CN100475757C - 用于饮食补充或用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病、高血压和/或代谢综合征的药物的物质 - Google Patents

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Abstract

用于食品补充剂中或者作为组分用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病、高血压和/或代谢综合征的药物中的包含二环[3.2.1]辛烷化学结构或贝壳杉烯的物质。单独的或者在贝壳杉烯结构中的独特二环[3.2.1]辛烷化学结构提供了能够以依赖于血浆葡萄糖的方式增强或促进胰岛素分泌的物质例如甜叶菊醇、异甜叶菊醇和卡哈苡苷。包含这些独特化学结构的物质还能够降低血液胰高血糖素浓度和/或降低血压，并由此给非胰岛素依赖性糖尿病和/或高血压提供自我调控的治疗***。在还含有大豆蛋白、和/或大豆纤维和/或至少一种异黄酮的复方药物中，这些物质协同作用，并且这样的复方药物可高度用于预防或直接治疗例如代谢综合征和肥胖，并且由于自我调控作用，能广泛地用作食品补充剂。

Description

用于饮食补充或用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病、高血压和/或代谢综合征的药物的物质
本发明涉及用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病、高血压和/或代谢综合征的新药物。
糖尿病是一种常见疾病，有2-4％的人患有该疾病。非胰岛素依赖性糖尿病占主要在40岁以上发生的糖尿病的约85％。非胰岛素依赖性糖尿病的发生率正在不断增加，并且预计在2010年在全球范围内将有超过2亿的患者。
糖尿病与发病率增加有关，并且使得主要由于心血管疾病和中风所致的发病率增加2-4倍。
非胰岛素依赖性糖尿病尤其在胰岛素抗性个体以及具有心血管危险因素的人群中发生，所述危险因素有例如肥胖、高血压和血脂异常-一种最近认识并称为“代谢综合征”的综合征(Alberti K.G.，ZimmetP.Z.；糖尿病及其并发症的定义、诊断和分类″.第1部分：WHO协商委员会的关于糖尿病诊断和分类的临时报告.Diabet.Med.1998 Jul；5(7)，p.539-53)。
依据WHO-定义(www.idi.org.au/whoreport.htm)，如果一起存在胰岛素抗性和/或葡萄糖不耐与一个或多个下列因素，则患者就患有代谢综合征：
-葡萄糖耐量下降或糖尿病
-胰岛素敏感性(相当于葡萄糖摄取低于背景人群的较低四分值的高胰岛素血、血糖正常状况)
-高血压(＞140/90mmHg)
-增加的血浆甘油三酯(＞1.7mmol/l)和/或低的HDL胆固醇(对于男性是＜0.9mmol/l；对于女性是＜1.0mmol/l)
-中央肥胖(腰/臀比例，对于男性＞0.90，对于女性＞0.85)和/或体重指数＞30kg/m2)
-微蛋白尿(尿白蛋白***：≥20μg min-1或白蛋白/肌酸酐比例≥2.0mg/mmol。
已经变得越来越清楚的是，治疗应当把目标定在同时使血糖、血压、脂质和体重恢复正常，以降低发病率和死亡率。饮食治疗、锻炼和不抽烟是应当开始的第一个治疗程序。然而，经常需要加入药物治疗，但是直到今天没有一种能同时作用于高血糖、高血压和血脂异常的药物提供给代谢综合征患者。这些患者可用除了例如饮食以外的几种不同药物进行联合治疗。这类治疗难以调节和给患者施用，并且这样的治疗可导致许多不需要的不利作用，这样的不利作用自身可能需要药物治疗。
因此，非常需要可用于治疗代谢新疾病、和防止患有非胰岛素依赖性糖尿病的人的数目增加的新的复方药物。
现有的用于这样的治疗的口服抗糖尿病药物包括典型的促胰岛素剂磺酰基脲类药物(Lebovitz H.E.1997.″口服降血糖剂″.Ellenberg和Rifkin’s Diabetes Mellitus.D.J.Porte和R.S.Sherwin，编者：Appleton和Lange，p.761-788)。
它们主要通过经由K+ ATP-敏感通道的关闭刺激生成胰岛素的β细胞上的磺酰基脲受体来起作用。
然而，如果这样的作用还影响心脏中的肌细胞，就可能增加心律失常的危险性。
而且，本领域众所周知的是，磺酰基脲类药物可引起严重的危及生命的低血糖，这是由于它们只要存在于血液中即持续作用的结果。
已经发现，摄取大豆蛋白而不是动物蛋白可降低血液胆固醇(Anderson J.W.，Johnstone B.M.，Cook-Newell M.E.：摄取大豆蛋白对血清脂质的影响的间分析.N.Engl.J.Med.1995；333；p.276-282)。除了该知识以外，最近的研究还提供了证据表明大豆蛋白和/或异黄酮可改善内皮功能并减少导致损伤和血栓形成的事件(AndersonJ.W.，Johnstone B.M.，Cook-Newell M.E.：″摄取大豆蛋白对血清脂质的影响的间分析″；N.Engl.J.Med.1995；333；p.276-282；Potter S.M.，大豆蛋白和心血管疾病：″大豆中生物活性组分的影响″.《营养学评论》(Nutrition Reviews)1998；56，p.231-235)。
近些年人们已经作了一些努力来开发用于治疗或预防该综合征、并且没有上述不利作用例如低血糖和可能对心脏有害的作用的新的抗糖尿病剂和药物。
出于此目的，对于有可能变成新的抗糖尿病剂的化合物，植物提供了巨大的来源。
例如，在巴拉圭和巴西的印第安人当中，多年前就已经用甜叶菊(Stevia rebaudiana Bertoni)-一种菊科草本植物的叶提取物来治疗糖尿病(Sakaguschi M.，Kan P Aspesquisas japonesas comStevia rebaudiana(Bert)Bertoni e o estevioside.Cienc.Cultur.34；p.235-248，1982；Oviedo C.A.，Franciani G.，Moreno R.，等人.″Action hipoglucemiante de la SteviaRebaudiana Bertoni(Kaa-he-e)″.Excerpt.Med.209，p.92，1979；Curi R.，Alvarez M.，Bazotte R.B.，等人.甜叶菊对正常成人葡萄糖耐量的影响.Braz.J.Med.Biol.Res.，19，p.771-774，1986；Hansson J.R.，Oliveira B.H.，″卡哈苡苷以及相关的甜类双萜苷″.Nat.Prod.Rep.21，p.301-309，1993)。
而且，已经发现，当给饮食补充干燥的甜叶菊叶子时，在大鼠中观察到了抗高血糖作用(Oviedo C.A.，Franciani G.，Moreno R.，等人.″Action hipoglucemiante de la Stevia Rebaudiana Bertoni(Kaa-he-e)″.Excerpt.Med.209：92，1979)。
Curi等人发现，当在3天期间内口服摄取甜叶菊叶的提取物时，血糖会有轻微降低。此外，Oviedo等人报道，由叶子制备的茶使人的血糖降低了35％。
已经测定了多种斯替维亚属(stevia)植物，并且发现含有赖百当烷(labdanes)、clerodanes、贝壳杉烯和贝叶烯(beyerenes)(HanssonJ.R.，Oliveira B.H.，″卡哈苡苷以及有关的甜类双萜苷″.Nat.Prod.Rep.21，p.301-309，1993)。任意这些物质以及在叶中的其它未鉴定的物质都引起人的血糖降低。
在Malaisse W.J.等人的工作中(Malaisse W.J.，Vanonderbergen A.，Louchami K，Jijakli H.和Malaisse-Lagae F.，″人造甜料对大鼠胰岛中胰岛素释放和阳离子流量的影响″，Cell.Signal.Vol 10，No.10，p.727-733，1998)，研究了包括卡哈苡苷在内的几种人造甜料对分离的正常大鼠胰岛的胰岛素释放的影响。据报道，在该实验中，存在的7mmol/l D-葡萄糖、1.0mmol/l卡哈苡苷引起胰岛素输出量显著增加。对照组还证实了在20mmol/l D-葡萄糖存在下，胰岛素输出量比基础释放值增加了约16倍。因此不能确定胰岛素释放作用是否是由于葡萄糖水平增加或存在卡哈苡苷所致。没有实验糖尿病胰岛细胞，并且本领域技术人员知道刺激正常胰岛细胞的机制不是在其最佳状态下起作用或者不是完全在糖尿病胰细胞中起作用，并且该实验没有提供卡哈苡苷可能用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病、高血压和/或代谢综合征的确定指示。
在一项中国研究中(Lin Qi-Xian，Cao Hai-Xing，Xie Dong，LiXing-Ming，Shang Ting-Lan，Chen Ya-Sen，Ju Rui-Fen，Dong Li-Li，Wang Ye-Wen，Quian Bao-Gong，″卡哈苡苷提取实验″，ChineseJournal og Pharmaceuticals 1991，No.22，p 389-390)提出了从产自湖南省Bingzzhou的卡哈苡苷叶中中提取卡哈苡苷的方法。提取物中卡哈苡苷的含量是用HPLC测定的，但是该文章没有给出提取物的纯度。不是出于任何明显原因和医疗适应征，在武汉第二医院将所制得的卡哈苡苷片给患者使用。没有公开关于卡哈苡苷对血糖、胰岛素和/或血压的影响的任何数据。其报道，在临床前观察期间，卡哈苡苷片对糖尿病和高血压有效。然而，总体上缺乏关于血糖、胰岛素和/或血压的数据，即缺乏实验结果的支持以及没有关于所治疗的糖尿病类型的信息，这使得这是一个未得到支持的、未证实的论断。
对于叶子中的什么物质可能引起抗高血糖作用，没有公开任何确定无疑的任何详细信息，并且血糖是如何降低的机制以及降低的程度是未知的。
上述文章和研究涉及这些作用的初步发现，没有提供关于叶子中的何种具体组分可能是活性组分的任何证据。
在自发性高血压大鼠中研究了静脉内卡哈苡苷对血压的影响(″卡哈苡苷对自发性高血压大鼠的血压和血浆儿茶酚胺的影响″，Paul Chan，De-Yi Xu，Ju-Chi Liu，Yi-Jen Chen，Brian Tomlinson，Wen-PinHuang，Juei-Tang Cheng，《生命科学》(Life Science)，Vol.63，No.19，1998，p.1679-1684)。该研究表明，在静脉内施用200mg/kg卡哈苡苷期间，降血压作用最大，但是据其报道收缩压的下降非常小。在观察期间，心搏率或血浆儿茶酚胺都没有显著改变。该研究指出，卡哈苡苷可有利地用于治疗高血压。
以前没有报道过对血浆胰高血糖素水平的影响。胰高血糖素是一种胰岛激素，其通过增加肝脏葡萄糖输出量、并由此增高血糖而作为产生糖尿病激素起作用。
本发明者们最近的研究和实验尤其集中在类双萜苷卡哈苡苷(diterpenoid glycoside stevioside)上，其是在甜叶菊叶子中发现的主要成分，其含量可最高达约10％(Hansson J.R.，Oliveira B.H.，″卡哈苡苷以及相关的类双萜苷″.Nat.Prod.Rep.21，p.301-309，1993；Bridel M.，Lavielle R.，Physiologie Vegetale：″Sur leprincipe sucre’du Kaa’he’e(甜叶菊)：II Les produitsd’hydrolyse diastasique du stevioside，glucose et steviol″.Acad.Sci.Paris 192，p.1123-1125，1931；Soejarto D.D.，Kinghorn A.D.，Farnsworth N.R.，植物来源的可能的甜味剂.III：″斯替维亚植物叶子植物标本在甜度方面的感官评价″.J.Nat.Prod.45，p.590-598，1983；Mossettig E.，Nes W.E.卡哈苡苷.II：″糖苷配基的结构″；J.Org.Chem.20，p.884-899，1955；Kohda H.，Hasai R.，Yamasaki K等人″得自甜叶菊的新的甜的二萜糖苷″.《植物化学》(Phytochemistry)15，p.981-983，1976)。
而且，已经发现，甜叶菊叶子中含有其糖苷配基、卡哈苡苷的非糖部分(steviol)、以及其它具有甜味的苷例如Steviolbioside、Rebaudioside A、B、C、D和E、和Dulcoside(Bridel M.，LavielleR.，Physiologie Vegetale：″Sur le principe sucre’du Kaa’he’e(甜叶菊)：II Les produits d’hydrolyse diastasique dustevioside，glucose et steviol″.Acad.Sci.Paris 192，p.1123-1125，1931；Soejarto D.D.，Kinghorn A.D.，FarnsworthN.R.，植物来源的可能的甜味剂.III：″斯替维亚植物叶子植物标本在甜度方面的感官评价″.J.Nat.Prod.45，p.590-598，1983；Mossettig E.，Nes W.E.卡哈苡苷.II：″糖苷配基的结构″；J.Org.Chem.20，p.884-899，1955；Mossettig E.，Nes W.E.卡哈苡苷.II：″糖苷配基的结构″；J.Org.Chem.20，p.884-899，1955；Kohda H.，Hasai R.，Yamasaki K等人″得自甜叶菊的新的甜的二萜糖苷″.《植物化学》(Phytochemistry)15，p.981-983，1976)。
本发明者们已经成功地证明了，当静脉内施用给大鼠时，卡哈苡苷和卡哈苡苷的非糖部分都具有抗高血糖、胰高血糖素抑制和促胰岛素作用，并且在体外对胰岛素从小鼠胰岛的分泌有刺激作用。
现在没有任何良好确定的、化学稳定的、没有毒性的、可靠的以及没有不利作用的磺酰基脲类药物的替代物以治疗非胰岛素依赖性糖尿病，这些发现使得进行了更多的关于这些物质的类似物和衍生物的研究和实验，以发现用于自动调节地治疗哺乳动物、优选人中糖尿病、高血压和尤其是代谢综合征的改善的替代药物。
为了在人中防止后遗症或者延迟多种上述代谢和机能病症的发展，目标还是提供预防性的新的有益的饮食补充剂或可自己给药的非处方药物。
依据本发明的一个方面，本发明提供了用于制备治疗非胰岛素依赖性糖尿病的药物的物质或物质的组合物，其中所述物质包括权利要求1中所示的结构式I二环[3.2.1]辛烷或权利要求2中所示的结构式II贝壳杉烯(kaurene)结构。
依据本发明的另一个方面，本发明提供了用于制备同时治疗非胰岛素依赖性糖尿病和高血压的药物的物质或物质的组合物，其中所述物质包括权利要求1中所示的结构式I二环[3.2.1]辛烷或权利要求2中所示的结构式II贝壳杉烯结构。
依据本发明的第三个方面，本发明提供了用于制备治疗代谢综合征的药物的物质或物质的组合物，其中所述物质包括权利要求1中所示的结构式I二环[3.2.1]辛烷或权利要求2中所示的结构式II贝壳杉烯结构与至少一种大豆蛋白和至少一种异黄酮。
本发明者们进行的细心的结构化学研究已经表明，从甜叶菊叶提取的可刺激胰岛素分泌的所有可能物质都具有独特的式I二环[3.2.1]辛烷共同骨架：
二环[3.2.1]辛烷可存在于例如甜叶菊醇(steviol，卡哈苡苷的非糖部分)、异甜叶菊醇(steviol)醇(isosteviol)和卡哈苡苷中。式I结构还存在于葡萄糖基甜叶菊醇(glucosilsteviol)、匙羹藤酸(gymnemic acid)、卡哈苡二苷(steviolbioside)、RebaudiosideA、Rebaudioside B、Rebaudioside C、Rebaudioside D、Rebaudioside E和Dulcoside A中。
所有这些物质还都具有II共同结构：
该结构是贝壳杉-16-烯-18-酸的基本结构。
这些式I或II特定结构存在于已表明对分离的小鼠胰腺β-细胞具有高度有效的胰岛素刺激作用的几种化合物中，并且很明显，这些式I和II结构是分子中引起刺激作用的活性部分。
下述事实进一步证实了该假定：试验表明，具有该最小骨架结构的甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)将胰岛素分泌刺激至比例如具有大很多的骨架结构的苷卡哈苡苷大的程度。而且，本发明者们已经成功地从甜叶菊中纯化到了不同的Rebaudiosides，并且临床前动物实验表明它们具有相同的胰岛素分泌刺激作用。
所以这意味着可使用包含式I或II结构的其它化合物，例如上述化合物的类似物、衍生物和代谢物。
用大鼠进行的研究和试验表明，这些物质的胰岛素刺激作用依赖于血糖浓度。
只要血糖浓度低于约6mmol/l，包含式I或II化学结构的物质就不引起胰岛素释放。当血糖浓度大于6mmol/l时，这些化合物的刺激作用提供了增高的血浆胰岛素浓度，导致血糖浓度被立即抑制，从而将其保持在正常水平。
除了上述发现以外，本发明者们令人惊奇地发现，包含式I或II化学结构的物质还能够降低血液中的胰高血糖素浓度。
所述物质的特征性质和质量使得明显可选择它们作为治疗尤其是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的药物中的组分。
下述发现支持了该事实：抑制血糖的例如静脉内施用的卡哈苡苷对NIDDM大鼠(GK大鼠)中的静脉内葡萄糖有反应，但是对正常大鼠中的静脉内葡萄糖没有反应。该发现是新的，并且令人惊奇的是，在仅涉及正常胰岛细胞的以前的研究中既没有预计到，也没有被证实。
作为本发明物质的独特作用的另一实例，在正常血糖水平，输注卡哈苡苷没有引起任何降血糖作用，无论其是快速浓注还是以恒定速度静脉内输注都是如此。
由于轻微提高的血糖浓度引起的胰岛素分泌刺激作用、同时具有的血浆胰高血糖素减少作用和抑制的血糖反应，这些物质能够将NIDDM患者的血糖浓度控制、调控和调节至正常水平。
作为葡萄糖依赖性的后果，这些物质仅在需要时才起作用，例如在患者进食后血糖增高时才起作用。在用包含这些物质的药物治疗的NIDDM患者中，将不会出现低血糖，由此防止了低血糖。
因此，这些物质提供了仅在增高的血糖浓度才起反应的自我调节的***。
这些物质优选用于口服药物。当口服施用时，糖基化物质可部分代谢，但是式I或II基本骨架结构将不改变，并保留上述不同的特征性作用。
用包含这些物质的药物进行治疗给目前使用的治疗NIDDM的不同类型药物提供了有吸引力的替代选择，目前使用的这些药物是刺激胰岛素分泌的药物(磺酰基脲类或repaglinide类药物)、提高胰岛素敏感性的药物(双胍类和噻唑烷二酮类药物)、或阻碍胃肠碳水化合物吸收的药物(α-葡萄糖苷酶抑制剂)。
这些新物质的潜在作用首次在人NIDDM试验中测试，并且已经证实了单一的本发明物质在人体中的有益且有利的复合多重作用，这将在下文的说明和实施例中描述。
已经通过口服施用这些物质进行了上述人类试验，但是在本发明范围内，这些物质可任选用于制备静脉内、皮下或肌内施用的药物。
这些物质还具有降血压作用。在长期实验中，卡哈苡苷显著地降低了糖尿病大鼠的血压。该重要发现对患有与糖尿病有关的高血压或者除了糖尿病以外还患有高血压的糖尿病患者有益。
当将至少一种本发明物质组合到还包含单独的至少一种大豆蛋白或者还包含至少一种大豆蛋白与至少一种异黄酮的药物中时，能够制备用于治疗患有如上所定义的代谢综合征的患者的复方药物制剂。这样的药物可有利地用于预防性地治疗危险组患者。例如，基于上述组成的缓释药物给代谢综合征患者提供了方便的治疗。
本发明者们已经证实，本发明物质与至少一种大豆蛋白的组合具有新的令人惊奇的协同作用，超过了药物的单一组分的叠加作用，由此提供了全新的且非常重要的治疗或预防代谢综合征的药物。
本发明者们已经在人类试验中使用本发明物质与至少一种大豆蛋白的组合作为饮食补充剂。如下文实施例中所述，结果有力地证实了这样的组合对于II型糖尿病受试者中的心血管危险标志有有益影响。
高至15g/kg体重剂量的卡哈苡苷没有导致小鼠、大鼠或仓鼠死亡(Toskulkao C.，Chaturat L.，Temcharoen P.，Glinsukon T.″卡哈苡苷、天然甜料、及其代谢物、甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)在几种动物中的急性毒性″.Drug Chem.Toxicol.1997 Feb-May；20(1-2)，p.31-44)。在大鼠和小鼠中，卡哈苡苷的非糖部分的LD50值高于15g/kg体重，而对于仓鼠，LD50值为5-6g/kg体重。后者伴随有邻近的管状细胞的退化，这与血液氮和肌酸酐增加有关。卡哈苡苷是通过尿***的(Melis M.S.″在大鼠中卡哈苡苷的肾***″.J.Nat.Prod.1992May；55(5)，p.688-90)，并且在分离的灌注的大鼠肝脏中不代谢(Ishii-Iwamoto E.L.，Bracht A.″卡哈苡苷在分离的灌注的大鼠肝脏中不代谢″.Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.1995 Feb；87(2)，p.167-75)。
卡哈苡苷和卡哈苡苷的非糖部分对多种鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)菌株没有表现出任何诱变作用(Klongpanichpak S.，Temcharoen P.，Toskulkao C.，Apibal S.，Glinsukon T.″卡哈苡苷和卡哈苡苷的非糖部分对鼠伤寒沙门氏菌TA98和TA 100没有诱变作用″.J.Med.Assoc.Thai 1997 Sep；80Suppl.1，p.121-128；Suttajit M.，Vinitketkaumnuen U.，Meevatee U.，Buddhasukh D.″卡哈苡苷-一种得自甜叶菊的甜料的诱变性和人染色体作用″.Environ Health Perspect 1993 Oct.；101Suppl.3，p.53-56)。在另一项研究中，证实了卡哈苡苷没有诱变作用，然而卡哈苡苷的非糖部分在某些诱变性测试中产生了与剂量有关的阳性反应(Matsui M.，Matsui K.，Kawasaki Y.，Oda Y.，NoguchiT.，Kitagawa Y.，Sawada M.，Hayashi M.，Nohmi T.，YoshihiraK.，Ishidate M.Jr.，Sofuni T.″使用6个体外和1个体内诱变性测定来评价卡哈苡苷和卡哈苡苷的非糖部分的基因毒性″.《诱变》(Mutagenesis)1996 Nov.；11(6)，p.573-579)。
卡哈苡苷在F344大鼠中没有致癌作用(Toyoda K.，Matsui H.，Shoda T.，Uneyama C.，Takada K.，Takahashi M.″在F334大鼠中评价卡哈苡苷的致癌作用″.Food Chem.Toxicol.1997 Jun.；35(6)，p.597-603)。在仓鼠中，高至2.5g/kg体重/天的剂量对生长和生殖没有影响(Yodyingyuad V.，Bunyawong S.″卡哈苡苷对生长和生殖的影响″.Hum.Reprod.1991 Jan.；6(1)，p.158-165)。
据本发明者们所知，没有任何表明在人体中的可能毒性作用的观察或报道出版过。
对于本领域技术人员来说显而易见的是，重排的式II结构在本发明范围内，并且在胃肠道中可能自然发生这样的重排。可提及的实例是，可在C16发生重排，与C15形成双键，从而在C17上留下一个对于取代是开放的单键。18位上的COOH对于多种反应例如与醇的反应是开放的，并且可在式II结构的任何位置上提供多种取代基。并且在不同碳原子上的其它取代基例如糖以及结构是可以预计的。
通过下列实施例和附图来进一步举例说明本发明，其中：
附图1表示的是甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)、异甜叶菊醇和卡哈苡苷的化学结构，
附图2a表示的是，在正常Wistar大鼠中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，卡哈苡苷对血糖的影响，
附图2b表示的是，在GK大鼠中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，卡哈苡苷对血糖的影响，
附图3a表示的是，在正常Wistar大鼠中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，卡哈苡苷对葡萄糖引起的释放的影响，
附图3b表示的是，在GK大鼠中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，卡哈苡苷对葡萄糖引起的释放的影响，
附图4a表示的是卡哈苡苷对葡萄糖刺激的胰岛素从分离的小鼠胰岛分泌的影响，
附图4b表示的是甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)对葡萄糖刺激的胰岛素从分离的小鼠胰岛分泌的影响，
附图5a表示的是，在GK大鼠中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，静脉内快速浓注葡萄糖对血浆胰高血糖素水平的影响，
附图5b表示的是，在GK大鼠中在静脉内葡萄糖耐量测试期间，静脉内快速浓注葡萄糖和卡哈苡苷对血浆胰高血糖素水平的影响，
附图6a表示的是在用卡哈苡苷治疗GK大鼠的6周期间的收缩压，
附图6b表示的是用卡哈苡苷治疗的GK大鼠中的舒张压，
附图7a表示的是，在0-16.7mmol/l葡萄糖存在下，10-3mmol/l卡哈苡苷对分离的小鼠胰岛分泌胰岛素的影响，
附图7b表示的是，在0-16.7mmol/l葡萄糖存在下，10-6mmol/l甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)对分离的小鼠胰岛分泌胰岛素的影响，
附图8a-d表示的是卡哈苡苷在II型糖尿病患者中的急性作用，
附图9a-g表示的是卡哈苡苷与基于大豆的饮食补充剂的组合在糖尿病大鼠中的作用。
实施例
在下列实施例中，II型糖尿病Goto-Kakizaki(GK)大鼠得自TakedaChemical Ind.，Tokyo，日本，并且是在本地饲养。
正常Wistar大鼠和NMRI小鼠得自Bomholtgard  Breeding andResearch Centre Ltd.，Ry，Denmark。
大鼠的体重为300-350g，小鼠的体重为22-25g。让动物可任意摄取的标准丸状食物和自来水。
卡哈苡苷得自日本公司WAKO TriCHEM。
缩写IAUC表示的是曲线下增量面积(基线以上)。
实施例1
作为包含化学式II的化合物的作用的实例，在正常Wistar大鼠和GK大鼠中测试卡哈苡苷。将2.0g葡萄糖/kg体重和0.2g卡哈苡苷/kg体重溶解在0.9％盐水中，并静脉内输注。在2小时的期间内测定血糖和胰岛素水平。
所得结果如附图2a、2b、3a和3b所示，其中○-○系列(对于Wistar，n＝6；对于GK，n＝14)表示的是仅输注葡萄糖，●-●系列(对于Wistar，n＝6；对于GK，n＝12)表示的是联合输注葡萄糖和卡哈苡苷。数据以平均值±SEM给出。
施用葡萄糖负荷后，血糖立即增高，并且血浆胰岛素突然增高。当卡哈苡苷与葡萄糖一起加入时，在GK大鼠中发现了减小的葡萄糖反应，30分钟后观察到显著下降。与Wistar大鼠相比，在GK大鼠中卡哈苡苷引起显著提高的胰岛素反应。在整个试验期间，卡哈苡苷引起的胰岛素反应延迟并增加了。胰岛素反应是单相的。
卡哈苡苷在II型糖尿病大鼠中具有血糖降低作用的发现表明，卡哈苡苷以及具有类似化学结构的化合物可用于治疗人类NIDDM的药物。
实施例2
从6-10只NMRI小鼠中分离出胰岛，并在16.7mmol/l和10-9-10-3mol/l卡哈苡苷或10-9-10-3mol/l卡哈苡苷的非糖部分存在下培养。
这些测试的结果如附图4a和4b所示，其中每个柱代表得自培养24小时的单一胰岛的平均值±SEM。附图4a中的黑色棒形图表示存在卡哈苡苷，斜条棒形图表示不存在卡哈苡苷。
附图4b中的黑色棒形图表示存在甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)，斜条棒形图表示不存在甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)。
附图表明，卡哈苡苷和甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)能够增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。其它测试证实了在非常低的浓度下(0.1nM以上)就发现了刺激作用。
实施例3
在葡萄糖耐量测试期间，给GK大鼠静脉内快速浓注0.2g/kg体重的卡哈苡苷(●-●系列(n＝6))。GK大鼠静脉内接受0.9％盐水以用作对照(○-○系列(n＝6))。在0分钟时间点将2.0g/kg体重的葡萄糖以快速浓注的方式施用。血浆胰高血糖素反应以平均值±SEM显示在附图5a(对照)和5b(GK)中。在用卡哈苡苷治疗的GK大鼠中血浆胰高血糖素被抑制了。
实施例4
用卡哈苡苷以0.025g/kg体重/24小时的剂量将GK大鼠治疗6周。将卡哈苡苷以饮用水的形式施用。GK大鼠接受含有0.111g D-葡萄糖/kg体重/24小时的饮用水以用作对照。在尾部测定收缩压(附图6a，对照：○-○系列，卡哈苡苷治疗：●-●系列)和舒张压(附图6b，对照：○-○系列，卡哈苡苷治疗：●-●系列)。
附图表明，治疗2周后，测定的血压下降了10-15％，在实验期间，随后的作用是稳定且一致的。
实施例5
在0-16.7mmol/l葡萄糖存在下，在NMRI小鼠胰岛中测试最大刺激剂量10-3mol/l卡哈苡苷和10-6mol/l甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)的影响。在8.3mmol/l以及以上卡哈苡苷(附图7a)和卡哈苡苷的非糖部分(附图7b)都增强了胰岛素分泌，这表明引起刺激胰岛素分泌的水平是3.3mmol/l和8.3mmol/l葡萄糖。附图7a中的黑色棒形图表示存在卡哈苡苷，斜条棒形图表示不存在卡哈苡苷。附图7b中的黑色棒形图表示存在甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)，斜条棒形图表示不存在甜叶菊醇(卡哈苡苷的非糖部分)。
实施例6
平均年龄为63.6±7.5的20名II型糖尿病患者(6名女性/14名男性)参与对照随机双盲交叉试验。在6周的时间内给他们补充大豆蛋白(50g/天)和高水平的异黄酮(最少165mg/天)以及子叶植物纤维(20g/天)或无效对照剂(酪蛋白50g/天)和纤维素(20g/天)，以3周冲洗期隔开。该饮食补充将LDL-胆固醇降低了10％(p＜0.05)、将LDL/HDL比例降低了12％(p＜0.05)、将Apo B-100降低了30％(p＜0.01)、将甘油三酯降低了22％(p＜0.05)、将高半胱氨酸降低了14％(p＜0.01)。没有观察到HDL-胆固醇、VIIc因子、von Willebrandt因子、血纤蛋白原、PAI-1、HbAlc或24小时血压有任何改变。
结果表明了用大豆蛋白补充饮食对II型糖尿病个体中的心血管危险标志的有益作用。在具有接近正常脂质值的个体中也观察到了这样的改善。已经表明摄入大豆产品还能改善非糖尿病患者中的低脂肪食物的效力，并且在II型糖尿病患者中的饮食补充可以给血脂控制、延缓或甚至是避免药物治疗提供可接受的有效的选择。
实施例7
平均年龄为65.8±1.6、糖尿病持续时间为6.0±1.3年、平均体重指数为28.5±1.0、并且平均糖基化血红蛋白HbAlc为7.4±0.4％的12名II型糖尿病患者(4名女性/8名男性)参与该实验。
实验是急性、成对交叉实验，其中在实验期间供应2种测试膳食(A：补充1g口服卡哈苡苷的标准膳食；B：与1g口服明胶(无效对照剂)一起食用的标准膳食)。测试膳食的总能量为1725kJ(蛋白16E％、脂肪30E％、碳水化合物54E％)。
摄入测试膳食之前30分钟和之后240分钟从肘前静脉抽血样。在实验期间连续监测动脉血压。使用成对的t检验来比较卡哈苡苷与无效对照剂对所测定的参数的影响。数据以平均值±SEM给出。
如附图8a所示，与无效对照剂相比，卡哈苡苷将饭后血糖反应降低了18±5％(p＜0.004)(绝对IAUC 638±55 vs.522±64mmol/l ×240分钟；p＜0.02)。在II型糖尿病患者中卡哈苡苷趋于刺激胰岛素反应(增加胰岛素反应曲线下面积(IAUC))，然而差异没有达到统计学上的显著性(p＝0.09)的水平(附图8b)。
与无效对照剂相比，卡哈苡苷显著降低了饭后胰高血糖素水平(348±46 vs.281±33；p＝0.02)(附图8c)。
与无效对照剂相比，卡哈苡苷显著降低了饭后胰高血糖素例如肽-1(GLP-1)水平(2208±253 vs.1529±296；p＜0.045)(附图8d)。
实施例8
将4种测试食物(A：富含标准碳水化合物的实验室动物食物(Altromin)；n＝12(Alt).B：补充卡哈苡苷的Altromin(Altromin+卡哈苡苷)；n＝12；(Alt+Ste).C：大豆加20％Altromin；n＝12；(Soy).D：大豆+20％Altromin+卡哈苡苷；n＝12；(Soy+Ste))给4组成年大鼠施用4周。每个实验组由9周大小的雌性Goto-Kakizaki组成。大鼠接受卡哈苡苷(0.025g/kg体重/天)与饮用水。在实验的第3周结束时，将动脉内插管植入到颈动脉内，由此在240分钟的葡萄糖耐量测试期间(在实验的第4周结束时进行的)能够取血样。快速浓注2.0g D-葡萄糖/kg体重后抽血样。在葡萄糖耐量测试期间测定葡萄糖、胰岛素、和胰高血糖素的血浆浓度。在临测试葡萄糖耐量之前测定禁食甘油三酯和胆固醇水平。同时使用尾套测定收缩压。
对血糖的影响：
从附图8和下表1中可以看出，在葡萄糖耐量测试期间，在Altromin(p＜0.05)和大豆+20％Altromin组(Soy)(p＜0.001)中，卡哈苡苷都减小了葡萄糖反应曲线下增量面积(IAUC)。与接受Altromin的组相比，在接受大豆+20％Altromin的组中卡哈苡苷的相对作用更显著。与Altromin组相比，大豆与卡哈苡苷的组合协同降低了葡萄糖反应曲线下面积(p＜0.0001)(附图9a.)。
[血糖是用Boehringer Mannheim的MPR 3，166 391，葡萄糖/GOD-PAP法测定的]
对血浆胰岛素的影响：
从附图9和下表1中可以看出，与Altromin+卡哈苡苷组(Alt+Ste)相比，接受大豆+卡哈苡苷(Soy+Ste)的组减小了胰岛素反应曲线下增量面积。考虑到伴行的血糖反应，这表明大豆增强了胰岛素敏感性。如果研究0-240分钟的总反应曲线，卡哈苡苷没有改变Altromin和大豆食物组的胰岛素反应。然而，在给食物补充卡哈苡苷的两个组中都显著改善了第一相胰岛素反应-作为II型糖尿病的特征被抑制。大豆+卡哈苡苷的组合协同改善了第一相胰岛素反应(p＜0.05)(附图9b)。
[血浆胰岛素是用得自Linco的Sensitive Rat Insulin RIA，Cat #SRI-13K测定的]
对血浆胰高血糖素的影响：
在葡萄糖耐量测试期间，在接受Altromin(p＜0.003)和大豆(p＜0.01)的组中卡哈苡苷显著减小了血浆胰高血糖素反应曲线下的面积(见附图9c和下表1)。
[血浆胰高血糖素是用得自Linco的Glucagon RIA，Cat # GL-32K测定的]对血压的影响：
如附图9d所示，在与Altromin(A＝-28mmHg)或大豆(A＝-21mmHg)联合使用的组中，卡哈苡苷引起收缩压被显著抑制(p＜0.05)(表I)。
[血压是用得自Technical Scientific Equipment GmbH的TSE Non-Invasive Blood Pressure Monitoring System测定的]
对体重的影响：
4个组中的初始体重没有差异(附图5)。
如附图9e所示，大豆与卡哈苡苷的组合显然防止了体重增加。
对甘油三酯和胆固醇的影响：
在与Altromin(p＜0.05)或大豆(p＜0.02)联合使用的组中，卡哈苡苷引起禁食甘油三酯水平显著降低(表I)。在补充或未补充卡哈苡苷的组中大豆显著降低了禁食甘油三酯水平(分别是p＜0.05和p＜0.002)(表I)。与仅含有Altromin的食物相比，与大豆联合食用的卡哈苡苷协同降低了总的禁食胆固醇水平(p＜0.0001)。与单独的Altromin相比，单独的大豆也降低了总的胆固醇水平(p＜0.002)(附图9f和附图9g)(表I)。
[血浆胆固醇是用得自Roche的GOD-PAP测定的，甘油三酯是用得自Roche的GHOD-PAP测定的]
卡哈苡苷对II型糖尿病有有益影响，即降低血糖、抑制胰高血糖素和改善第一相胰岛素分泌。这些还表明，大豆能提高作为代谢综合征特征的胰岛素敏感性。在有或没有大豆存在下，卡哈苡苷都显著降低了血压。卡哈苡苷与大豆的组合在降低血糖水平、促进第一相胰岛素分泌、降低禁食血浆甘油三酯和总的胆固醇方面有协同作用，并且大豆与卡哈苡苷的组合似乎能防止体重增加。卡哈苡苷与大豆的组合似乎能有效地治疗代谢综合征的多种特征，即II型糖尿病、高血压、血脂异常和肥胖。
  组   IAUCp-葡萄糖(mM×240分钟)   IAUCp-胰岛素(ng/ml×240分钟)   IAUCp-胰岛素(ng/ml×30分钟)   IAUCp-胰高血糖素(pg/ml×240分钟)  从第0周到第4周的血压改变(mmHg)   甘油三酯(mM)   胆固醇(mM)
  Altromin   991±96   317±55   11±4   21918±1467  5±4   0.72±0.10   2.51±0.07
  Altromin+卡哈苡苷   757±53   375±42   19±4   17023±1449  -23±6   0.50±0.04   2.28±0.18
  大豆+20％Altromin   820±75   218±22   9±2   26200±2410  8±3   0.49±0.04   2.13±0.08
  大豆+20％Altromin+卡哈苡苷   439±56   248±27   24±5   17229±1819  -13±5   0.37±0.02   1.84±0.06
表I：在葡萄糖耐量测试期间，在4个实验组中的p-葡萄糖、p-胰岛素和p-胰高血糖素反应曲线下的面积。在实验开始时和结束时的收缩压改变。到实验结束时禁食血浆甘油三酯和总胆固醇浓度。

Claims (6)

1.选自甜叶菊醇和异甜叶菊醇的物质在制备用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病和/或代谢综合征的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述物质是甜叶菊醇。
3.权利要求1的应用，其中所述物质是异甜叶菊醇。
4.权利要求1的应用，其中所述物质分离自植物源。
5.权利要求1的应用，其中所述药物是经口施用的药物。
6.权利要求1的应用，其中所述药物是经静脉内、皮下或肌内施用的药物。
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