CN100490898C - 一种无毒离子液体、制备方法及其应用 - Google Patents

一种无毒离子液体、制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

一种无毒离子液体，结构式表示如下。式中，阳离子为短碳链烷基咪唑，R1，可以是H，相同或不同的C1-C8的烷基，或其含有羟基、羧基衍生物：如H，-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2COOH，-(CH2)3CH3等；阴离子为脂肪酸，R＝C1-C17的烷基或其含有羟基、羧基衍生物。该无毒离子液体可以用作溶剂，助溶剂，或表面活性剂，用于医药领域中增加难溶于水的药物的水溶性，如：两性霉素B，雷帕霉素，环抱菌素A，中药类黄芩素，中药混合物及挥发油类如毕澄茄挥发油等。用其将难溶于水的药物可以制备成各种不同浓度的水溶液或微乳液。用于制备药物新剂形，可以提高难溶药物在水中溶解度，从而可以更好的提高药物的生物利用度。

Description

一种无毒离子液体、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于化学材料及制造领域中新离子液体的合成及作为一种新的溶剂、助溶剂或表面活性剂在医药、农药中的应用。
背景技术
离子液体(Ionic Liquids)是指由有机的烷基咪唑，季胺盐，烷基吡啶等正离子与不同的负离子如，氯离子，BF4 -，PF6 -，CF3CO2 -，N(CN)- 2等组成的低熔点有机熔盐，它们有许多在室温甚至低温下是液体，因此又称之为室温离子液体。它们具有没有蒸汽压，热稳定好，(最高可达300—400℃)，良好的导电性；对有机化合物，无机化合物，金属有机化合物，气体如：H2，CO，O2有广泛的溶解性；可也和有机溶剂，水混溶，或不溶形成双相或多相反应体系；最引人注意的是其极性，亲水、亲酯性可以通过烷基碳链的长短和选择不同的负离子可以进行调节，因此又被称为可设计的溶剂。离子液体作为新的绿色溶剂在有机合成、新材料，电化学等研究领域中已经得到广泛应用，其主要应用有：1、取代易挥发的有机溶剂，减少环境污染；2、固载催化剂，减少催化剂的消耗；3、提高化学反应的活性和选择性；4、用作电池等电化学材料等。上述离子液体如：1-甲基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐，在水中会产生水解生成易挥发有毒的HF和POF3，(R.P.Swalowski，J.D.Holbery，andR.D.Rogers，Green Chem.，2003，5，361.)1-甲基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐其急性毒性LD50＝1.4g/kg(雌性大鼠)，LD50＝1.37g/kg(雄性大鼠)(J.Pernak，et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.2001，40，2379.)，因此这些常用的离子液体都是具有一定毒性的，不能用于药品或作为食品添加剂来使用。至目前，还没有有关离子液体作为一种新的溶剂、助溶剂或表面活性剂用于制备医药或农药新剂型或作为食品添加剂的报道。在制药工业中有许多药物难溶于水，很难被人体吸收和利用。因此解决难溶药物在水中的溶解性，提高药物的生物利用度仍然是制药工业中的难点和热点问题。现在常采取的方法是将药物溶于油相中，然后加入表面活性剂制成乳液或微乳液来提高药物的生物利用度。但是需要加入大量的油相，同时，还需加入表面活性剂。这些添加剂有些对人体有副作用。同时由于表面活性剂，助溶剂种类十分有限，制备工艺复杂，成本较高。并且不能解决所有难溶药物在水中溶解性的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种无毒离子液体，其作为新的溶剂、助溶剂或表面活性剂用于制备药物新剂型，可以提高难溶药物在水中的溶解度，使难溶药物
本发明的构思是这样的。由于离子液体是可设计的溶剂，因此通过选择不同的阴阳离子可以对难溶药物有很好的溶解性。同时作为医药用的助剂使用需要无毒。将其作为新的溶剂、助溶剂或表面活性剂用于制备医药、或农药新剂型，可以很好的提高很多难溶药物在水中的溶解度，使难溶药物可以在水中溶解，从而可以更好的提高药物的生物利用度。具体地，本发明的无毒离子液体是由阳离子和阴离子两部份组成，其设计思想是选择目前已经是无毒或用于药品或食品添加剂的原料来合成离子液体，阳离子由短碳链的烷基咪唑构成，阴离子由羧酸及其衍生物构成，结构式表示如下：
Figure C200410064583D00051
式中，羧酸类阴离子R＝C1-C17的烷基或其含有羟基羧基衍生物如：乙酸，乳酸，丙酸，丁酸，苹果酸，柠檬酸，酒石酸，月桂酸，油酸，棕榈酸，硬脂酸等。这些有机羧酸许多已经用于食品或药品添加剂并长期使用证明是无毒的。
式中，短碳链的烷基咪唑阳离子中R1，可以是H，相同或不同的C1—C8的烷基，或其含有羟基、羧基衍生物。如：H，—CH3，，—CH2CH3，—CH2CH2OH，—CH2CH2COOH，—(CH2)3CH3等。短碳链的烷基咪唑氯化物被证明是无毒的，当碳链大于14时被证明有轻微毒性。
上述无毒离子液体可以通过以下两种制备方法来获得；制备方法一：
通过烷基咪唑碱与有机羧酸直接反应生成相应的离子液体和水，然后将水通过高真空减压蒸馏来制备。烷基咪唑碱通过碱性树脂交换来制备。反应式如下：
Figure C200410064583D00061
制备方法二：
在有机溶剂中通过对应盐进行离子交换，生成离子液体和无机盐。无机盐通过过滤除去，蒸发出有机溶剂来制备离子液体。反应式如下：
上述无毒离子液体的安全性是通过对小白鼠口服给药，测定其急性毒性LD50来进行评价的，具体结果见实施例附表1。
上述无毒离子液体可以很好的溶解许多在水中难溶的药物，同时可将难溶药物溶于水中形成透明或半透明的溶液、微乳液或亚微乳液。其粒径为50—300nm。从而可以提高难溶药物的生物利用度。具体实施操作如下：
取离子液体一种或几种的混和液，其比例为所加药物0.1—100倍。也可添加一些促溶剂如乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇等，或表面活性剂如阴离子性表面活性剂如十二烷基硫酸钠，磺酸钠，胆汁酸等，两性表面活性剂卵磷脂，非离子型表面活性剂如司盘类，吐温类以及蔗糖脂肪酸酯来混和使用。其加入量为所加药物的0.1—100倍。
将难溶药物溶于上述溶液中，难溶药物包括，西药类如紫杉醇类，喜树碱及其衍生物，两性霉素B，雷帕霉素，环抱菌素A，中药类黄芩素，中药混和物及挥发油类如毕澄茄挥发油等以及所有难溶于水的药物。用量根据制剂类型而定。
然后边搅拌边加入蒸馏水，或加入含药物的离子液体溶液后通过超生波或均乳机均乳，水用量为药物的1—5000倍。可以形成形成透明或半透明的溶液、微乳液或亚微乳液。其粒径为50—300nm。
所制备难溶药物的水溶液可用做口服液，注射液，大输液，喷雾剂，滴眼液等不同的给药方式。具体操作见实施例。
本发明取得的技术效果在于：
(1)本发明与背景技术中提到的离子液体相比具有其一般离子液体的物理化学性质如液相范围广，热稳定好，对有机，无机化合物有很好的溶解性，且无毒。
(2)本发明的无毒离子液体可作为溶剂，助溶剂，或表面活性剂用于医药领域中增加难溶于水的药物的溶解性。
(3)本发明的无毒离子液体用作溶剂，助溶剂，或表面活性剂用于医药领域中，增加难溶于水药物的溶解性时，具有很好的增溶和助溶作用。与其它表面活性剂或增溶剂相比，效果更好，制备工艺简单，成本低，易于实现工业化。
具体实施方式
下列实施例进一步揭示了本发明的技术方案。实施例仅仅说明了本发明的构想，并不限制本发明。根据本发明的思想和范围可以进行许多改动。
实施例1
醋酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的合成方法二合成：向14.6g氯化1-甲基-3-乙基咪唑中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得16.3g.无色醋酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
实施例2
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的合成方法二合成：向17.5g氯化1-甲基-3-丁基咪唑中，加入100ml的丙酮和8.2g醋酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得19.0g.无色醋酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
实施例3
硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的合成方法二合成：向14.6g氯化1-甲基-3-乙基咪唑中，加入100ml的丙酮和22..2g硬脂酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得30.0g.无色蜡状硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
实施例4
硬脂酸1-甲基-3-丁基咪唑离子液体的制备方法
按离子液体的合成方法二合成：向17.5g氯化1-甲基-3-乙基咪唑中，加入100ml的丙酮和22.2硬脂酸钠固体。搅拌24小时后，经过滤除去氯化钠，纯化后，45℃高真空减压蒸干溶剂得33.4g.无色蜡状硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑离子液体。
上述离子液体经小白鼠口服测定其急性毒性LD50结果见表1：
附表1.离子液体的急性毒性LD50测定结果
 
离子液体 LD<sub>50</sub>(g/kg)
1.醋酸1-甲基-3-乙基咪唑2.醋酸1-甲基-3-丁基咪唑3.硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑4.硬脂酸1-甲基-3-丁基咪唑 5.65.25.45.1
以下实施例用来说明上述无毒离子液体在制备药物新剂型中的应用。
实施例5
雷帕霉素的水溶液组合配方1：
组分                        重量(mg)
雷帕霉素                    53
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑       500
硬脂酸1-甲基-3-丁基咪唑     200
水                          1000
该组分为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为260纳米。
实施例6
雷帕霉素的水溶液组合配方2(配方中也可以加入其它助溶剂)：
组分                         重量(mg)
雷帕霉素                     60.3
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑        500
蔗糖脂肪酸酯                 200
水                           500
该组分为溶液，用水稀释至50ml，可形成微乳液，粒径为280纳米。
实施例7
黄芩素的水溶液组合配方1：
组分                           重量(mg)
黄芩素                         200
醋酸1-甲基-3-丁基咪唑          1500
水                             1000
该组分为溶液，用水稀释至100ml，可形成微乳液，粒径为290纳米。
实施例8
毕澄茄挥发油的水溶液组合配方1：
组分                           重量(mg)
毕澄茄挥发油                   500
硬脂酸1-甲基-3-乙基咪唑        1000
乙醇95％                       1000
水                             1000
该组分为溶液，用水稀释至500ml，可形成微乳液，粒径为280纳米。
实施例9
毕澄茄挥发油的水溶液组合配方2：
组分                          重量(mg)
毕澄茄挥发油                  500
醋酸1-甲基-3-乙基咪唑         1000
月桂酸胆碱                    200
水                            1000
该组分为溶液，用水稀释至500ml，可形成微乳液，粒径为260纳米。

Claims (8)

1、一种由阳离子和阴离子组成的无毒离子液体，其特征在于：阳离子由短碳链的烷基咪唑构成，阴离子由羧酸根及其衍生物构成，其结构式表示为：
式中，阴离子R为C1、C17的烷基羧酸；
R1为乙基或丁基。
2、按权利要求1所述的无毒离子液体，其特征在于：阴离子羧酸根选自乙酸、硬脂酸之一的酸根。
3、按权利要求1所述的无毒离子液体，其特征在于阳离子上的R1，包括：—CH2CH3或—(CH2)3CH3之一的烷基。
4、如权利要求1或2或3所述无毒离子液体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)烷基咪唑碱与有机羧酸直接反应生成相应的离子液体和水；
(2)将水通过高真空减压蒸馏即得离子液体。
5、如权利要求1或2或3所述无毒离子液体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中通过对应盐进行离子交换，生成离子液体和无机盐；
(2)无机盐通过过滤除去，蒸发出有机溶剂制得离子液体。
6、如权利要求1或2或3所述无毒离子液体在制备药物透明的溶液或半透明溶液、或微乳液、亚微乳液中的应用，其特征在于：
取离子液体一种或几种的混和液，其比例为所加药物质量的0.1—100倍，将难溶药物溶于上述溶液中，制成的离子液体药物的溶液直接加入大量的水，水用量为药物质量的1—5000倍，形成透明或半透明的溶液、微乳液或亚微乳液，其粒径为50—300nm。
7、按权利要求6所述的无毒离子液体在制备药物透明的溶液或半透明溶液、或微乳液、亚微乳液中的应用，其特征在于难溶药物取自：西药雷帕霉素，中药黄芩素，中药混和物选自毕澄茄挥发油。
8、按权利要求6或7所述的无毒离子液体在制备药物透明的溶液或半透明溶液、或微乳液、亚微乳液中的应用，其特征在于：
添加促溶剂：包括乙醇；或添加表面活性剂蔗糖脂肪酸酯混和使用；
促溶剂或表面活性剂加入量为所加药物质量的0.1—100倍。
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