CN100453083C - 右旋糖酐铁分散片 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右旋糖酐铁分散片及其制备工艺。该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁5-40份、辅料若干；辅料包括崩解剂20-60份、填充剂100-300份、粘合剂0-50份、润滑剂0-15份、矫味剂0-5份、包衣料0-10份。本发明提供的右旋糖酐铁分散片，可方便服用以更好的满足医疗需要。在优选方案中选择好的包衣材料和工艺得到外表美观的分散片，富有较好的商业价值。本发明择优选择效率更高的辅料组合，更快的完成崩解和获得好的溶出度，而获得更好的药物生物利用度。是一种较好的补铁制剂。

Description

右旋糖酐铁分散片

技术领域

本发明涉及分散片技术领域，尤其涉及一种含右旋糖酐铁的分散片及其制备工艺。

背景技术

铁是人体内含量最多的微量元素，缺铁是常见的营养性疾病，可影响机体很多代谢过程和导致贫血。铁营养缺乏症可分三期：第一期只有储存铁减少；第二期可有血清铁等多项铁指标异常；第三期为缺铁性贫血(IDA)。铁缺乏不仅是发展中国家和我国最常见的儿童营养缺乏症之一，而且各经济发达国家发病率也较高。全球铁缺乏受累者数以亿计，我国普查血红蛋白＜110g·L-1儿童占37.9％，多数与缺铁有关。智利、印尼、泰国等国家儿童缺铁性贫血发病率高达30-90％，美国大约20-40％的人特别是婴儿和孕妇发生铁负平衡。华西医科大学儿科通过对转铁蛋白受体等研究，发现孕妇中度IDA者也影响婴儿铁状况，给孕妇补铁对母婴均有好处。月经期妇女缺铁者估计为10-20％，而成年男子及绝经期妇女低于5％。总之，缺铁是很常见的营养性疾病，对人群健康危害极大。

治疗铁营养缺乏症行之有效的方法就是补充铁剂，目前补铁途径包括口服、肌肉注射和静脉注射。口服铁剂使用方便，且价格低廉，但其胃肠道副作用常见，患者依从性较差。我国临床上常用的口服铁剂有硫酸亚铁、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁及中药制剂等。既往普遍认为只有游离的亚铁(二价铁)才能被胃肠道吸收，因此临床上硫酸亚铁被广泛用于治疗缺铁性贫血，但由于该药对上消化道刺激作用较大，致使有些患者因上消化道反应而不能坚持治疗，延误了病情。近年来口服右旋糖酐铁以其疗效好、起效快、副作用少等优点，在治疗缺铁性贫血方面得到推广，取得较满意疗效。

右旋糖酐铁是氢氧化铁与5000-7000个道尔顿单位右旋糖酐的复合物，1954年由Fletchr制成每ml含有50mg铁的肌肉注射剂，并首次用于临床。目前，右旋糖酐铁注射剂有供肌肉注射和静脉注射两种，中国药典仅收载肌肉注射剂一种。注射铁剂虽能迅速补充体内的铁贮存，但副作用较多，限制了其临床应用。研究表明，有机高价铁(三价铁)复合物同样能被肠道吸收，其生物利用度不低于硫酸亚铁，临床治疗结果进一步表明：有机高价铁剂治疗缺铁性贫血疗效好，副作用少见。

中国医学科学院血液病医院储榆林等应用口服右旋糖酐铁治疗169例IDA患者，并以同期用硫酸亚铁治疗的58例IDA患者作为对照，治疗2周后，右旋糖酐铁治疗组有效率达39.1％，8周时达89.4％，均高于同期硫酸亚铁对照组的有效率(19％和87.9％)。同时，硫酸亚铁对照组副作用发生率显著高于右旋糖酐铁治疗组，说明右旋糖酐铁起效快、疗效好、副作用少。储榆林等还比较了三种新型口服铁剂：右旋糖酐铁片、硫酸亚铁缓释胶囊(Feospan)及硫酸亚铁缓释片(slow-Fe)与硫酸亚铁片治疗IDA的疗效，结果各治疗组2、4、6、8周后的治愈率及总有效率均高于同期的硫酸亚铁对照组。右旋糖酐铁及Folw-Fe副作用轻微，分别有2例(1.2％)和1例(7.6％)；Feospan副作用亦较轻微，15例(13.2％)患者轻度上腹部不适感、恶心、食欲不振等；硫酸亚铁片副作用较常见，且较严重，其中55例(38.7％)患者出现上腹不适、恶心、食欲不振、腹泻、头痛等，明显高于治疗组。

湖南省湘谭市一医院肖红等以硫酸亚铁治疗的36例IDA患者作为对照组，观察右旋糖酐铁片治疗IDA的效果，结果治疗2周后，治疗组有效率(45.2％)显著高于对照组(22.2％)。达到治愈的时间分别为：治疗组(26.32±6.48)d，对照组(32.58±7.21)d，两组比较有显著性差异。其研究结果还显示，治疗后右旋糖酐铁组血清铁明显高于硫酸亚铁组，骨髓可染铁恢复亦明显好于硫酸亚铁组，而骨髓铁染色可作为判断缺铁性贫血的金标准，这说明右旋糖酐铁不仅比硫酸亚铁疗效好、起效快，而且右旋糖酐铁比硫酸亚铁能更好地恢复体内的铁贮存量，减少贫血的复发。同时，研究者还观察到一些胃炎、消化道溃疡引起的缺铁性贫血患者，用硫酸亚铁不能耐受时，改用右旋糖酐铁常能耐受，说明右旋糖酐铁的胃肠道反应少，尤其适用于消化道疾病所致的缺铁性贫血。

深圳宝安区人民医院赖四海等比较了硫酸亚铁、右旋糖酐铁片和红桃K生血剂三种口服铁剂纠正儿童缺铁性贫血的效果，结果硫酸亚铁组服药期间25例(41.66％)出现不同程度恶心、腹部不适、便干等胃肠道症状，其中2例因反应较重退出观察，而右旋糖酐铁片组和红桃K生血剂组情况良好。右旋糖酐铁的治愈率为81.67％，总有效率为96.67％，明显高于硫酸亚铁组(61.29％，79.03％)，亦高于红桃K生血剂组(79.03％，93.55％)。各组治疗2、4、6、8周后，治愈率和总有效率比较，硫酸亚铁组明显低于同期右旋糖酐铁片组和红桃K生血剂组，表现出后两组起效快的特点。同时，研究还发现3个组儿童缺铁性贫血纠正后，其神经反应能力明显提高，且后两个组优于硫酸亚铁组。

江苏省南通市第二人民医院汤永新应用右旋糖酐铁片治疗72例IDA患者，并以同期用硫酸亚铁片治疗的72例IDA患者作对照，结果对于重度和中度IDA患者，治疗组有效率高于对照组；对于轻度贫血患者，两组疗效相似。此外，治疗组的副作用明显小于对照组(P＜0.01)。

中国医大附属二、三医院儿科血液组钟毓珍通过对右旋糖酐铁片治疗100例IDA患者的临床疗效观察，结果表明，在给药后的第21-25日，血红蛋白已达12g以上者占89％，开始显效则在服药后的第4-5天。

莒县人民医院小儿科董守梅等报道右旋糖酐铁片治疗IDA小儿患者80例，治愈率85.0％，总有效率97.5％，均明显高于硫酸亚铁对照组的治愈率(44.0％)和总有效率(86.0％)。

综上所述，右旋糖酐铁是一种较为理想的口服铁剂，改造现有的右旋糖酐铁品种使之成为分散片的形式，一方面可以提高其生物利用度，另一方面患者服用也更方便，可吞服、冲服、亦可含服。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种右旋糖酐铁分散片，方便服用以更好的满足医疗需要。

本发明的目的之二是提供一种右旋糖酐铁分散片，进行包衣，得到外表美观的分散片。

因为右旋糖酐铁主要是用于儿童的补铁，美好的外观对吸引儿童有特别的意义。而右旋糖酐铁为棕褐色或棕黑色结晶性粉末，无臭；在热水中略溶，在乙醇中不溶。根据预试验结果，采用湿法制粒后压片所制得的药片外观花斑现象较严重，粉末直接压片的药片上下表面外观虽较好，但药片的周边因磨擦产生锈斑样痕迹，影响美观。

因此在优选方案中选择好的包衣材料或工艺得到外表美观的分散片有较好的商业价值。

本发明的目的之三是提供一种右旋糖酐铁分散片，择优选择效率更高的辅料组合，更快的完成崩解和获得好的溶出度，以便获得更好的药物生物利用度。

本发明的目的之四是提供一种右旋糖酐铁分散片的制备工艺。

本发明的技术方案有下列：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁5-40份、辅料若干；辅料包括崩解剂20-60份、填充剂100-300份、粘合剂0-50份、润滑剂0-15份、矫味剂0-5份、包衣料0-10份。该方案可实现发明的目的之一。

右旋糖酐铁分散片，崩解剂是羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠中的任意一种或几种；填充剂是微晶纤维素、乳糖中任意一种或几种；粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中任意一种或几种；润滑剂是硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸镁、二氧化硅中任意一种或几种；矫味剂为阿司帕坦、甘草甜素、柠檬酸、香兰素中任意一种或几种。该方案可实现发明的目的之一。

填充剂是用以增加分散片的重量和体积，利于成型和分剂量。润滑剂是为能顺利加料和出片、使片剂光滑美观的药用辅料。粘合剂是便于湿法制粒和压片粘合的药用辅料。

右旋糖酐铁分散片，还包括包衣料1-10份。该方案可实现发明的目的之二。

右旋糖酐铁分散片，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、填充剂为微晶纤维素、粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、润滑剂为微粉硅胶、矫味剂为阿司帕坦、包衣料为欧巴代。该方案可实现发明的目的之三。

右旋糖酐铁分散片，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、交联聚乙烯吡咯烷酮10-50份、微晶纤维素100-300份、聚乙烯吡咯烷酮0-50份、微粉硅胶0-15份、阿司帕坦0-5份。该方案可实现发明的目的之三。

右旋糖酐铁分散片，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、交联聚乙烯吡咯烷酮40份、微晶纤维素244份、聚乙烯吡咯烷酮20份、微粉硅胶8份、阿司帕坦2份、欧巴代包衣料8份。该方案可实现发明的目的之二、三。

右旋糖酐铁分散片的制备工艺，按下列步骤制备：配料：右旋糖酐铁25克、交联聚乙烯吡咯烷酮40克、微晶纤维素244克、聚乙烯吡咯烷酮20克、微粉硅胶8克、阿司帕坦2克、欧巴代包衣料8克；步骤：将右旋糖酐铁原料粉碎，过120目筛，按处方比例加入微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶及阿司帕坦，混合均匀，过80目筛3次后，粉末直接压片，检验，即得片芯；将欧巴代包衣料溶于乙醇中，搅拌均匀，用普通改造糖包衣锅包衣，进风温度85-88℃，片床温度40-42℃，雾化压力2bar，包衣锅转速6-10rpm，连续喷雾使增重2％，冷却，出片，检验，分装，即得。该方案可实现发明的目的之二、三、四。

传统的分散片的制备工艺需要制备成软材，工艺复杂生产成本高，而本发明的工艺直接压片获得分散片，不需要制备成软材，工艺简单。

崩解剂可以采用内加、外加或内加和外加结合方式。

本发明的服用方法为：每次2-4片，每日2-3次。

本发明的质量标准研究：

鉴别：

分别对右旋糖酐铁结构中右旋糖酐和铁元素进行了鉴别试验，研究表明方法专属，辅料空白无干扰。

溶出度：

溶出度测定进行了测定法的选择、溶剂的选择、转速的选择、溶出曲线的测定、溶出均一性试验及样品溶出度测定等一系列研究，最后确定了以浆法(中国药典2000年版二部附录XC第二法)为测定法，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，取样时间为30分钟。对本品3批样品进行溶出均一性试验，结果RSD分别为1.77％、2.57％、2.04％(n＝6)。

制剂稳定性考察

加速试验

本品6个月加速试验，按质量标准草案所列性状、溶出度、游离铁、含量测定等项目进行检测，结果表明本品稳定，各项指标均无明显变化。

长期试验

本品24个月长期试验，按质量标准草案所列性状、溶出度、游离铁、含量测定等项目进行检测，结果表明本品稳定，各项指标均无明显变化。

将本所研制的右旋糖酐铁分散片(批号：020716、020717、020718)模拟上市包装，置恒温恒湿培养箱(40℃，RH75％)中，分别于0、1、2、3、6月取样，按右旋糖酐铁分散片质量标准草案所列项目对其外观、溶出度、游离铁、含量等进行检测，以考察本品的稳定性。结果见表1。

表1右旋糖酐铁分散片加速稳定性试验结果

以上结果表明本发明的右旋糖酐铁分散片的溶出度的效果良好。

分散片的关键是其在水中的崩解速度和溶出度，所以药片中的崩解体系的选择非常重要，本发明优先选取的崩解剂甚至可以在1分钟时间左右崩解完毕，远远超过分散片所要求的3分钟时间内崩解完毕的标准。

快速崩解和好的溶出度是本发明补血效果显著的基本保障。

表2不同崩解剂比较试验设计

表3不同崩解剂比较试验结果

由以上结果可见，以交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂制得的片剂崩解最快，因此崩解剂选择交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP_XL)。聚维酮K₃₀是交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP_XL)中的一种型号。

综上所述：本发明的优点是提供的右旋糖酐铁分散片，可方便服用以更好的满足医疗需要。在优选方案中选择好的包衣材料和工艺得到外表美观的分散片，富有较好的商业价值。本发明择优选择效率更高的辅料组合，更快的完成崩解和获得好的溶出度，而获得更好的药物生物利用度。是一种较好的补铁制剂。

具体实施方式：

实施例1：

右旋糖酐铁分散片的制备工艺，按下列步骤制备：配料：右旋糖酐铁25克、交联聚乙烯吡咯烷酮40克、微晶纤维素244克、聚乙烯吡咯烷酮20克、微粉硅胶8克、阿司帕坦2克、欧巴代包衣料8克；步骤：将右旋糖酐铁原料粉碎，过120目筛，按处方比例加入微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶及阿司帕坦，混合均匀，过80目筛3次后，粉末直接压片，检验，即得片芯；将欧巴代包衣料溶于乙醇中，搅拌均匀，用普通改造糖包衣锅包衣，进风温度85-88℃，片床温度40-42℃，雾化压力2bar，包衣锅转速6-10rpm，连续喷雾使增重2％，冷却，出片，检验，分装，即得。

实施例2：

右旋糖酐铁分散片，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、交联聚乙烯吡咯烷酮50份、微晶纤维素300份、聚乙烯吡咯烷酮50份、微粉硅胶15份、阿司帕坦5份。其余同实施例1。

实施例3：

右旋糖酐铁分散片，各组成成分重量配比为：右旋糖酐铁25份、交联聚乙烯吡咯烷酮10份、微晶纤维素100份。其余同实施例1。

实施例4：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁5份、辅料若干；辅料包括崩解剂20份、填充剂100份。其余同实施例1。

实施例5：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁40份、辅料若干；辅料包括崩解剂60份、填充剂300份、粘合剂50份、润滑剂15份、矫味剂5份、包衣料10份。其余同实施例1。

实施例6：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁15份、辅料若干；辅料包括崩解剂30份、填充剂150份、粘合剂20份、润滑剂5份、矫味剂3份、包衣料5份。其余同实施例1。

实施例7：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁25克、预胶化淀粉15克、低取代羟丙基纤维素5克、交联聚乙烯吡咯烷酮12克、微晶纤维素200克、乳糖30克、聚乙烯吡咯烷酮20克、微粉硅胶2克、阿司帕坦2克、欧巴代包衣料6克。其余同实施例1。

实施例8：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁15克、羧甲基纤维素钠21克、交联聚乙烯吡咯烷酮20克、微晶纤维素125克、聚乙烯吡咯烷酮5克、乳糖15克、聚乙烯吡咯烷酮4克、微粉硅胶2克、十二烷基硫酸镁3克。其余同实施例1。

实施例9：

右旋糖酐铁分散片，该分散片的成分包括下述重量配比的原料制成：右旋糖酐铁15克、羧甲基淀粉钠10克、交联羧甲基纤维素钠15克、低取代羟丙基纤维素5克、交联聚乙烯吡咯烷酮15克、聚乙烯吡咯烷酮7克、欧巴代包衣料6克。其余同实施例1。

实施例10：

右旋糖酐铁分散片，崩解剂为低取代羟丙基纤维素15克、交联羧甲基纤维素钠15克、填充剂是乳糖10克、粘合剂是聚乙二醇60002克、润滑剂是硬脂酸钙2克、二氧化硅2克、矫味剂是甘草甜素2克。其余同实施例1。

实施例11：

右旋糖酐铁分散片，崩解剂为低取代羟丙基纤维素10克、交联羧甲基纤维素钠5克、润滑剂是硬脂酸镁2克、十二烷基硫酸镁1克、矫味剂是阿司帕坦2克。其余同实施例1。

实施例12：

右旋糖酐铁分散片，崩解剂为低取代羟丙基纤维素7份，微晶纤维素102份，交联聚乙烯吡咯烷酮18份，安赛蜜2份，硬脂酸镁0.8份。其余同实施例1。

Claims (1)

1、右旋糖酐铁分散片，其特征在于其处方为：右旋糖酐铁，按铁计2.5克、微晶纤维素4克、淀粉16.4克、微粉硅胶0.4克、聚维酮K₃₀4克和PVPP_XL8克。