CN100482650C - 一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，属于有机化合物的合成技术领域。取4-甲基噻唑-5-甲酸加入二氯亚砜，回流旋干得到4-甲基噻唑-5-甲酰氯，加入二甲苯溶解，过滤，在滤液中加入催化剂Pd/BaSO4，所述催化剂Pd/BaSO4的用量为4-甲基噻唑-5-甲酸质量的25%，Pd/BaSO4中BaSO4颗粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5%；通氢气直至检测发现4-甲基噻唑-5-甲酰氯反应完全为止；过滤，萃取，旋干，即得到4-甲基-5-甲酰噻唑固体。本发明使用Pd/BaSO4催化加氢将酰氯还原成醛。确定了Pd/BaSO4催化剂的规格范围。反应产率较高；产品纯度高；反应简单，对环境无害。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-甲基-5-甲酰噻唑的新型合成方法，属于有机化合物的合成技术领域。
背景技术
4-甲基-5-甲酰噻唑是由头孢妥仑匹酯的研究而引起重视的一种重要化合物，是头孢妥仑匹酯的合成中必不可少的原料，因为由其反应得到甲基噻唑基团已经被证实有重要的生物活性，即抗革兰阳性菌活性(Keri Wellington and Monique P.Curran.Cefditoren PivoxilA Review of its Use in the Treatment of Bacterial Infections.Drugs，2004，64(22)：2597-2618)；此外据报道其已经被用于神经保护剂的合成(专利文献国际公开第W095/01979号公报)，所以它将会被更广泛的用于抗菌等方面研究，将会有更大的应用前景。
4-甲基-5-甲酰噻唑这一化合物近年才引起人们的重视，所以其合成正处于研究阶段，还没有成熟的工业合成方法。下面介绍一些报道过的合成方法。
4-甲基-5-甲酰噻唑的最初合成是在1939年研究出的(Buchman，Edwin R.；Richardson，Edwin M.Thiamine analogs.I.β-(4-Methyl-5-thiazolyl)alanine.Journal of theAmerican Chemical Society，1939，61：891-893)，其步骤如下图1。
如图1所示，图1是现有一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路径示意图。这一合成方法以乙酰乙酸甲酯为原料，首先与二氯亚砜反应生成2-氯乙酰乙酸甲酯，其次与硫代甲酰胺反应生成4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯，再经过与肼、苯磺酰氯、碳酸钠反应，最终生成4-甲基-5-甲酰噻唑。
这一方法产率很低，后3步的总产率为23％，而且使用的试剂肼毒性很大。上一方法中，从4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯为起始原料，在特殊的催化剂(铬-氧化锆)存在下，通过分子状氢进行气相氢化反应而直接得到4-甲基-5-甲酰噻唑(图2，图2是现有一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路径示意图。)(专利文献欧洲专利申请公开EP343640号公报)。
该反应对温度要求严格，在315℃进行，这时转化率为74％，对醛的选择性约为80％。
另外一种合成方法(R.L.White，et al.“Thiamin biosynthesis in yeast.Origin ofthe five-carbon unit of the thiazole moiety.”，J.Am.Chem.Soc.1982，Vol.104，No.18，P.4934-4943)是用亚硫酸钠分解维生素B1，得到大致定量的4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑。由4-甲基-5-(2-羟乙基)噻唑在吡啶鎓重铬酸盐这一氧化剂作用下合成4-甲基-5-甲酰噻唑(图3)。
图3是现有一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路径示意图。
使用吡啶鎓重铬酸盐作为氧化剂的方法在工业化中有以下一系列缺点：
1)反应复杂，需要特殊设备；
2)因使用过量氧化剂(相对于1摩尔基质，氧化剂为6摩尔)而产生大量固体废弃物，引起环境污染；
3)反应结束时从生成的焦油状混合物中难以分离回收目的化合物；
4)该反应的产率为52％，不高。
这一步反应也可以使用氧化铬或无极重铬酸盐作为氧化剂(日本化学工业株式会社.4-甲基-5-甲酰噻唑的制造方法.中国专利.CN 1495176A.20040512)，其产率在60％~65％之间。这一方法是目前较好的方法。
发明内容
鉴于相关实际情况，以有利于产业应用的方法，用4-甲基噻唑-5-甲酸作为初始原料，反复深入研究得到4-甲基-5-甲酰噻唑的合成新法，其产率较高。
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜液体，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干，得到4-甲基噻唑-5-甲酰氯；
(2)在4-甲基噻唑-5-甲酰氯中加入30ml二甲苯溶解，过滤，将滤液放入反应器，在滤液中加入催化剂Pd/BaSO4；所述Pd/BaSO4的用量为4-甲基噻唑-5-甲酸质量的25％，Pd/BaSO4中BaSO4颗粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％；向反应器中通氢气直至检测发现反应完全为止，反应器在液体石蜡浴中，液体石蜡浴控制在130℃～150℃之间，反应一段时间，直至检测发现4-甲基噻唑-5-甲酰氯反应完全为止；
3、过滤反应器中液体，在滤液中加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并萃取液，加入碳酸钠固体至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，把萃取液旋干，即得到4-甲基-5-甲酰噻唑固体。
合成路线见图4，图4是本发明路径示意图。
本发明使用Pd/BaSO4催化加氢，将酰氯还原成醛。这方法中最重要的就是催化剂Pd/BaSO4的规格范围，即Pd含量和BaSO4颗粒度的范围。本发明通过系列实验，确定了Pd/BaSO4催化剂的规格范围最好为BaSO4颗粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％。
实验中所用的催化剂Pd/BaS04为使用经典方法自制，具体为：将PdCl2放入由浓HCl和水为1：1的溶液中，待其全部溶解；取BaSO4加入去离子水30ml，搅拌加热至80℃，加入PdCl2溶液，30分钟后加入稀释5倍的HCHO溶液，20分钟后加入20％NaOH溶液调至pH＝8～9，反应20分钟冷却且搅拌至室温，沉降洗涤8次，抽滤，水洗2次，70℃下烘干，冷却，备用。
本发明催化剂的用量为反应物的25％，通过实验发现，当催化剂量减少一半时，反应时间增加1倍以上。
本发明中液体石蜡浴要控制在130℃～150℃之间，高于150℃易于发生副反应，低于130℃反应很慢。
反应结束后的后处理部分，可使用蒸除溶剂二甲苯的方法，但产物还需进一步提纯，易造成损失，使用萃取法得到的产物损失小，产品很纯。
本发明比起其它方法，具有以下优点：
1)反应产率较高；
2)产品纯度很高；
3)反应简单，无需特殊设备；
4)基本无废弃物产生，对环境无害。
附图说明
图1是现有一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路径示意图。
图2是现有另一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路径示意图。
图3是现有另一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法路径示意图。
图4是本发明路径示意图。
图5为本发明实施例合成的4-甲基-5-甲酰噻唑的1H-NMR光谱示意图(CDC13) δ：2.76s(Me，3H)，8.95s(CHO，1H)，10.10s(CHN，1H)。
图6为本发明实施例合成的4-甲基-5-甲酰噻唑的13C-NMR光谱示意图(CDC13) δ：16.22(CH3)，132.84(CS)，158.85(NCS)，161.84(CN)，182.42(CHO)。
具体实施方式
下面结合实施例说明本发明。
实验例1
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入2500目7.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应3小时，检测发现反应完全；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.80g，产率为60％。
实验例2
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入600目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.27g，产率为20％。
实验例3
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入800目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.44g，产率为33％。
实验例4
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入1250目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.53g，产率为40％。
实验例5
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入2500目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.8g，产率为60％。
实验例6
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入3000目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.71g，产率为53％。
实验例7
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入6000目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.79g，产率为59％。
实验例8
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入12500目2.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应10小时；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.72g，产率为54％。
实验例9
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入2500目5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应6小时，检测发现反应完全；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.79g，产率为59％。
实验例10
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入2500目10％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应2.5小时，检测发现反应完全；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.80g，产率为60％。
实验例11
一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，该合成方法反应步骤如下：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干；
(2)加入30ml二甲苯溶解，过滤，加入2500目12.5％的Pd/BaSO40.375g，通氢气，液体石蜡浴控制在140℃左右，反应2小时，检测发现反应完全；
(3)过滤，加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并水溶液加入碳酸钠至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，旋干，得到4-甲基-5-甲酰噻唑0.79g，产率为59％。
本发明使用Pd/BaSO4催化加氢，将酰氯还原成醛。通过系列实验，确定了Pd/BaSO4催化剂的规格范围为BaSO4颗粒度大于(含)800目，Pd含量大于(含)2.5％。反应产率较高；产品纯度很高；反应简单，对环境无害。
实施例是说明本发明而不是限制本发明的。显然，在本领域中，技术人员按照甲基噻唑-5-甲酸/二氯亚砜/二甲苯溶解以及催化剂等比例量改变，不脱离本发明。
Claims (1)
1、一种4-甲基-5-甲酰噻唑的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)取1.5g 4-甲基噻唑-5-甲酸，加入10ml二氯亚砜液体，回流2小时，至溶液变澄清，旋除二氯亚砜至干，得到4-甲基噻唑-5-甲酰氯；
(2)在4-甲基噻唑-5-甲酰氯中加入30ml二甲苯溶解，过滤，将滤液放入反应器，在滤液中加入催化剂Pd/BaSO4，向反应器中通氢气直至检测发现反应完全为止，反应器在液体石蜡浴中，液体石蜡浴控制在130℃～150℃之间，反应一段时间，直至检测发现4-甲基噻唑-5-甲酰氯反应完全为止；
所述催化剂Pd/BaSO4的用量为4-甲基噻唑-5-甲酸质量的25％，Pd/BaSO4中BaSO4颗粒度大于等于800目，Pd含量大于等于2.5％；
(3)过滤反应器中液体，在滤液中加入10％盐酸30ml萃取3遍，合并萃取液，加入碳酸钠固体至pH＝8，加入氯仿30ml萃取3次，合并萃取液，把萃取液旋干，即得到4-甲基-5-甲酰噻唑固体。
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