CN100457185C - 二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂 - Google Patents
二氨基环己烷合铂(ⅱ)与含聚羧酸链段的嵌段共聚物的配位络合物、其抗肿瘤剂 Download PDFInfo
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Abstract
提供聚乙二醇链段和聚羧酸链段而成的嵌段共聚物与二氨基环己烷合铂(II)的配位络合物。该络合物可有效果地用于肿瘤、特别是恶性肿瘤的治疗中。
Description
技术领域
本发明涉及二氨基环己烷合铂(II)与聚乙二醇-聚羧酸嵌段共聚物的配位络合物和该配位络合物的制造方法以及将该配位络合物作为有效成分含有而形成的抗肿瘤剂。
背景技术
为铂化合物的顺铂和为其类似物的卡铂(相当于作为顺铂上离去基团的二氯基被1，1-环丁烷二羧酸根取代后的化合物)特别对生殖器官的癌有效，很早就被用在临床上。另一方面，已知由作为顺铂离去基团的两个胺基(或氨基配体)的二氨基环己烷(以下也称为DACH)产生的取代衍生物[二氯二氨基环己烷合铂(Dichloro DACHplatin)]具有良好的抗肿瘤活性，并且是稳定的络合物。但是，由于此种DACH铂络合物基本上不溶于水，因此为改善水溶性，提出了用多种阴离子性配体取代该络合物的氯基离去基团(或配体)后的衍生物。具有这种衍生物的物质，由于对顺铂耐性L-1210白血病细胞显示活性，因此更令人感兴趣。特别是，草酸根取代DACH铂络合物在显示良好水溶性的同时，具有高的治疗系数(therapeuticindex)，作为第三代抗肿瘤铂化合物被用于临床试验(参照下述非专利文献1、2和3)。
另一方面，上述衍生物中，与草酸根相反，为提高脂溶性，提出了由2分子高级脂肪酸合成羧酸根取代DACH铂络合物并将其稳定地封入脂质体内而形成的脂质体复合体(参照下述非专利文献4)。
上述草酸根取代DACH铂络合物[也称为Pt(草酸根)-(dach)]具体如非专利文献1的1856页左栏所述那样，作为几何异构体有反式和顺式异构体，而反式异构体还可分离为2种光学异构体，即反式-l和反式-d异构体。其中，Pt(草酸根)-(反-l-dach)或顺-[(1R2R)-1，2-环己二胺-N，N’]草酸根合(2-)-O，O-铂(II)(也称为奥沙利铂)的水溶性高，显示7.5mg/mL(37℃的1.0M KCl水溶液中)的溶解性。另外，Pt(草酸根)-(dach)对移植了腹水肉瘤180的实验动物显示出优异的ED90。据报道：相对于这样的奥沙利铂，以丙二酸根作为配体的Pt(丙二酸根)-(dach)显示ED90值所需的药物用量与Pt(草酸根)-(dach)相比变成约5倍以上(即，药效变为1/5以下)，治疗系数与Pt(草酸根)-(顺-dach)相比变为一半以下，上述作为配体的丙二酸根与草酸根一样同为二羧酸，但因在2个羧基间***了1个亚甲基而不同(例如，参照下述非专利文献5)。
除了上述Dichloro DACH platin的所谓低分子前药之外，还提出了使用聚合物的高分子前药(参照下述非专利文献6)。在非专利文献6中，作为能在此高分子前药系中使用的聚合物例子可举出聚[N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺](HPMA)、聚(L-谷氨酸)、聚乙二醇/聚天冬氨酸嵌段共聚物、氧化葡聚糖(OX-Dex)等，但具体地说，仅提供了使用氧化葡聚糖或羧甲基-葡聚糖(CM-Dex)制作而成的DACH铂络合物的聚合物复合体。进而，在非专利文献6中记载有：OX-Dex复合体与CM-Dex复合体相比，在含有血清的介质中，对实验肿瘤细胞的残存细胞毒性活性更长期地存在，并且显示出更高的细胞毒性。并且，这种OX-Dex复合体的优越性表明，OX-Dex与CM-Dex相比，与DACH铂络合物形成了更强的配位键，并且载体聚合物的立体障碍更大。
文献表
非专利文献1：Olivier Rixe等，Biochemical Pharmacology，Vol.52，pp1855-1865，1996，特别是1855页的摘要部和1856页左栏，关于典型的衍生物在1862页
非专利文献2：Jean Louis Misset等，Critical Reviews inOncology/Hematology 35(2000)75-93
非专利文献3：Eric Raymond等，Molecular Cancer TheapeuticsVol.1，227-235，2002 Polymer Preprints，Japan Vol.51，No.5(2002)
非专利文献4：Roman Perez-Soler等，Cancer Chemotherapy andPharmacology 33(1994)378-384
非专利文献5：Yoshinori Kidani等，American Chemical Society，vol.21，1315-1318，1978，特别是1317页表III和IV
非专利文献6：Y.Ohya等，J.Biomater.Sci.Polymer Edn.Vol.7，No.12，pp.1085-1096(1996)
发明内容
作为抗肿瘤性铂化合物，奥沙利铂与Dichloro DACH platin相比，水溶性显著提高、效能高且治疗系数高，是可以安全使用的抗肿瘤性化合物。但是，如果可能的话，倘若能够提供可比奥沙利铂更安全地使用的抗肿瘤性铂化合物，则将会对癌症化学疗法的进步有所贡献。
本发明人等的数人早前曾基于下述发现提出了专利申请：顺铂与具有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段的嵌段共聚物的配位络合物(也称为“内包顺铂的聚合物微胶粒”)与顺铂本身相比，显著地延缓了顺铂的体外***(并导致药剂的血中半衰期的提高)，而且显示出优异的抗肿瘤活性，并显示出降低的毒性(参照国际公开号：WO02/26241A1)。
另一方面，如上所述，已知在DACH铂络合物中，相比于附载有草酸根作为阴离子性离去基团或配体的Pt(草酸根)-(dach)络合物，附载有羧基之间被一个亚甲基隔开的丙二酸根的Pt(丙二酸根)-(dach)络合物作为抗肿瘤剂的药效更差，而且治疗系数也差。本发明人等未发现将此聚合物复合体用于临床试验的文献。
尽管有此背景存在，本发明人等仍尝试了合成DACH铂络合物与具有聚乙二醇链段和聚谷氨酸链段或聚天冬氨酸链段的嵌段共聚物的配位络合物(也称为“内包DACH铂络合物的微胶粒”)。
其结果，竟然意外地确认了下述事实：不管是作为其配体(该共聚物)中阴离子性离去基团的2个羧酸根(或羧基阴离子)之间远远较草酸根相隔更远，还是没有秩序，内包DACH铂络合物的微胶粒具有高的抗肿瘤效果，血中半衰期也上升至奥沙利铂不能比的程度，而且与内包顺铂的聚合物微胶粒相比，在模拟生理条件的10mM磷酸缓冲化生理盐水(PBS)中，明显长期地维持了稳定的聚合物微胶粒结构。另外，内包DACH铂络合物的微胶粒与内包顺铂的聚合物微胶粒相比，可确认前者在将结肠癌C-26细胞长期(48小时、72小时)暴露于药剂下时的增殖阻碍活性(IC50)明显高于后者。并且还发现，即便是侧链上具有羧基的重复单元为谷氨酸以外的嵌段共聚物，根据情况，也有物质显示出可与内包DACH铂络合物的微胶粒相匹敌的作用效果。
另外，还确认了将这种内包DACH铂络合物的微胶粒和内包顺铂的聚合物微胶粒组合使用可显示相加或协同的抗肿瘤作用。
这样，本发明提供一种配位络合物，此配位络合物为二氨基环己烷合铂(II)与含有通式(A)：
PEG-嵌段-聚(carbo) (A)
(式中，PEG表示聚乙二醇链段、carbo表示侧链上具有羧基的重复单元)
所示结构而构成的嵌段共聚物的配位络合物，经由carbo的羧基与铂之间的键将二氨基环己烷合铂(II)固定在该嵌段共聚物上。
另外，还提供这种配位络合物的制造方法、含有抗肿瘤有效量的该配位络合物及制药学上可接受的载体而构成的抗肿瘤性组合物。另外，还提供作为本发明一方案的一种肿瘤治疗方法，该治疗方法包括将抗肿瘤有效量的二氨基环己烷合铂(II)的络合物给予有此需要的患者(哺乳动物、特别是人)。本发明还提供在上述抗肿瘤性组合物和肿瘤的治疗方法中联合使用上述WO02/26241A1中记载的内包顺铂的聚合物微胶粒(或者共聚物和顺铂的络合物)的方式。
这种本发明的配位络合物不仅具有比DACH铂络合物衍生物中被称为最优异抗肿瘤剂的奥沙利铂显著优异的特性，而且在早前本发明人等的数人研究开发的内包顺铂的聚合物微胶粒的生理学环境下(体液等中)的稳定性方面，也显示出不可预期的极其优异的稳定性，另一方面还显示出显著优异的抗肿瘤活性。而且，尽管在肝脏中的沉积性与游离顺铂(或顺铂本身)大致相同，但在肿瘤中的累积性显示出游离顺铂无法相比的高值。因此，根据本发明能够提供如下DACH铂络合物的衍生物，即相比于已知的、通常毒性高的抗肿瘤性铂化合物，能够极安全地使用、且抗肿瘤效能高、特异型的DACH铂络合物的衍生物。
本发明详述
本发明的配位络合物可以是Dichloro DACH platin中离去基团(或配体)氯基被至少1个嵌段共聚物中侧链上具有羧基的1或2以上重复单元的羧酸根取代，剩下的离去基团被水合(指水分子通过其氧原子的孤对电子对配位于铂离子的状态)。当2个上述氯基被2个羧酸根取代时，这2个羧酸根可来源于单一聚合物分子的相邻或隔开一定间隔的羧酸根，或者来源于多个聚合物分子。并没有特殊限定，图1只是该配位络合物的结构式和被认为它们在水性介质溶剂中形成的内包DACH铂络合物的微胶粒的概念图。
DACH铂络合物部分如非专利文献1和4所记载，可以是各种异构体，但只要是出于本发明的目的，可以是任何一种异构体或各种异构体的混合物。
另一方面，用于取代上述离去基团的嵌段共聚体只要含有亲水性聚合物链段和聚羧酸链段而构成，并且聚羧酸链段的羧酸根(或羧基阴离子)能在水性溶剂中与DACH铂络合物的铂(或者铂离子)形成键(所谓配位键)，则理论上可为任何嵌段共聚物，优选下述的物质。进一步优选所述共聚物为可在水性溶剂中形成下述聚合物微胶粒的共聚物：所述聚合物微胶粒具有由亲水性聚合物链段形成外层的外壳和由固定DACH铂络合物的聚羧酸链段形成内部或中心层的芯部。
但是具体的例子有：含有聚乙二醇链段或聚环氧乙烷链段作为亲水性聚合物链段的、由下述通式(A)所示的嵌段共聚物。
PEG-嵌段-聚(carbo) (A)
上式中，PEG表示聚乙二醇链段、carbo表示侧链具有羧基的重复单元。该聚(carbo)可以来源于选自聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸的聚合物链。
从本发明的目的出发，更优选的嵌段共聚物可以举出下述通式(1)或(2)所示的物质或其盐。
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基，L1、L2表示连接基、R2表示亚甲基或亚乙基，R3表示氢原子、氨基的保护基、疏水性基团或聚合性基团，R4表示羟基或引发剂残基，R5分别独立表示氢原子或碱金属的离子或羧基的保护基，m为5-20,000的整数，n为2-5,000的整数，x为0-5,000的整数，但x不大于n，并且n-x和x个R5中，氢原子或碱金属离子占50％以上、优选占85％以上、更优选占95％以上，特别优选基本上占100％。
从本发明的目的出发，进一步优选的嵌段共聚物可以举出下述通式(1-a)或(2-a)所示的物质或其盐。
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基，L1、L2表示连接基、R3表示氢原子、氨基的保护基、疏水性基团或聚合性基团，R4表示羟基或引发剂残基，R5分别独立表示氢原子或碱金属的离子或羧基的保护基，m为5-20,000的整数，n为2-5,000的整数，但n个R5中，氢原子或碱金属离子占50％以上、优选占85％以上、更优选占95％以上，特别优选基本上占100％。
上述通式中各基团或部分的定义作为具有本领域人员通常所了解的意义或内容进行解释。以下给出具体例，但并不限于此。
对R1定义的未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、癸基、十一烷基等。未被取代时的取代基可举出缩醛化甲酰基、氰基、甲酰基、羧基、氨基、C1-6烷氧基羰基、C2-7酰胺基、相同或不同的三-C1-6烷基甲硅烷氧基、甲硅烷氧基或甲硅烷氨基。取代基为缩醛化甲酰基时，可在酸性的温和条件下水解转换为其他的取代基—甲酰基(-CHO：或醛基)。这类甲酰基或上述羧基或氨基可如下利用：例如在形成本发明的配位络合物后，从对应的被保护状态下的基团或部分上进行脱保护或转换，然后根据需要，与适当的抗体或具有其特异结合性的片断(F(ab7)2、F(ab)或叶酸等)共价结合，从而使该配位络合物具有目标指向性。在一端具有这种官能团的PEG链段例如可按照WO96/32434、WO96/33233、WO97/06202所记载的嵌段共聚物的PEG链段部的制造法方便地形成。
如此形成的PEG链段部分与聚(carbo)链段部分可根据通式(A)、(1)、(2)、(1-a)或(2-a)所示嵌段共聚物的制造方法采用任意的连接方式，并且只要出于本发明的目的，则可以以任何连接基结合。对制造方法没有特别限定，但作为制造通式(1)、(2)、(1-a)或(2-a)络合物时的一种方法，例如可举出下述方法：使用末端具有氨基的PEG衍生物，从其氨基末端开始聚合β-苄基-L-天门冬氨酸酯和/或γ-苄基-L-谷氨酸酯的N-羧酸酐(NCA)，合成嵌段共聚物，通过将其后侧链苄基转换为其他酯基或者部分或完全水解，得到目标嵌段共聚物。此时共聚物的结构成为通式(1)或(1-a)，连接基L1成为来源于所用PEG链段的末端结构的结构，优选表示-(CH2)b-NH-(其中，b为1-5的整数)。
此外，合成聚羧酸或聚(氨基酸或其衍生物)链段部分后再使其与事前准备的PEG链段部分结合的方法，也能制造本发明的共聚物，这种情况下，其结果有时与通过上述方法制造的物质具有相同结构，但有时也会成为对应于通式(2)或(2-a)的结构，对连接基L2没有特别限定，优选表示-(CH2)c-CO-(其中，c为1-5的整数。)
通式(1)、(2)、(1-a)或(2-a)中的R5可各自独立为氢原子或羧基的保护基。对羧基的保护基没有限定，可例举苄基、二苯甲基或C1-6烷基，烷基的具体例子可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
R3各自独立为氢原子或氨基的保护基，可例举出苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基或三氟乙酰基等，或者可为苄基羰基或二苯甲基羰基等疏水性基团，另外也可为丙烯酰基或甲基丙烯酰基等聚合性基团。
R4各自独立为羟基或羧基的保护基，例如可为苄氧基、叔丁氧基或甲氧基等，或者可为苄氧基或二苯甲氧基等疏水性基团，还可为烯丙氧基或乙烯基苯基甲氧基等聚合性基团。这种聚合性基团可在形成由本发明配位络合物构成的聚合物微胶粒后，通过聚合使聚合物微胶粒的结构更为牢固。但是，由于本发明的内包药物的聚合物微胶粒在生理学环境下，通常在将药物释放到微胶粒外期间大多都维持微胶粒结构，因此多数情况下不需要进行这种聚合反应。
m和n分别为5-20,000的整数、优选为10-5,000、特别优选为40-500以及2-5,000、更优选为5-1,000、特别优选为10-200。因此，本说明书为了方便，称作聚乙二醇、聚羧酸等，但“聚”的用语作为还包括所谓“低聚”范畴的概念使用。
规定聚(氨基酸或其衍生物)链段，特别是聚天冬氨酸情况下可存在的2种重复单元的构成比例的x可为0-5,000的整数(但不大于n)。此时，各重复单元既可无规分布，也可嵌段状分布。
本发明的配位络合物优选二氨基环己烷合铂(II)的铂(Pt)相对于该嵌段共聚物的羧基(羧基阴离子)的当量比(Pt/COO-)为0.05以上、更优选为0.1以上、特别优选为0.3-1.0或1.2。作为配位络合物，该当量比的上限理论上可以为2.0，当为抗肿瘤剂时，只要在本发明目的的限度内，除了与该共聚物形成配位络合物的二氨基环己烷合铂(II)络合物之外，还可含有二水合二氨基环己烷合铂(II)络合物。本发明的配位络合物如图1所示那样，使二水合二氨基环己烷合铂(II)络合物(Diaquo DACH Platin)与含有通式(A)：
PEG-嵌段-聚(carbo) (A)
(式中，PEG表示聚乙二醇链段、carbo表示侧链上具有羧基的重复单元。)
所示结构的嵌段共聚体在水性溶剂中，在可形成Diaquo DACHPlatin(II)的铂(Pt)与该嵌段共聚物羧基阴离子的键的Pt与羧基的当量比和条件下反应，回收所得二氨基环己烷合铂(II)与该共聚物的配位络合物，由此即可方便地进行制造。并且，可以在水性溶剂中使二氯(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)与硝酸银反应，除去副产物氯化银，以Diaquo DACH Platin存在于所得到的水溶液中的状态供给上述络合形成反应。二氯(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)和Diaquo DACH Platin为已知化合物(例如参照非专利文献5或2)。
只要能够得到目标配位络合物，则可将反应条件设定为任意条件，不过可以选择Diaquo DACH Platin和嵌段共聚物的使用量，使Pt相对于羧基的当量比为0.1以上，优选为0.3以上，而最大为1，并选择两反应物溶解或部分混悬的浓度、5-60℃的反应温度。上述的水性溶剂是指在不对上述络合物形成反应产生不良影响的范围内可含有水(特别是去离子水)或者各种无机或有机缓冲剂、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇等水混合有机溶剂的溶剂。所生成的配位络合物由于通常为在水性溶剂中可溶的聚合物微胶粒(通常具有20nm-500nm的平均粒径。利用动态光散射法测定时)，因此可通过分离、纯化聚合物微胶粒的常规方法，从反应混合物中回收。这类方法的典型例可举出超滤法、渗滤法、透析方法。
如此分离、纯化后的内包DACH platin的聚合物微胶粒溶液可以直接原样进行灭菌处理，根据需要添加作为注射剂适合的其本身已知的辅助剂制成注射剂；或者将聚合物微胶粒溶液浓缩后，例如进行冷冻干燥，制成固体状的微小粉末。该微小粉末能够以相当高的浓度再次溶解在可注射溶液中，而且本发明的内包DACH platin的聚合物微胶粒可以制成与奥沙利铂相比安全性极高的、用于团注(bolusinjection)的医药制剂。上述微小粉末能够与制药学上可接受的、制成一定形状的载体相混合，加工成为适于各种给药形式的剂型。这类载体的代表例可为去离子水、缓冲为一定PH值的水溶液、低聚或聚乙二醇、单糖或低聚糖、糖醇等。但是，优选作为适于非口服给药、特别是静脉内或皮下给药的剂型的组合物提供。
例如静脉给药时的用量优选如下进行决定：利用实验动物或志愿者进行小实验，考虑这些结果再进一步考虑患者的状态，由专业医生来决定。虽然并非有所限定，但是一般来说可为1日1次1.0-1000mg/m2(患者的体表面积)；或者可以1日1次连续数日给药10-200mg/m2(患者的体表面积)，然后停止给药一段时间，或者1日1次给药50-500mg/m2(患者的体表面积)后，停止给药数日等，根据给药日程选择适当用量。
本发明的配位络合物与二氯(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)、DiaquoDACH Platin或奥沙利铂具有同样的抗肿瘤活性谱。这样，本发明也提供将上述配位络合物作为有效成分的抗肿瘤剂。
根据本发明，本发明的内包DACH platin的聚合物微胶粒或者DACH Platin与共聚物的络合物可用于例如睾丸肿瘤(抗癌肿瘤)、膀胱癌、肾盂·尿管肿瘤、***癌、卵巢癌、头颈部癌、肺泡癌(胞肺癌)、食道癌、子***、神经芽细胞肿瘤、胃癌和直肠癌，但并不限于此。
本发明的内包DACH Platin的聚合物微胶粒或络合物可与其他抗肿瘤剂或抗癌剂联合使用。这些抗肿瘤剂只要是在联合使用时不产生不良影响的物质，则可以是任何药剂，如阿糖胞苷、5-FU、阿霉素、紫杉醇、卡铂、顺铂等。但是，特别优选的是上述WO02/26241A1中记载的内包顺铂的聚合物微胶粒(或共聚物与顺铂的络合物)，具体地说，例如可以将顺铂和通式(1-a)或(2-a)
(上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基，L1、L2表示连接基，R3表示氢原子、氨基的保护基、疏水性基团或聚合性基团，R4表示羟基或引发剂残基，R5分别独立表示氢原子、碱金属的离子或羧基的保护基，m为5-20,000的整数，n为2-5,000的整数，但n个R5中碱金属离子占50％以上。)
所示嵌段共聚物形成的顺铂的配位络合物或其内包药剂的聚合物微胶粒与上述内包DACH Platin的聚合物微胶粒或DACH Platin与共聚物的络合物相组合，作为抗肿瘤有效成分使用。对它们的组合比没有限制，优选内包DACH Platin的聚合物微胶粒(或二氨基环己烷合铂(II)的配位络合物)与该顺铂的配位络合物之比，当以铂的重量为基准时，为1/3-3/1，特别优选为1/1-3/1。
这些联合药物可以是在同时或在不同时间，将所联合的2种以上药剂经由相同或不同给药途径进行给药。上述内包DACH Platin的聚合物微胶粒与该顺铂的配位络合物的联合药物可容易组合于同一制剂中，有效地进行使用。
附图说明
图1为本发明的配位络合物及其聚合物微胶粒的概念图。
图2是表示DACHPt微胶粒(涂黑的方块)和CDDP微胶粒(三角)的相对散射光强度变化的图表。
图3是表示在10mMPBS(pH7.4)中添加150mMNaCl而形成的溶液中的DACHPt微胶粒(涂黑的方块)和CDDP微胶粒(三角)释放铂的行为的图表。
图4是表示药物、DACHPt微胶粒(涂黑方块)和自由CDDP(空白方块)在血浆(a)、各种器官(具体为肿瘤(b)、肾脏(c)和肝脏(d))中的累积性的图表。
具体实施方式
以下，通过特定例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些特定例的限定。
实施例1：聚合物微胶粒的生成
本实施例中所用嵌段共聚物的结构式如下所示。
(1.a.)将19mg二氯(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)(dichloro-DACHPt)悬浮于10ml蒸馏水中，与12.3mg硝酸银混合([AgNO3]/[dichloro-DACHPt]的摩尔比＝1.5)。将混合液在暗处、25℃下保持24小时。反应后析出氯化银沉淀。接着，以3000rpm离心反应混合物5分钟，除去氯化银的沉淀。将如此得到的含Diaquo DACHPt的上清液通过0.22μm滤器进行纯化。
(1.b.)将24.4mg上述结构式所示嵌段共聚物(以下称为PEG-P(Glu)12-35)加入到10ml在上述(1.a.)所得的纯化上清液中(“Diaquo-DACHPt”/[Glu]的摩尔比＝1)，其中上述嵌段共聚物具有使聚乙二醇链段分子量达到约12,000的m值，n为约35。
在37℃下搅拌如此得到的溶液120小时。将溶液装入透析袋中[截留分子量(MWCO)＝1000]，用蒸馏水进行24小时的透析。在透析开始后第30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时和12小时交换透析袋(膜)外的水。使用滤器(MWCO＝100,000)对透析后的溶液进行超滤。
实施例2：聚合物微胶粒的特性
(2.a.)在10mM PBS中的稳定性
使用与上述所用相同的嵌段共聚物，比较按照实施例1得到的聚合物微胶粒(以下称为DACHPt微胶粒)的稳定性和按照上述WO02/26241A1的实施例1所述生成的内包顺铂的聚合物微胶粒(以下称为CDDP微胶粒)的稳定性。
CDDP微胶粒，简单地说如下制备：
将顺铂(CDDP)溶解在水中(5mmol/l)。将与上述实施例1中所用相同的嵌段共聚物溶解于此溶液中([CDDP]/[共聚物的Glu]＝1.0)。使其在37℃下反应73小时。对所得溶液反复进行超滤(MWCO＝100,000)，以将其纯化。通过测定动态光散射(DLS)确认聚合物微胶粒的形成。
首先，通过冷冻干燥特定体积的微胶粒溶液进而称量残渣来决定微胶粒浓度。将DACHPt微胶粒溶液和CDDP微胶粒溶液分别与在10mM PBS(pH＝7.4)中添加了150mM NaCl的溶液混合，得到1.5mg/ml的微胶粒浓稠液。将这些液体保持在暗处、37℃下。分别对两液体进行取样，利用动态光散射(SLS)法进行测定。在25℃下进行测定，进行90°角度的检测。将这些液体通过0.45μm的滤器进行纯化。
稳定性测定的结果：
相对散射光强度变化即从初期散射光强度开始特定时间点的散射光强度示于图2。由图2可知，相对于CDDP微胶粒在约50小时以内解离，DACHPt微胶粒直至250小时都稳定。
(2.b.)铂从微胶粒中的释放
在不同温度下，利用透析法(膜的MWCO＝1,000)评价在10mMPBS(pH＝7.4)中添加有150mM NaCl的溶液中，铂从DACHPt微胶粒和CDDP微胶粒中的释放。使用硝酸银进行的dichloro-DACHPt的预处理是在二甲基甲酰胺(DMF)中和水中两方进行的，按照上述(1.b.)的方法制备了2种DACHPt微胶粒。以特定的时间间隔对透析袋的外液进行取样，利用电感耦合等离子体-质量分子装置(ICP-MS)对铂的浓度进行测定。
结果：
释放的结果示于图3。释放出的铂与CDDP微胶粒和在DMF中预处理过的DACHPt微胶粒一样。在水中预处理过的DACHPt微胶粒显示高一点点的铂释放。另外，DACHPt微胶粒与CDDP微胶粒相比，在150mM NaCl中具有高稳定性，但与CDDP微胶粒的铂释放速度是一样的。
(2.c.)体外的细胞毒性
利用MTT法评价游离CDDP、CDDP微胶粒、DACHPt微胶粒、不同混合比例(1/3、1/1和3/1)的DACHPt微胶粒和CDDP微胶粒对小鼠结肠26(C-26)细胞株的增殖抑制活性。将5000个细胞在96孔板中的50μl含10％胎牛血清的RPMI1640培养基中进行培养。用药剂对细胞处理48小时和72小时。加入MTT溶液，6个小时后加入150μl添加有0.01M HCl的含10％重量十二烷基硫酸钠(SDS)的溶液。接着，利用24小时后在570nm处所产生的甲
的吸光度测定细胞生存度。由此结果，将确定50％抑制浓度(IC50)的结果归纳于表1。
表1
由表可知，DACHPt微胶粒显示出比CDDP微胶粒高约10倍的细胞毒性(抗肿瘤性)。另外，微胶粒的组合使细胞毒性增大。(2.d.)生物体内分布
将C-26细胞(1×106)从右侧腹部皮下接种到Balb/c小鼠(n＝3，雌性，6周龄，20-25g)中。从尾部静脉注入游离的CDDP和DACHPt微胶粒(各药物100μg)。在肿瘤接种后的第21天处死小鼠。在第1、4、24小时时切除肿瘤、肝脏、肾脏，并同时收集血液，进行肝素化。通过离心从血液中分离血浆，溶解于温硝酸中。称量器官，溶解于温硝酸中。将溶液干燥。加入盐酸后立即用ICP-MS测定铂的量。结果示于图4。由所得结果可知，DACHPt微胶粒在血流中长期滞留，在正常组织中未显示特异性累积，在固体瘤中有效地累积。
产业实用性
本发明的配位络合物可安全使用于人肿瘤的化学疗法中，而且具有高的抗肿瘤活性，因此可在医药业、医药品制造业等中利用。
Claims (18)
1.配位络合物，该配位络合物为二氨基环己烷合铂(II)与含有通式(A)所示结构的嵌段共聚物形成的配位络合物，经由聚(carbo)的羧基阴离子与铂形成的键将二氨基环己烷合铂(II)固定于所述嵌段共聚物上：
PEG-嵌-聚(carbo) (A)
式中，PEG表示聚乙二醇链段，聚(carbo)表示选自聚谷氨酸链段和聚天冬氨酸链段的具有羧基的聚合物链段。
2.如权利要求1所述的配位络合物，其中嵌段共聚物为下述通式(1)或(2)或它们的盐：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R2表示亚甲基或亚乙基；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；x为0-5,000的整数，但x不大于n，并且n-x及x个R5中，氢原子或碱金属的离子占50％以上。
3.如权利要求1所述的配位络合物，其中嵌段共聚物的结构如下述通式(1-a)或(2-a)所示：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；但n个R5中，氢原子或碱金属的离子占50％以上。
4.如权利要求3所述的配位络合物，其中通式(1-a)或(2-a)中的R5全部为氢原子或碱金属的离子。
5.如权利要求3所述的配位络合物，其中，二氨基环己烷合铂(II)的铂Pt相对于该嵌段共聚物的羧基的当量比即Pt/COO-为0.3-1。
6.如权利要求1所述的配位络合物，其中络合物在水或者无机或有机缓冲剂的水性介质中为纳米粒子中内包二氨基环己烷合铂(II)的形态，上述纳米粒子以聚乙二醇链段为外壳，以选自聚谷氨酸链段和聚天冬氨酸链段的聚合物链段为内芯。
7.如权利要求1所述的配位络合物，其中二氨基环己烷合铂(II)的铂Pt相对于该嵌段共聚物的羧基的当量比即Pt/COO-为0.3-1。
8.如权利要求1所述配位络合物的制造方法，其特征在于：使二水合二氨基环己烷合铂(II)络合物即Diaquo DACH Platin与含有通式(A)所示结构的嵌段共聚物在水性溶剂中，在Diaquo DACH Platin(II)的铂Pt与该嵌段共聚物的羧基阴离子能形成键的所述Pt相对于所述羧基的当量比和条件下反应，并回收由此得到的二氨基环己烷合铂(II)与该共聚物的配位络合物：
PEG-嵌-聚(carbo) (A)
式中，PEG表示聚乙二醇链段，
聚(carbo)表示选自聚谷氨酸链段和聚天冬氨酸链段的聚合物链段。
9.如权利要求8所述的制造方法，其中Diaquo DACH Platin是在水性溶剂中使二氯(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)与硝酸银反应，除去副产物氯化银后存在于所得水溶液中的物质。
10.如权利要求8所述的制造方法，其中Pt与羧基的当量比为0.1以上，反应温度为5-60℃。
11.如权利要求8所述的制造方法，其中嵌段共聚物的结构如下述通式(1-a)或(2-a)所示：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；但n个R5中，氢原子或碱金属的离子占50％以上。
12.抗肿瘤性组合物，该组合物含有抗肿瘤有效量的配位络合物和制药学上可接受的载体，其中所述配位络合物为二氨基环己烷合铂(II)与含有通式(A)所示结构的嵌段共聚物形成的配位络合物，经由聚(carbo)的羧基阴离子与铂之间的键将二氨基环己烷合铂(II)固定于所述嵌段共聚物上：
PEG-嵌-聚(carbo) (A)
式中，PEG表示聚乙二醇链段，
聚(carbo)表示选自聚谷氨酸链段和聚天冬氨酸链段的具有羧基的聚合物链段。
13.如权利要求12所述的抗肿瘤性组合物，其中嵌段共聚物为下述通式(1)或(2)或它们的盐：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R2表示亚甲基或亚乙基；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；x为0～5,000的整数，但x不大于n，而且n-x和x个R5中，氢原子或碱金属的离子占50％以上。
14.如权利要求12所述的抗肿瘤性组合物，该组合物进一步组合了顺铂与通式(1-a)或(2-a)所示嵌段共聚物形成的顺铂的配位络合物作为抗肿瘤有效成分：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；但n个R5中，氢原子或碱金属的离子占50％以上。
15.如权利要求14所述的抗肿瘤性组合物，其中以铂的重量为基准，按照二氨基环己烷合铂(II)的配位络合物与顺铂的配位络合物之比为1/3～3/1进行组合。
16.二氨基环己烷合铂(II)的配位络合物在制造用于与顺铂的配位络合物联合给药***的药物中的用途，其中所述二氨基环己烷合铂(II)的配位络合物由二氨基环己烷合铂(II)与通式(1)或(2)所示嵌段共聚物形成：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R2表示亚甲基或亚乙基；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；x为0～5,000的整数，但x不大于n，而且n-x和x个R5中，氢原子或碱金属的离子占50％以上；
所述顺铂的配位络合物由顺铂与通式(1-a)或(2-a)所示嵌段共聚物形成：
上式中，R1表示氢原子或者未取代或取代的直链或支链的C1-12烷基；L1表示-(CH2)b-NH-，其中b为1-5的整数；L2表示-(CH2)c-CO-，其中c为1-5的整数；R3分别独立表示选自氢原子、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基羰基、二苯甲基羰基、丙烯酰基和甲基丙烯酰基的原子或基团；R4分别独立表示选自羟基、苄氧基、叔丁氧基、甲氧基、二苯甲氧基、烯丙氧基和乙烯基苯基甲氧基的基团；R5分别独立表示选自氢原子、碱金属的离子、苄基、二苯甲基和C1-6烷基的基团；m为10～5,000的整数；n为5～1,000的整数；但n个R5中，碱金属离子占50％以上。
17.如权利要求16所述的用途，其中二氨基环己烷合铂(II)的配位络合物与顺铂的配位络合物的给药比例，以铂的重量为基准，在1/3～3/1的范围内。
18.如权利要求16所述的用途，其中所述肿瘤为抗癌肿瘤、膀胱癌、肾盂·尿管肿瘤、***癌、卵巢癌、头颈部癌、胞肺癌、食道癌、子***、成神经细胞瘤、胃癌和直肠癌。
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Granted publication date: 20090204 Termination date: 20191208 |