CN100464802C - 高梯度磁场发生装置 - Google Patents

Abstract

一种高梯度磁场发生装置，其特征在于它由三爪磁场仪和电容放电脉冲磁场构成，三爪磁场仪由位于上部的三爪磁场磁路装置和位于底部的带有中心孔的固定底板组成，电脉冲磁场由电容放电脉冲电源和绕制在三爪磁场磁路装置中S₁-N₁极头上的激磁线圈构成，本发明主要解决提高磁场梯度和强度问题，适于浅表和深部肿瘤磁靶向治疗和进行动物实验，具有磁场梯度高、磁作用距离长、操作方便、可调性大，等特点。

Description

高梯度磁场发生装置

技术领域

本发明涉及恶性肿瘤癌磁性药物靶向治疗用体外导靶装置。

背景技术

癌症的治疗，目前主要采取手术治疗、化疗、放疗，同时生物治疗，靶向药物和基因治疗发展迅速，各国都十分重视。化疗仍然是癌治疗的重要手段，但化疗药物如阿霉素等，毒副作用很大，临床应用受到严格限制如注射剂量，次数等。甚致当出现严重毒副作用时，不得不中断治疗。上世纪末期，出现了一种导向药物——抗体药物联接物。可通过抗体的特异性，使药物聚集到靶部位，提高了疗效，但由于抗体和药物联接强度不高，在生理屏障作用下，容易“解体”，临床效果并不理想。

把抗癌药，如阿霉素、核素等，结合到磁性载体，如磁性微珠，通过静脉注射或动脉局部注射后，在体外磁场作用下，使药物在靶部位定位，缓慢释药来***，是化疗一大重要进展，这类制剂又称磁性靶向药物，实验表明：靶区药物浓度可提高30～100倍，化疗指数提高10～100倍，不仅提高了疗效，而且降低了药物对患者的毒副作用。目前，这种药物和给药方法已开始进入临床试验，如国内外都已开始将其应用于介入治疗、栓塞疗法等；美、德、日等国相继报道过对乳腺癌、食道癌、皮肤癌、膀胱癌磁靶向治疗的成功例；磁靶向治疗需要解决两个基础技术：①有良好的磁响应性的磁性药物载体的制造；②高梯度导靶磁场的构建。本发明涉及的是第②个技术问题。

磁性药物载体注入体内后，必需有一个体外导靶磁场的作用下，才能使之磁化，磁导航输送至靶部位，即肿瘤部位，并重定位，然后携带抗癌药的磁性微球缓慢释药。这种给药方法涉及磁控理论基础和一些基础技术。

磁控理论基础是日本科学家本简基文建立的(日本“癌治疗学会志”1980，15(5)：881)沿用至今。磁性药物载体靶向聚集依赖体外导靶磁场的表面磁场强度和磁场梯度，载体向靶位引导和聚集程度的强弱与体外磁场的梯度

成正比，靶部位离磁极表面越远，所受到的磁场梯度作用越小。因此，中国科学院上海药物研究所戴志强教授在“抗癌药物磁性载体研究进展”论文中认为：“对磁极面外的特质定位置作磁场梯度聚焦，使磁性载体尽可能多地滞留在肿瘤靶组织，而减少非靶位的滞留量……”是个创新性的研究方向。目前磁性载体导靶方式大致有如下几种：①采用稀土永久磁铁，磁极面磁场强度在0.6～0.8T，紧贴靶部位的体表，简单方便，但磁场强度和梯度十分有限，适用于离体表距离小的靶部位，如皮肤癌、乳腺癌、食道癌等，而离体表较深的靶部位，如肝癌、肺癌、胃癌等就很难达到满意的导靶效果。②洛阳医学专科学校王平康教授提出深部导靶的方法，即“先把永磁性微小粒子制成半流动性胶体，即磁体，在B超或X线机监控下，植入靶部位。当血管内给药或局部给药后，磁性载体就会被牢固地吸附在肿瘤内部和***”。这种人工种植的磁体旨在解决深部导靶，但需手术完成，比较麻烦。③采用双极电磁铁，但磁场梯度仍难以提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种体外导靶装置，与上述条形永久磁铁和人工种植磁体导靶磁场比较，使其具有磁场梯度高、磁作用距离长、操作方便、可调性大，适于浅表和深部肿瘤磁靶向治疗等特点。

本发明提供的用于对磁性靶向药物进行体外导靶的高梯度磁场发生装置，由三爪磁场仪和电容放电脉冲磁场构成，三爪磁场仪由位于上部的三爪磁场磁路装置和位于底部的带有中心孔的固定底板(8)组成，三爪磁场磁路装置由长方体形的S1-N1极头(3)、S2-N2导磁块(1)和S3-N3导磁块(2)三块磁体组成，组成，它们呈三爪状均布在带有中心孔的固定底板(8)的平面上，S1-N1极头(3)的N端及S2-N2导磁块(1)和S3-N3导磁块(2)的S端朝向中心，其三爪磁场磁路中的S1-N1极头(3)由2块条形永磁体和一条形纯铁粘结而成，条形纯铁位于2块条形永磁体的中间；S2-N2导磁块(1)和S3-N3导磁块(2)是形状、大小与S1-N1极头(3)相同的条形导磁体；电容放电脉冲磁场由电容放电脉冲电源(13)和绕制在三爪磁场磁路中S1-N1极头(3)上的激磁线圈(4)构成；构成三爪磁场磁路中S2-N2和S3-N3的条形导磁体是电工纯铁或10号钢制成；

在三爪磁场磁路装置与固定底板(8)之间有用来对磁路装置起固定和调节作用的固定座，该固定座由位于底部的滑轨(6)、位于滑轨(6)上的滑块(11)、位于滑块(11)上的磁体固定块(5)组成，滑轨(6)的底部固定在固定底板(8)上，磁体固定块(5)朝向固定底板(8)上中心孔的一侧有用于放置和固定长方体形磁体(1、2、3)的向内凹陷的方孔，长方体形磁体(1、2、3)的一端位于其中；在滑块(11)的尾部装置有用于沿滑轨(6)的轨道方向调节滑块(11)相对位置的调节螺杆(10)；在滑块(11)上有用于上下调节磁体相对位置的上下调节螺杆(12、14)；带中心孔的底板(8)由加工性能较好的优质碳素结构钢如25号、35号或45号钢构成。

在所说的滑轨(6)与固定底板(8)之间可装置有用于旋转调节固定座的旋转调节盘(7)，它可带动S1-N1在±10°范围内在底板上转动，以调节N1极面对靶位的方向；电容放电脉冲磁场的输入电压为220V±10％，输入功率为500W，充电电压为350V/450V，电容量为1×104μf，放电电流5×103～8×103A，单线磁场4×103KA/M(5T)，激磁线圈(4)线直径为2.5～3.0mm(纱包线)，线圈匝数100～130。

接通直流电后会产生强大的脉动磁场。根据磁路叠加原理，该磁场与S₁-N₁中两块条形磁铁(2)的永磁场叠加。磁力线经楔形极靴聚磁，形成高梯度导靶磁场。

本发明的脉动磁场是由电容放电脉冲电源装置和激磁线圈组成的。其主要技术指标为：输入电压(AC)220V±10％，输入功率500W，充电电压(DC)350V/450V，电容量1×10⁴μf，放电电流5×10³～8×10³A，单线磁场4×10³KA/M(5T)。线圈绕制在S₁-N₁条形永磁体上，线直线2.5～3.0mm(纱包线)，线圈匝数100～130；考虑漏磁因素，该装置未输入脉冲电流时只有永磁磁场，其表面磁场强度为≥0.6T，加入脉动磁场后(DC：400V)磁叠加和聚磁后表面磁场为≥3.1T，磁场梯度 $\left(\frac{\∂H}{\∂X}\right)m\≥5.8\×{10}^2\mathrm{mT}/\mathrm{cm}.$ 导靶磁场有效作用距离≥6cm。本发明中S₁-N₁、S₂-N₂、S₃-N₃三个磁极方向、位置可通过固定座上的调节螺杆调节，以选择适当的磁作用靶位。

本发明磁场强度和梯度是可控的，即通过控制充电电压或放电电流来控制激磁线圈的安匝(AN)数，安匝数越大，所产生的脉动磁场越大，磁场梯度越高。但在设计制造中必需注意元配件的安全性，电路的绝缘性，以及生物体所能承受的磁场作用安全磁作用剂量。

本发明所施加的导靶磁场是安全的。各国都研究过，且提出了磁作用剂量的安全标准。目前，临床医学所采用的核磁共振成像的场强已采取0.6T、15T、4.7T而9.4T的动物***已开始了成像研究。本发明的导靶磁场作用于靶部位的时间应在30min(以下)/日，并且应该避开心脏部位。

地球表面的磁场强度约为0.05mT，以此为基准，若远高于地磁场的磁场，一般指10mT或更强的磁场称强磁场。若远低于地磁场的磁场，如生物磁场称弱磁场。在磁场导靶技术中，通常采用Sm-Co等永磁体磁体磁场强度(B)一般在0.5～0.7T，若磁场强度大于0.8T则视为是高磁场。电磁场包括脉冲磁场其强度(B)可达1T以上甚至高达数十T，所以都是高磁场。每一个永磁体表面(极面)都存在一定数值的磁场强度(B)，离极面越远B越低直至B为零，即磁场强度B随距离(cm或m)的增加而衰减，

被定义为磁场梯度，单位：(mT/cm或T/m)前已述，载体受磁力作用的大小处决于磁场梯度的大小，一般用条形磁铁作导靶磁场、表面磁场约0.6～0.7T，梯度约0.05T/cm，而本发明磁场强度可达3.1T，梯度可大于0.58T/cm。显然磁作用力经前者大得多，磁场作用距离也大得多，既适于浅表靶位导靶，也可用于深部靶位导靶。本发明可通过改变脉冲电流系改变磁场强度和梯度，适应性更好。如果对于皮肤癌等，不开启脉冲磁场，仅靠S1-N1上的两块Sm-Co5永磁体也可实现导靶。本发明突破了条形磁体贴附表皮和人工种植磁体的局限性和手术创伤等缺点，可以应用于磁性靶向抗癌药物对人体皮肤癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌等恶性肿瘤的靶向治疗；可以对实验动物，如鼠、兔、狗等进行磁性导靶试验，亦可应用于骨科，特别是四肢等局部性疾病进行磁靶药物治疗，还可应用于磁疗，具有磁场梯度高、磁作用距离长、操作方便、可调性大等特点。

附图说明

图1是本发明高梯度磁场发生装置结构示意图；

图2是本发明磁路结构示意图。

1——S₂-N₂极头

2——S₃-N₃导磁体

3——S₁-N₁导磁体

4——激磁线圈

5——磁体固定块

6——滑轨

7——旋转调节盘

8——固定底板

9——固定块

10——滑块调节螺杆

11——滑块

12——上下调节螺杆

13——电容放电脉冲电源

14——上下调节螺杆

具体实施方法

实施例1：

阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球制剂对S180磁场导靶抑瘤试验：

1、制剂：①阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球混悬液：15ml中含阿霉素7mg、白蛋白70mg、Fe₃O₄(20nm)14mg。②生理盐水。

2、瘤株和实验方法：将30只雄性昆明种小鼠(体重21～22g)按常规接种S180瘤株，分3组，当瘤体积增殖到20mm3左右时，分别静注0.2ml生理盐水、0.2ml阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球流体、0.2ml阿霉素——牛血清白蛋白磁性微体流体并在靶部位施加高梯度三抓涡漩磁场30min。一次性给药五天后处死动物，取肿瘤称重，比较各组与空白对照组的瘤重差异。实验结果表明：未加磁场的阿霉素——牛血清白蛋白磁性微球组的瘤重抑制率仅19.02％；而施加高梯度磁场组的瘤重抑制率为39.26％(与对照组比较P<0.001)后者呈显效。本施例一说明注射同一种磁体载体，施加本发明的磁场和不施加磁场，其治疗效果是不同的，前者呈显效。

实施例2：

基于(日)简基文氏的导靶理论和实验模型对铁蛋白(市售商品、棕红色深液、含铁30％)进行导靶试验。

在模拟血管中预先注入50ml蒸馏水(二煮)，再注入10ml铁蛋白溶液，使上述稀释液体在模拟血管中循环流动靶部位施加本发明构建的高梯度磁场，管内径为0.5mm，流速分别为10cm/s和3cm/s磁场作用时间的30min。从靶部位和非靶部位取样送检，用原子吸收分光光度度计(HITACH180-80)测Fe含量。

结果：

非靶部位铁含量：靶部位铁含量＝1：1.26～1.54，说明本发明的高强度和高梯度磁场对弱磁性的磁性制剂有较好的导靶效果。本实施例说明即使是铁蛋白这种弱磁性的载体，本发明的磁场装置导靶也有明显聚集效果，但用通常的永久磁铁导靶，铁蛋白几乎不能在靶位聚集。

实施例3：

本发明高梯度磁场发生装置，由三爪磁场仪和电容放电脉冲磁场构成，三爪磁场仪由位于上部的三爪磁场磁路装置和位于底部的带有中心孔的固定底板(8)组成，三爪磁场磁路装置由长方体形的S1-N1极头(3)、S2-N2导磁块(1)和S3-N3导磁块(2)组成，它们呈三爪状均布在带有中心孔的固定底板(8)的平面上，S1-N1极头(3)的N端及S2-N2导磁块(1)和S3-N3导磁块(2)的S端朝向中心，其三爪磁场磁路中的S1-N1极头(3)由2块条形永磁体和一条形纯铁粘结而成，条形纯铁位于2块条形永磁体的中间；S2-N2导磁块(1)和S3-N3导磁块(2)是形状、大小与S1-N1极头(3)相同的条形导磁体；电容放电脉冲磁场由电容放电脉冲电源(13)和绕制在三爪磁场磁路中S1-N1极头(3)上的激磁线圈(4)构成。构成三爪磁场磁路中S1-N1长方形磁体的2块条形永磁体是钐一钴(Sm-Co)或钕-铁-硼(Na-Fe-B)，条形永磁体采用S_mC_o5永磁，其饱和磁化强度Ms为1.07T(10700Gs)，如牌号为XG240/46，共磁能积(βH)max为28～31Moe，也可采用Nb-Fe-B钕-铁-硼永磁，如牌号为N48；构成三爪磁场磁路中S2-N2和S3-N3的条形导磁体是电工纯铁或10号钢制成；在三爪磁场磁路装置与固定底板(8)之间有用来对磁路装置起固定和调节作用的固定座，该固定座由位于底部的滑轨(6)、位于滑轨(6)上的滑块(11)、固定块(9)和位于滑块(11)上的磁体固定块(5)组成，滑轨(6)的底部固定在固定底板(8)上，磁体固定块(5)朝向固定底板(8)上中心孔的一侧有用于放置和固定方形磁体的向内凹陷的方孔，方形磁***于其中；在滑块(11)的尾部装置有用于沿滑轨(6)的轨道方向调节滑块(11)相对位置的调节螺杆(10)；在滑块(11)上有用于上下调节磁体相对位置的上下调节螺杆(12、14)；带中心孔的底板(8)由加工性能较好的优质碳素结构钢如25号、35号或45号钢构成。在所说的滑轨(6)与固定底板(8)之间可装置有用于旋转调节固定座的旋转调节盘(7)，它可带动S1-N1在±10°范围内在底板上转动，以调节N1极面对靶位的方向。电容放电脉冲磁场的输入电压为220V±10％，输入功率为500W，充电电压为350V/450V，电容量为1×10⁴μf，放电电流5×10³～8×10³A，单线磁场4×10³KA/M(5T)，激磁线圈(4)线直径为2.5～3.0mm(纱包线)，线圈匝数100～130。考虑漏磁因素，该装置未输入脉冲电流时只有永磁磁场，其表面磁场强度为≥0.6T，加入脉动磁场后(DC：400V)磁叠加和聚磁后表面磁场为≥3.1T，磁场梯度 $\left(\frac{\&PartialD;H}{\&PartialD;X}\right)m\&GreaterEqual;5.8\&times;{10}^2\mathrm{mT}/\mathrm{cm}.$ 导靶磁场有效作用距离≥6cm。S₁-N₁、S₂-N₂、S₃-N₃三个磁极方向、位置可通过固定座上的调节螺杆调节，以选择适当的磁作用靶位。

Claims (8)

1、一种高梯度磁场发生装置，其特征在于它由三爪磁场仪和电容放电脉冲磁场构成，三爪磁场仪由位于上部的三爪磁场磁路装置和位于底部的带有中心孔的固定底板(8)组成，三爪磁场磁路装置由长方体形的S₁-N₁极头(3)、S₂-N₂导磁块(1)和S₃-N₃导磁块(2)三块磁体组成，它们呈三爪状均布在带有中心孔的固定底板(8)的平面上，S₁-N₁极头(3)的N极及S₂-N₂导磁块(1)和S₃-N₃导磁块(2)的S端朝向中心，其三爪磁场磁路装置中的S₁-N₁极头(3)由2块条形永磁体和一条形纯铁粘结而成，条形纯铁位于2块条形永磁体的中间；S₂-N₂导磁块(1)和S₃-N₃导磁块(2)是形状、大小与S₁-N₁极头(3)相同的条形导磁体；电容放电脉冲磁场由电容放电脉冲电源(13)和绕制在三爪磁场磁路装置中S₁-N₁极头(3)上的激磁线圈(4)构成。

2、根据权利要求1所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于在三爪磁场磁路装置与固定底板(8)之间有用来对磁路装置起固定和调节作用的固定座，该固定座由位于底部的滑轨(6)、位于滑轨(6)上的滑块(11)、位于滑块(11)上的磁体固定块(5)组成，滑轨(6)的底部固定在固定底板(8)上，磁体固定块(5)朝向固定底板(8)上中心孔的一侧有用于放置和固定长方体形磁体(1、2、3)的向内凹陷的方孔，长方体形磁体(1、2、3)的一端位于其中；在滑块(11)的尾部装置有用于沿滑轨(6)的轨道方向调节滑块(11)相对位置的调节螺杆(10)；在滑块(11)上有用于上下调节磁体相对位置的上下调节螺杆(12、14)。

3、根据权利要求3所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于在所说的滑轨(6)与固定底板(8)之间有用于旋转调节固定座的旋转调节盘(7)。

4、根据权利要求1、2或3所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于所说的永磁体是钐一钴或钕-铁-硼。

5、根据权利要求1、2或3所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于所说的条件导磁体由电工纯铁或10号钢制成。

6、根据权利要求4所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于所说条形导磁体由电工纯铁制成。

7、根据权利要求1、2、3所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于所说的电容放电脉冲磁场的输入电压为220V±10％，输入功率为500W，充电电压为350V/450V，电容量为1×10⁴μf，放电电流5×10³～8×10³A，单线磁场为4×10³KA/M(5T)，激磁线圈(4)纱包线直径为2.5～3.0mm，线圈匝数为100～130。

8、根据权利要求6所述的高梯度磁场发生装置，其特征在于所说的电容放电脉冲磁场的输入电压为220V±10％，输入功率为500W，充电电压为350V/450V，电容量为1×10⁴μf，放电电流5×10³～8×10³A，单线磁场为4×10³KA/M(5T)，激磁线圈(4)纱包线直径为2.5～3.0mm，线圈匝数为100～130。

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