮(V2)的合成
在250mL干燥三口烧瓶中，加入5.35g(0.032mmol)环己酮***啉烯胺及25mL无水二氧六环、3.4mL(0.021mol)三乙胺，搅拌加热至回流，再滴入6.82g(0.021mol)α-溴代对甲砜基苯乙酮的50mL二氧六环溶液，反应液立即变黄，加完后继续反应2.5小时至TLC跟踪显示反应结束，反应溶液呈黄色。趁热过滤，用二氧六环洗涤至无机盐无色，滤液减压蒸除大部分溶剂，再加入20mL 2N盐酸溶液，加热回流2小时。冷却，用25％ NaOH小心调节pH＝4-5，分出有机层，水层用氯仿30mL萃取5次，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗至中性，饱和盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到红棕色油状物，加入甲醇2mL、丙酮2mL及石油醚3mL，放置2天后析出固体，过滤，用甲醇洗涤，得到2.6g标题化合物，收率：40％；Rf＝0.61，展开剂：石油醚:乙酸乙酯＝1:1。产物未经纯化直接用于下一步反应。
实施例37 N-苯基-2-对甲磺酰苯基环已烯[b]并吡咯(Ia-26)的合成
氮气保护下，向反应瓶中加入0.58g(2mmol)实施例36制得的式V2化合物、0.19g(2mmol)新蒸苯胺及3mL冰醋酸，加热回流4小时，TLC跟踪反应结束，停止反应冷却，搅拌下加入3mL水，氯仿10mL萃取三次，先后用碳酸氢钠、饱和盐水洗涤，柱层析分离得到0.55g标题化合物纯品；Rf＝0.81，展开剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:1。
元素分析C21H21NO2S 理论值 ％ C 71.76 H 6.02 N 3.99 实验值 ％ C71.80 H 5.74 N 4.23.
1H NMR：δ(ppm，CDCl3)：7.65(d，2H，J＝8.68Hz，Ar-H)；7.34-7.40(m，3H，Ar-H)；7.18(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)；7.12-7.15(dd，2H，Ar-H)；6.41(s，1H，吡咯-H)；3.00(s，3H，SO2-CH3)；2.62-2.74(s，2H，-CH2-)；2.43(s，2H，-CH2-)，1.80(s，4H，-CH2-)。
环氧合酶-1与环氧合酶-2抑制活性测试
利用化学发光法测试本发明化合物对环氧合酶的抑制活性。用化学发光COX抑制剂筛选分析试剂盒(Cayman化学试剂公司)进行人COX-1和COX-2活性测定。采用Microlumatplus LB 96V光度检测仪检测孔板相对发光单元(RLU)。
实验方法
以100倍于最高终反应的浓度将测试化合物溶于DMSO作为原液，然后用DMSO稀释这些原液。取3mL试剂盒中缓冲溶液加入27mL D.D.W将其稀释，再利用稀释后的缓冲溶液(0.1MTri-HCl，pH＝8)按要求稀释试剂盒中的血清溶液(58μL血清DMSO溶液+942μL稀释的缓冲溶液)、COX-1或COX-2(30μLCOX+570μL稀释的缓冲溶液)，放冰中备用。取50μL底物花生四烯酸(AA)乙醇溶液，加入50μL 0.1M的KOH，振荡摇匀使花生四烯酸溶液完全中和，再加入9.8mL稀释的缓冲溶液放冰中备用。取试剂盒中灭菌消毒96孔孔板，分别选择背景孔、100％起始活性对照孔及抑制剂孔各三个。在抑制剂孔中，先后加入稀释后的血清溶液10μL、稀释后的缓冲溶液160μL、酶10μL(背景孔中加DMSO，每孔间隔时间为20秒)、化合物10μL(背景孔及100％起始活性对照孔中加稀释后的缓冲溶液)及化学发光底物萘酰肼10μL。最后，将孔板放入检测仪，利用仪器给每孔自动加入AA反应底物90μL，在25℃采集各板孔RLU，孔间间歇时间为20秒。100％起始活性孔和抑制剂孔RLU减去背景孔RLU得最终板孔RLU。根据各板孔的RLU计算抑制剂对环氧合酶的抑制率。
抑制百分率计算方法：
实验结果
本发明化合物对环氧合酶-2及环氧合酶-1的抑制活性见表1。由表1可知，目标化合物对COX-2具有较强的选择性抑制作用。其中，在0.1μmol/mL及3μmol/mL时，化合物Ia-4及Ia-10对环氧合酶-2的抑制活性均高于阳性对照塞来昔布。
表1 化合物对COX-2的抑制活性
Claims (10)
1.式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐：
其中，
n为1；
R1为甲基或氨基；
R2为C4-C7饱和环烷基、芳香杂环或被1、2或多个取代基取代的苯环，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基，并且其中，
所述芳香杂环为含有1-2个选自N、O和S的5-6元芳香单环基团。
2.根据权利要求1的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中所述芳香杂环为选自吡啶、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑的基团。
3.根据权利要求1的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中R2为环己基、吡啶基或被1、2或多个取代基取代的苯环，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
4.根据权利要求1或2或3的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中的苯环被单取代，所述的取代基选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
5.根据权利要求1或2或3的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，其中的苯环被双取代，所述的取代基各自独立地选自卤素、甲基、羟基、甲氧基或甲硫基。
6.根据权利要求1的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，选自：
N-对氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-环己基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-对甲苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
4-(N-对甲苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；
N-间氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-间甲苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-对溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-对甲氧基苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
4-(N-对甲氧苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；
N-对氟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-对羟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
4-(N-对羟基苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；
N-邻氯苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-邻溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-邻氟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-(3-氯-4-氟苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-间甲氧苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-(吡啶-2-基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-(3，5-二氯苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-(2，4-二氯苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-(2，6-二氯-4-羟基苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-邻甲氧苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
4-(N-邻甲氧苯基环戊烯[b]并吡咯-2-基)苯磺酰胺；
N-(2，3-二甲苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
4-[N-(2，3-二甲苯基)环戊烯[b]并吡咯-2-基]苯磺酰胺；
N-间羟苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-(2，6-二甲苯基)-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；
N-间溴苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯；和
N-对甲硫苯基-2-对甲磺酰苯基环戊烯[b]并吡咯。
7.药物组合物，其包括至少一种权利要求1至6中任意一项所述的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐，以及一种或多种药用载体或赋形剂。
8.权利要求1-6中任意一项所述的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐用于制备环氧合酶-2选择性抑制剂的用途。
9.权利要求1-6中任意一项所述的式I环烷烯烃[b]并吡咯类衍生物或其可药用盐用于制备治疗炎症、疼痛或肿瘤的药物的用途。
10.权利要求9的用途，所述的炎症为风湿性关节炎或骨关节炎。
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