CN100534404C - 人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片及其制造方法，以聚对二甲苯为柔性基底，采用微机电***加工工艺，制备出由若干个微电极敏感元排列构成的微电极阵列，并将微电极阵列与微电缆引线、引线接点、转接口等部分合成，构成一个人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片。这种视网膜芯片集成体用于植入眼内，与视神经对接，传输电信息，刺激视神经从而达到恢复视觉功能。本发明采用聚对二甲苯为柔性电极基底，其具有的阻抗低、相位延迟小、力学性能优异的特性，可最大限度减少对神经组织在电信号刺激过程中引起的热损伤。长期置于眼内，通过该芯片直接电刺激视网膜，产生理想视觉的潜力较大，而且长期稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片及其制造方法，依据眼球玻璃体内的巩膜或视神经受到电刺激后产生视觉信号的原理设计微电极芯片，采用微机电加工工艺制备而成，涉及人造视网膜的关键技术，属于生物医学工程学与微机电***(MEMS)交叉领域。
背景技术
人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片是一种以柔性材料为基底，表面具有多个阵列式的金属材料微电极单元，可植入体内，与视神经对接，传输电信息，刺激视神经从而达到恢复视觉功能的一种神经微电极芯片。传统的微电极目前主要应用于神经电生理研究和临床上的功能性神经电刺激。通过神经微电极，可以对神经和肌肉进行电刺激，并且记录来自感受器或运动纤维的电信号。人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片属于神经微电极的一种，以柔性材料或硅(Si)材料作为基底的人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片在视网膜修复和视网膜假体方面发挥了重要作用，该方法原理为：由植入物假体接受外界光信息后，转换成生物电信号，刺激并激活视网膜神经细胞及其连接网络，然后经视神经将电信号传入大脑视中枢。对于由色素性视网膜炎(RP)和年龄相关性黄斑变性(AMD)所致的光感受器丧失，这种装置可替代视网膜的部分功能，使失明或濒于失明的眼重新获得部分有用视力。
神经微电极的研究始于20世纪50年代且长期停留在初期阶段。随着微电技术及眼科显微手术的发展，90年代起人工视觉领域的研究才有了显著的进展。其中，视神经接口的制备成为一大重点和难点。虽然眼内植入物的材料有较好的生物相容性，但长期置于眼内，所产生的一系列电流活动对局部及整个视网膜组织的影响、植入物在眼内的长期稳定性仍是令人关注的问题。
通常神经微电极普遍采用柔性聚合物作为衬底材料，这类神经微电极是作为检测和记录神经信号的极好工具，尤其是作为视网膜的修复物，用来治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)和色素性视网膜炎(RP)，有着极大的价值和应用前景。
目前柔性神经微电极主要采用两种材料作为基底：聚酰亚胺(Polyimide)和聚对二甲苯(Parylene)。通过生物相容性测试实验，证明聚酰亚胺和人体组织有着很好的相容性，植入后，稳定性良好。但是聚酰亚胺相对聚对二甲苯而言，在介电常数、介电损耗、吸水性，以及抗拉强度和杨式模量等性能上存在着一定局限性(Choong Jae Lee，Seung Jae Oh，Jong Keun Song，Sung June Kim，Neural signal recording using microelectrode arrays fabricated on liquid crystalpolymer material，Materials Science and Engineering C 24(2004)265-268)。人们希望找到一种阻抗低、相位延迟小、力学性能优异的柔性基底材料，以最大限度减少对神经组织在电信号刺激过程中引起的热损伤。以Parylene为基底的柔性电极芯片有着更加优良的性能，通过该微型电极阵列直接电刺激视网膜，即视网膜芯片技术，产生理想视觉的潜力较大。视网膜下植入物似乎是最有希望的，因为最符合正常的视觉机制，不需要过多的外部编码程序。目前的研究机构主要有美国芝加哥大学的Alan Chow研究小组和德国Tubingen大学的EberhartZrenner研究小组。
此外，以Parylene为基底的人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片又具有以下几点优势：(1)良好的生物相容性和生物稳定性；(2)薄膜厚度可控性，最低厚度可以达到500A；(3)超薄性，可以覆盖物体所有暴露的表面；(4)微型密封能力；(5)优良的化学性能，防潮湿性和阻挡电子的能力。经过USP(Certificateof Compliance，USP Biological Test.North American Science Associates，Incorporated，Northwood，Ohio)五级塑料体系和ISO-10993在细胞毒性、敏化性、皮内反应性、急性***毒性和血液相容性这几个方面的测试，证明Parylene具有全面可靠的性能。以其作为加工基底，既为设计和制造一种柔性封装***扫除了障碍，又为该人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片的植入提供了方便性。极大的增加了植入的成功率。
目前，国内外学者大部分的研究主要集中在聚酰亚胺(Polyimide)上，关于Parylene的报道则大都集中在材料性能的测试分析(吴礼群，Parylene敷形涂层，电子机械工程，2004年第20卷第6期，51-53)，其涉及应用领域也主要是涂敷、包裹物品，而涉及柔性视神经膜的应用研究很少。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提出一种人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片及其制造方法，制备的微电极芯片具有力学性能优异、工作性能稳定的特点，可用于替代视网膜的部分功能，使失明或频于失明的眼重新获得部分有用视力，并能减少电信号刺激过程中对神经组织引起的热损伤。
为实现这一目的，本发明以聚对二甲苯为基底，采用微机电***加工工艺，在这种柔性基底材料上制备出微电极阵列，并将微电极阵列及金属引线层、引线接点、电缆引线、转接口等部分构成一个视网膜芯片集成体，可用于植入眼内，与视神经对接，传输电信息，刺激视神经从而达到恢复视觉功能。
本发明针对人体视网膜的组织结构，从植入空间和神经刺激两方面考虑，设计的人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片由柔性基底、微电极敏感元构成的阵列、金属引线层、引线接点、电缆引线、转接口五部分构成。柔性基底材料为Parylene，尺寸大小：长3000～4000μm，宽1000μm，高5～10μm。柔性基底上，由若干个微电极敏感元排列成微电极阵列，每个微电极敏感元引出的金属引线层连接到引线接点，最后经由电缆引线连接到转接口。
微电极敏感元由Ti/Pt复合金属材料构成，直径为50μm～200μm，Ti/Pt厚度为10～50nm/300～500nm；微电极敏感元为16～64个，微电极敏感元之间的间距为50μm～200μm。电缆引线采用金属Pt或Au材料制作，与微电极敏感元个数对应共有16～64根，外部涂敷绝缘材料，向两侧或四周延伸，线宽为5μm～50μm。
其中柔性基底的制备是个关键问题，其优良与否直接决定了后续工艺的成功率，以及人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片的整体性能。所以基底的厚度既不能太厚(RIE刻蚀时间过久，易导致Parylene老化)，也不能太薄(无法支撑起电极，且容易卷曲)。
本发明人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片制造方法包括如下具体步骤：
1、在任意晶向的Si片上淀积一层均匀的Parylene，形成支撑电极的柔性基底，柔性基底厚度为5～20μm；
2、在柔性基底上旋涂光刻胶，厚度为5μm，光刻显影后得到掩膜层图案；
3、在掩膜层图案上溅射厚度为300nm～500nm的金属Al，然后用lift-off(剥离)工艺，得到金属掩膜层；
4、将金属掩膜层在氧气氛里进行反应离子刻蚀(RIE)，去除不需要的Parylene，得到基底图形；
5、湿法刻蚀，采用浓度为2％的HCl溶液，在20～40℃下刻蚀10～20分钟，去除基底图形上的掩膜层金属Al；
6、继续旋涂光刻胶，厚度为5μm，曝光显影后，得到微电极阵列图形；
7、在获得的微电极阵列图形上溅射金属Ti/Pt层作为微电极敏感元材料，Ti/Pt厚度为10～50nm/300～500nm，接着利用lift-off工艺，获得微电极敏感元构成的Si基微电极阵列，每个微电极敏感元均有引出的金属引线层连接到引线接点。然后将Si基微电极阵列置于浓度为1％～2％的HF溶液中，浸泡2～3分钟，清洗后从Si片上将微电极阵列剥离下来，得到人造视网膜神经柔性阵列微电极裸体芯片；
8、通过压焊工艺将电缆引线与引线接点和芯片转接口连接，然后采用Parylene薄膜材料对裸体芯片进行封装，只将微电极敏感元裸露，得到人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片。
本发明所涉及的人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片，采用了Parylene做柔性电极基底，其具有阻抗低、相位延迟小、力学性能优异的特性，可最大限度减少对神经组织在电信号刺激过程中引起的热损伤。长期置于眼内，通过该人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片直接电刺激视网膜，产生理想视觉的潜力较大，而且长期稳定性好。
附图说明
图1为本发明人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片结构图。
图1中，1为柔性基底，2为微电极敏感元，3为金属引线层，4为引线接点，5为电缆引线，6为转接口。
图2为本发明人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片制造方法的工艺流程图。
图3为本发明方法同时制备得到的不同尺寸的Si基微电极阵列。
图4为图3中的一个微电极阵列结构。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的技术方案作详细描述。
本发明设计的人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片结构如图1所示，由柔性基底1、微电极敏感元2、金属引线层3、引线接点4、电缆引线5及转接口6构成。柔性基底1上，由若干个由Ti/Pt复合金属材料构成的微电极敏感元2排列成微电极阵列，每个微电极敏感元2引出的金属引线层3连接到引线接点4，最后经由电缆引线5连接到转接口6。
柔性基底1的材料为Parylene，尺寸大小：长3000～4000μm，宽1000μm，高5～10μm；柔性基底1上，由若干个微电极敏感元2排列成微电极阵列，微电极敏感元2由Ti/Pt复合金属材料构成，直径为50μm～200μm，Ti/Pt厚度为10～50nm/300～500nm微电极阵列中的微电极敏感元2为16～64个，微电极敏感元2之间的间距为50μm～200μm；金属引线层3采用金属Pt或Au材料制作，与微电极敏感元2一一对应共有16～64根，外部涂敷绝缘材料，向两侧或四周延伸，线宽为5μm～50μm。引线接点4通过电缆引线5与转接口6相连接。
图2为本发明人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片制造方法的流程图，具体实施步骤如下：
1、在任意晶向的Si片上淀积一层Parylene作为柔性基底，如图2a所示，柔性基底的厚度为5～20μm(设备：SCS PDS 2060PC，压力：0.3～2.4Pa(2～18mTorr)，温度：-20～50℃)。
2、在柔性基底上旋涂光刻胶，厚度为5μm(图2b)；光刻显影后得到掩膜层图案(图2c)。
3、在掩膜层图案上溅射厚度为300nm～500nm的金属Al(图2d)(设备：A-SPC-350，压力：13.3Pa(100mTorr)，温度40～60℃，时间：4～7min)，然后用lift-off工艺，得到金属掩膜层(图2e)。
4、将金属掩膜层在氧气氛里进行反应离子刻蚀(RIE)，去除不需要的Parylene，得到基底图形(图2f)(设备：Alcatel Nextral 100，压力：16Pa(120mTorr)，温度：20℃，气体浓度：24sccm)。
5、湿法刻蚀，采用浓度为2％的HCl溶液，在20～40℃下刻蚀10～20分钟，去除基底图形上的掩膜层金属Al(图2g)。
6、继续旋涂光刻胶，厚度为5μm(图2h)，曝光显影后，得到微电极阵列图形(图2i)。
7、在获得的微电极阵列图形上溅射金属Ti/Pt层作为微电极敏感元的材料，Ti/Pt厚度为10～50nm/300～500nm(图2j)，(设备：Comptech 2440-C，压力13.3Pa(100mTorr)，温度：60～100℃，时间：40～60min)；再利用lift-off工艺，获得由微电极敏感元构成的Si基微电极阵列(图2k)。将Si基微电极阵列置于浓度为1％～2％的HF溶液中，浸泡2～3分钟，清洗后从Si片上将以Parylene为基底的微电极阵列剥离下来，最终得到人造视网膜神经柔性阵列微电极裸体芯片(图21)。
图3为本发明方法同时制备得到的不同尺寸的Si基微电极阵列的示意图。
图4为图3中的一个微电极阵列结构，每个微电极敏感元2均有引出的金属引线层3连接到引线接点4。
8、最后通过压焊工艺将电缆引线5与引线接点4和芯片转接口6连接，然后采用聚对二甲苯薄膜材料对裸体芯片进行封装，只将微电极敏感元2裸露，得到人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片。
Claims (2)
1、一种人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片，其特征在于由柔性基底(1)、微电极敏感元(2)、金属引线层(3)、引线接点(4)、电缆引线(5)及转接口(6)构成；所述柔性基底(1)的材料为聚对二甲苯，柔性基底(1)上，由若干个由Ti/Pt复合金属材料构成的微电极敏感元(2)排列成微电极阵列，每个微电极敏感元(2)引出的金属引线层(3)连接到引线接点(4)，最后经由电缆引线(5)连接到转接口(6)；所述柔性基底(1)长3000～4000μm，宽1000μm，高5～10μm；所述微电极敏感元(2)为16～64个，直径为50μm～200μm，微电极敏感元(2)材料Ti/Pt的厚度为10～50nm/300～500nm，微电极敏感元(2)之间的间距为50μm～200μm；所述金属引线层(3)采用金属Pt或Au材料制作，外部涂敷绝缘材料，线宽为5μm～50μm。
2、一种权利要求1的人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片的制造方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在任意晶向的Si片上淀积一层聚对二甲苯作为柔性基底(1)，柔性基底(1)厚度为5～20μm；
2)在柔性基底(1)上旋涂光刻胶，厚度为5μm，光刻显影后得到掩膜层图案；
3)在掩膜层图案上溅射厚度为300nm～500nm的金属Al，然后用剥离工艺，得到金属掩膜层；
4)将金属掩膜层在氧气氛里进行反应离子刻蚀，去除不需要的聚对二甲苯，得到基底图形；
5)湿法刻蚀，采用浓度为2％的HCl溶液，在20～40℃下刻蚀10～20分钟，去除基底图形上的掩膜层金属Al；
6)继续旋涂光刻胶，厚度为5μm，曝光显影后，得到微电极阵列图形；
7)在获得的微电极阵列图形上溅射金属Ti/Pt层作为微电极敏感元(2)的材料，Ti/Pt厚度为10～50nm/300～500nm，再利用剥离工艺，获得由微电极敏感元(2)构成的Si基微电极阵列，每个微电极敏感元(2)均有引出的金属引线层(3)连接到引线接点(4)；然后将Si基微电极阵列置于浓度为1％～2％的HF溶液中，浸泡2～3分钟，清洗后从Si片上将微电极阵列剥离下来，得到人造视网膜神经柔性阵列微电极裸体芯片；
8)通过压焊工艺将电缆引线(5)与引线接点(4)和芯片转接口(6)连接，然后采用聚对二甲苯薄膜材料对裸体芯片进行封装，只将微电极敏感元(2)裸露，得到人造视网膜神经柔性阵列微电极芯片。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090902 Termination date: 20120118 |