CN100443458C - 立体选择性合成4,4-二取代的环己烷丙酸 - Google Patents

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Abstract

提供了式(1)化合物的立体选择性路线：其中R代表H或碱金属，Ar1代表4-氯苯基，且Ar2代表2，5-二氟苯基。

Description

立体选择性合成4，4-二取代的环己烷丙酸
技术领域
本发明属有机合成化学领域，特别是涉及4，4-二取代的环己烷丙酸类化合物的新合成路线，所述环己烷丙酸类化合物具有有效的治疗特性，且为合成具有治疗特性的其它化合物的中间体。
技术背景
如在WO 03/018453中所公开的，发现一类特殊的环己烷衍生物具有通过γ-分泌酶将淀粉样前体蛋白(APP)加工成为β-淀粉样肽的抑制剂活性。因为β-淀粉样蛋白的分泌被认为在阿尔茨海默病的发生和发展中起主要作用，所以所述环己烷衍生物用于治疗和/或预防阿尔茨海默病。
前述环己烷类衍生物包括环己烷丙酸及其衍生的盐、酯和酰胺，其中环己基环4-位的碳原子与芳基或杂芳基键合，也与芳基磺酰基或杂芳基磺酰基键合。所述环己烷丙酸存在两种立体异构体，其中丙酸基与芳基-或杂芳基磺酰基关于环己烷环呈顺式或反式。只有顺式异构体具有所需的生物活性。在WO 03/018453和US 2003/0114496中公开的合成路线涉及合适4，4-二取代的环己酮与叶立德的缩合和所得烯烃的还原。分离所需顺式异构体需要使用非规模化分离方法，或使用昂贵的不对称还原剂以及高耗能的低温条件，这使得工厂规模化制备不经济。
因此，所述环己烷丙酸类化合物需要有效的立体选择性合成，以便能够大规模实施。
发明内容
根据本发明，提供了制备式I化合物的方法：
Figure C20058000500300061
其中R代表H或碱金属，Ar1代表4-氯苯基和Ar2代表2，5-二氟苯基；
该方法包括步骤：
(a)在酸性介质中，搅拌式(2)顺式硫醚与式(3)反式硫醚的混合物以及4-氯苯硫酚：
Figure C20058000500300062
其中所述硫醚的混合物部分溶解，导致式(2)顺式硫醚优先结晶；
(b)收集式(2)顺式硫醚；
(c)将式(2)顺式硫醚氧化成相应的砜；和任选
(d)用碱中和步骤(c)的产物。
合适的R包括H、Na、K和Li，但R优选为H或Na。
以上定义方法的关键步骤是式(2)硫醚的分离，其中硫醚基团和丙酸基处于需要的顺式构型。然后，硫醚基团可经常规方法氧化成需要的砜，和(如果需要)通过用合适的碱将丙酸官能团转化成相应的碱金属盐如钠盐，或转化成合适的酯或酰胺衍生物，如WO 03/018453中所述。
意外地是发现在各种溶剂中，与其反式异构体(3)相比，式(2)顺式硫醚显著不溶，因此可优先从两种异构体混合物中结晶。此外，认为异构体在酸性条件下经式(4)烯烃互变。
Figure C20058000500300071
因此，按照上述定义方法的步骤(a)，在过量Ar1SH(即4-氯苯硫酚)存在下，当在酸性介质中搅拌(2)和(3)硫醚的混合物时，可获得(3)至(2)的基本上定量转化，且后者以高纯度结晶。
酸性介质的性质和体积必须保证初始的硫醚混合物适当的溶解，否则异构体的互变不切实际的慢(或不存在)。一般而言，提高硫醚混合物在酸性介质的溶解度，导致更高的互变速率，但这可能导致结晶产物收率降低，并且大量的产物保留在溶液中。发现初始约0.1-1.0％w/v的溶解度提供合适的方案，但是如果需要，可使用该范围以外的值。
向***加入过量的4-氯苯硫酚降低了烯烃(4)的平衡浓度，因而提高了硫醚(2)的收率。在至少某些溶剂中，存在过量4-氯苯硫酚也增加硫醚(2)和(3)的溶解度和/或硫醚(2)和(3)之间的溶解度差异。尽管过量4-氯苯硫酚并非至关重要，但是一般使用约2-3摩尔当量。
在一个实施方案中，酸性介质包含溶剂和酸。原则上，可使用其中存在有利于反式硫醚(3)的溶解度差异的任何溶剂。实例包括正庚烷、甲基环己烷、三氟乙醇、六氟苯、三氟甲苯、六氟丙-2-醇、乙腈及其混合物。其它的溶剂可通过简单的试验鉴别。特别优选的溶剂包括与另一种全氟化溶剂例如全氟己烷或全氟化的2-丁基四氢呋喃(FC-75)混合的六氟丙-2-醇，如六氟丙-2-醇和FC-75的1∶1v/v混合物。
在一个实施方案中，所述酸性介质包括酸和六氟丙-2-醇以及选自全氟己烷和全氟化2-丁基四氢呋喃的共溶剂。
酸一般为有机强酸，例如磺酸或全氟化羧酸。优选的酸包括三氟乙酸、苯磺酸、樟脑磺酸和其中一个或多个碳原子可任选被全氟化的C1-4烷基磺酸。特别优选的酸包括三氟乙酸(TFA)、三氟甲磺酸和甲磺酸(MSA)。在三氟甲磺酸的情况中，酸存在的量一般为约10％摩尔(基于硫醚混合物计)，在MSA的情况中，酸存在的量一般为约25％摩尔。如果需要，可使用更大的量，但是并没有产生特别的优势。
在一个实施方案中，所述酸性介质包含选自三氟乙酸和C1-4烷基磺酸的酸，所述C1-4烷基磺酸中一个或多个碳原子任选被全氟化。所述酸可为三氟乙酸、三氟甲磺酸或甲磺酸。
在第二个实施方案中，酸性介质主要由酸本身组成，如果需要，可用水稀释以便将硫醚的溶解度调节至合适的水平。该实施方案中使用的优选的酸为MSA，如含有约5％至约15％v/v的水，优选约9％至约11％v/v的水。
优选在酸性介质中搅拌硫醚(2)和(3)的混合物至少1小时，更优选至少10小时，例如过夜。所述搅拌可在环境温度或高温下进行。当使用与另一种全氟化溶剂混合的六氟丙-2-醇作为酸性介质时，环境温度下过夜搅拌是适宜的。当使用含水MSA溶剂作为酸性介质时，在约35-45℃下过夜搅拌是适宜的。
冷却(如果需要)后，如通过过滤收集式(2)顺式硫醚。如需要，也可收集和回收滤液。当使用包含一种或多种贵重氟化溶剂时，这可能比较重要，作为过滤的替代，可通过萃取至与酸性介质不互溶的溶剂中来收集顺式硫醚(2)。例如当酸性介质为含水MSA时，可采用萃取至乙酸乙酯或乙酸异丙酯中，随后将萃取液蒸发至干来分离硫醚。收集顺式硫醚之前，可用硫醚的反溶剂稀释混合物以进一步促进硫醚结晶。例如，当使用含5-15％v/v水的MSA作为酸性介质时，最好用约等体积的水稀释介质，然后收集顺式硫醚。由此得到的物质纯度一般大于90％。如果需要，通过重结晶(例如用乙腈或另一种溶剂***)可进行进一步的纯化，提供基本上不含反式异构体(3)的顺式硫醚(2)。
本发明方法的步骤(c)，即顺式硫醚(2)氧化成相应砜的步骤，可通过通常用于将硫醚转化为砜的任一氧化剂完成，例如过氧化氢、过氧乙酸或间氯过苯甲酸(见如Trost and Fleming，Comprehensive OrganicSynthesis，1993，Vol 7，766)。优选的方法包括向硫醚乙酸溶液中加入约3当量的过氧化氢，然后加热至约55-60℃，保持约5小时，冷却至环境温度，用水稀释以沉淀析出砜产物。
本发明的任选步骤(d)，即中和羧酸基的步骤，可按照公开方法(如US 2003/0114496)进行。合适的方法涉及向酸的丙-2-醇溶液中加入2M氢氧化钠水溶液，然后将溶剂蒸馏。
通过任何合适的方法可制备本发明方法步骤(a)使用的顺式和反式硫醚混合物。在本发明的一个实施方案中，所述混合物通过4-氯苯硫酚与式(4)烯烃的反应制备：
Figure C20058000500300101
其中Ar2代表2，5-二氟苯基。或者，所述反应在本发明方法步骤(a)中随后使用的酸性介质中进行，以便顺式和反式硫醚混合物原位生成。
在本发明的另一个实施方案中，所述混合物由4-氯苯硫酚与式(5)原醇(carbinol)反应制备：
Figure C20058000500300102
其中Ar2代表2，5-二氟苯基，所述反应在路易斯酸的存在下进行，在进行本发明方法步骤(a)之前分离硫醚混合物。原则上，可使用任一已知路易斯酸(如在″Lewis Acids in Organic Synthesis(有机合成中的路易斯酸)″Yamamoto编著，Wiley出版，2000中公开的那些路易斯酸)。优选的实例包括三氟甲磺酸钪、***合三氟化硼、乙基二氯化铝、碘化锌、三氯化铝、四氯化锡、氯化铟(II)、氯化铟(III)、四氯化钛、甲基二氯化铝和三氟甲磺酸锌，其中特别优选***合三氟化硼。该反应可在非质子溶剂例如二氯甲烷或乙腈中，在低温(如约-10至-15℃)下进行。
如对本领域技术人员来讲显而易见的是，式(5)表示的原醇存在顺式和反式异构体。结构式(5)包括所述两种异构体，或者为纯化合物或者为任何比例的混合物。在本发明中两种异构体同样有用，且原醇(5)一般以约1∶1的顺式和反式异构体混合物生成和使用。
在优选的本发明实施方案中，所述顺式和反式硫醚混合物通过4-氯苯硫酚与式(5)的原醇混合物在本发明方法步骤(a)中随后使用的酸性介质中反应制备。
在本发明典型的方法中，将4-氯苯硫酚加至合适的反应容器中，以加热至约40℃时足以溶解大部分硫酚的量加入甲磺酸(如每摩尔硫酚约24升酸)；然后搅拌下缓慢加入水(相对于酸约8％至约12％v/v)，冷却以维持温度约30-40℃；其后，将原醇(5)和/或烯烃(4)(相对于硫酚约0.8-0.9当量)加至混合物中；这导致迅速消耗原醇，并形成包含烯烃(4)和顺式硫醚(2)以及其反式异构体的混合物；将上述反应混合物老化，导致所需顺式异构体的选择性聚集；这样用水稀释、过滤和洗涤后得到高收率的包含＞90％纯度顺式硫醚(2)的粗产物；在老化步骤前，加入少量纯顺式硫醚(2)作为晶种有助于再生成。采用该方案，粗产物经过一次重结晶，通常可得到＞99％纯度的产物。晶种物质的量不是特别重要，相对于原醇(5)和/或烯烃(4)约1％重量足够。老化进行至少1小时，优选至少3小时，最优选至少10小时(如过夜)。老化可在环境温度下进行，但优选在中等提高温度下搅拌进行，例如在约35℃至约45℃的温度范围。
在老化期结束时，将混合物冷却至环境温度，分离粗产物，如通过用水稀释，过滤和再用水洗涤固体粗产物。或者可用水不互溶的有机溶剂(如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)萃取稀释的含水混合物，随后将溶剂蒸发至干得到所述粗产物。优选粗顺式硫醚(2)用合适的溶剂如乙腈重结晶来进一步纯化。
在本发明的再一些实施方案中，式(5)原醇混合物经过以下步骤制备：
(a)将羧酸(6a)转化为镁盐(6b)：
Figure C20058000500300111
(b)使(6b)与Ar2-M′反应；和
(c)用酸处理所得产物；
其中M′代表Li、MgX或CeX2；X代表Cl、Br或I；和Ar2代表2，5-二氟苯基。
X优选代表Cl，M′优选代表Li。
在与Ar2-M′反应前，将羧酸(6a)转化为镁盐(6b)，如用一当量R2MgX处理，其中R2代表C1-6烷基，优选C1-4烷基如甲基、乙基、正丙基或异丙基(尤其是异丙基)，和X代表Cl、Br或I，优选Cl。该方法可在氮气或其它惰性气体下，在醚溶剂(优选THF)中，在低温如-60℃下进行。或者在碱如三乙胺存在下，(6a)可在如THF中用固体MgX2处理。
试剂Ar2-M′可用常规方法制备。例如氮气下，在1当量的N，N，N，N-四甲基乙二胺存在下，用稍过量正丁基锂在THF中在-60℃以下处理Ar2-H，得到适用于所述方法的Ar2-Li溶液(参见Ong等，J.Med.Chem.1981，24，74和Bridges等，J.Org.Chem.1990，55，773)。类似地，在氮气下，用1当量的R2MgX在THF中在-10℃以下处理Ar2-Br，得到适用于所述方法的Ar2-MgX溶液，其中R2和X具有如前同样的定义和优选的含义(参见Abarbri等，Tetrahedron Lett.1999，40，7449)。在约-10-0℃下，向CeX3在THF中的浆状物中加入Ar2-MgX的THF溶液，得到适用于所述方法的Ar2-CeX2溶液。
(6b)与Ar2-M′的反应一般在THF中在约-60℃至-20℃下进行(M′＝Li时)，或约-30℃至-20℃下进行(M′＝MgX时)，或当M′＝CeX2时在约0℃下进行。常规后处理(例如低温下用乙酸猝灭，升温至环境温度，用烯盐酸稀释并萃取至甲苯中)，得到式(5)的粗原醇混合物，其可通过重结晶进一步纯化(如用甲苯和庚烷的混合物)。
文献(Adkins等，J.Am.Chem.Soc.，1938，60，1467；和Adkins等，J.Am.Chem.Soc.，1940，62，2422)中已知化合物(6a)。其可通过以下方法方便地制备：在约70℃下，在乙酸异丙酯中，3-(4-羟基苯基)丙酸或3-(4-羟基苯基)丙烯酸经过Rh/Al2O3氢化；然后在RuCl3和乙酸存在下，在乙酸异丙酯中，用NaOCl氧化所得环己醇。在本文实施例部分提供了这些以及本发明方法所有其它步骤的详细内容。
式(2)、式(4)和式(5)化合物本身是新化合物，并分别构成本发明的再一些方面。当式(5)化合物与含水甲磺酸和Ar1-SH混合时，原位形成式(4)化合物。然而，如果需要，通过在无Ar1-SH的情况下，在非质子溶剂例如二氯甲烷中，用酸(如三氟乙酸)处理原醇(5)，可以以纯的形式分离它们。
本文公开新方法的产品具有通过γ分泌酶加工APP的抑制剂活性，并因此用于治疗或预防涉及β-淀粉样蛋白过量分泌和/或沉积的疾病，尤其是阿尔茨海默病。
经本发明方法制备的产品可用于制备药用组合物，该组合物包含一种或多种所述产品或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。优选这些组合物具有单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、透皮贴剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。为制备固体组合物如片剂，将主要活性成分与例如本领域技术人员熟知的常规压片成分(如WO 01/70677所描述)的药用载体混合；和制成单位剂型。通常单位剂型含有活性成分1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg。组合物的片剂或丸剂可包衣，或者组合以提供具有延长作用优势的剂型，如WO 01/70677中所述。
其中可加入组合物以口服给药或注射给药的液体形式包括水性溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水或油混悬剂以及用食用油矫味的乳剂，如WO 01/70677所述。
为治疗或预防阿尔茨海默病，活性成分每天的适宜剂量水平为约0.01-250mg/kg，优选每天约0.05-100mg/kg，且尤其是每天约0.1-50mg/kg体重。可按每天1至4次的方案给予化合物。但是，在某些情况中，可使用这些限度外的剂量。
WO 01/70677和Biochemistry，2000，39(30)，8698-8704中公开了确定相关化合物对γ-分泌酶活性水平的测定方法。也参见J.Neuroscience Methods，2000，102，61-68。
实施例
实施例1
3-(4-氧代-环己基)丙酸
在70℃下，将3-(4-羟基苯基)丙烯酸(3.33Kg)、5％Rh/Al2O3催化剂(248g)和乙酸异丙酯(IPAc)(30L)的混合物氢化(200psi)12小时，然后冷却和过滤。
向所得3-(4-羟基环己基)丙酸溶液中加入RuCl3(42g)和乙酸(5.6Kg)。冷却至5℃后，搅拌下缓慢加入NaOCl水溶液(10-13％，26Kg)，温度维持在5℃。在5℃下再搅拌3小时后，加入3N HCl(20L)和IPAc(15L)，分离各层，用IPAc(2×20L)萃取水层。用2M NaHSO3水溶液(10L)洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥，用碳处理并过滤。将所得溶液浓缩，溶剂换成庚烷∶IPAc 2∶1(20L)。向该溶液中加入晶种，溶剂换成9∶1庚烷∶IPAc，得到白色固体产物，收集，用庚烷洗涤，氮气下干燥。
实施例2
顺式和反式-3-[4-(2，5-二氟苯基)-4-羟基环己基]丙酸(方法1)
用THF(70mL)稀释N，N，N，N-四甲基乙二胺(8.8ml，57.8mmol)，并通入N2(3×)，然后冷却至-70℃。然后滴加入正丁基锂(25.2mL，57.8mmol)，温度维持在-60℃以下。于-65℃老化10分钟后，滴加入1，4-二氟苯(6g，5.4mL，52.6mmol)，温度维持在-60℃以下，将所得溶液于-60℃老化90分钟。
在单独的容器中，用N2(3×)吹扫3-(4-氧代-环己基)丙酸(5.38g，31.6mmol)的THF(80mL)溶液，然后冷却至-65℃。在30分钟内，滴加入异丙基氯化镁(2M的THF溶液)(15.5mL，31.0mmol)，温度维持在-60℃以下。将所得溶液升温至-10℃，然后缓慢加入以上制备的芳基锂溶液，温度维持在-60℃以下。加入完成后，使温度缓慢升至-20℃。通过在0℃以下滴加入乙酸(6mL，104mmol)猝灭稠浆状物，并升温至环境温度。向反应混合物中加入2M HCl(140mL)，随后加入甲苯(140mL)。分层，有机层用H2O(1×100mL)洗涤。
真空蒸发至干，得到约13克粗产物。在80℃下将该产物再溶于甲苯(45mL)，然后使之冷却至45℃，并加入晶种，在晶种位置形成晶床(seedbed)。45℃下，30分钟内，滴加入庚烷(45mL)，然后将浆状物冷却至环境温度。19小时后，过滤浆状物，用2∶1庚烷∶甲苯(15ml)洗涤，然后用庚烷(15ml)洗涤，于50℃真空干燥。
方法2
用THF(500mL)稀释1-溴-2，5-二氟苯(157.3g，0.815mol)，并通入N2(3×)，然后冷却至-30℃。然后滴加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液)(400mL，0.80mol)，温度维持在-10℃以下。所得不透明的2，5-二氟苯基镁格氏试剂于-10℃老化1.0小时。
在单独的容器中，用N2(3×)吹扫3-(4-氧代-环己基)-丙酸(85.1g，0.50mol)的THF(1000mL)溶液，然后冷却至-58℃。滴加入异丙基氯化镁(2.0M的THF溶液)(240mL，0.48mol)，温度维持在-55℃以下。将所得溶液于-55℃至-50℃老化0.5小时，然后在15分钟内升温至-30℃，在该温度下再保持0.5小时。将该溶液缓慢加入至冷却至-30℃的二氟苯基镁格氏试剂溶液中，以便温度维持在-30℃至-20℃。所得稠浆状物在-10℃以下老化0.75小时。在5℃以下用乙酸(86mL，1.50mol)猝灭混合物，升温至10℃，然后用1M HCl(750mL)和甲苯(750mL)处理，于25℃老化10分钟，然后分层，有机层用H2O(1×1250mL)洗涤，然后用1M NaOH(1250mL)萃取。NaOH层与甲苯(1500mL)一起搅拌，然后于22℃加入2M HCl(700mL)，将混合物搅拌5分钟。甲苯层用H2O(2×1000mL)洗涤，然后过滤，真空蒸发至干。粗产物按方法1所述纯化。
实施例3
顺式和反式-3-[4-(4-氯苯基)硫基-4-(2，5-二氟苯基)环己基]丙酸
氮气下，将4-氯苯硫酚(15.67g，108mmol)的二氯甲烷(46ml)溶液冷却至-15℃，用***合三氟化硼(14.3g，101mmol)处理。缓慢加入实施例2的原醇混合物(22g，77mmol)的二氯甲烷(245ml)溶液，温度保持在-9℃至-15℃之间。再搅拌2小时后，蒸发溶剂，换成乙腈，乙腈也蒸发。残渣用乙腈(30ml)打浆，并加入水(100ml)。将所得固体过滤，用水洗涤，于40℃真空干燥，用庚烷重结晶。HPLC分析表明为顺式和反式异构体的1∶1混合物。
实施例4
顺式-3-[4-(4-氯苯基)硫基-4-(2，5-二氟苯基)环己基]丙酸
将实施例2的产物(100mg)和4-氯苯硫酚(70mg)加入至六氟丙-2-醇(0.5ml)和FC-75(0.5ml)混合物中，随后加入三氟甲磺酸(8μl)。在环境温度下，所得浆状物搅拌过夜，然后过滤。
HPLC分析固体产物，表明得到了98.5％顺式异构体和1.5％反式异构体的混合物。
实施例5
顺式-3-[4-(4-氯苯基)硫基-4-(2，5-二氟苯基)环己基]丙酸
氮气下，向搅拌下的4-氯苯硫酚(65.0g，0.449mol)和甲磺酸(1.07L)的混合物中缓慢加入水(118ml)，冷却以维持温度为30-40℃。一次性加入实施例2的原醇(106.8g，0.374mol)，10分钟后，加入1克纯化顺式硫醚作为晶种。于36-42℃将混合物搅拌过夜，冷却，用水(1.07L)缓慢稀释，并继续冷却以维持温度为22-39℃。再老化30分钟后，过滤收集白色固体，用水洗涤，40℃下真空干燥。粗产物用乙腈打浆(每100克产物约300ml)，加热回流，直至溶解完全，然后冷却。收集所得结晶物质，再用乙腈洗涤，40℃下真空干燥。经分析最终纯度为98.7wt％。
实施例6
顺式-3-[4-(4-氯苯基)磺酰基-4-(2，5-二氟苯基)环己基]丙酸
在50℃下，用过氧化氢(27.5wt％，4.07ml，36.5mmol)滴加处理实施例5的产物(5.0g，12.17mmol)的乙酸(50ml)溶液，混合物于55-60℃保持4.75小时。冷却至环境温度后，滴加入水(100ml)，所得浆状物再搅拌1小时。过滤收集产物，用水洗涤，并于40℃下真空干燥。
实施例7
顺式-3-[4-(4-氯苯基)磺酰基-4-(2，5-二氟苯基)环己基]丙酸钠盐
45℃下，用2M氢氧化钠水溶液(112ml)处理实施例6的产物(100g，0.226mol)的异丙醇(2L)溶液。常压蒸馏所得溶液，除去1升馏出液。加入新鲜的异丙醇(1L)，重复蒸馏。再加入新鲜的异丙醇(1L)并再重复蒸馏后，使混合物冷却至环境温度，再老化1小时。过滤收集产物，用异丙醇洗涤，并于40℃下真空干燥。
实施例8
[4-(2，5-二氟苯基)环己-3-烯基]丙酸
向实施例2的产物(2.5g，8.79mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟乙酸(6.8ml，87.9mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在水(50ml)和IPAc(150ml)之间分配。分层，有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。残渣在IPAc中重结晶，并于40℃下真空干燥。

Claims (13)

1.一种制备式(1)化合物的方法：
Figure C2005800050030002C1
其中R代表H或碱金属，Ar1代表4-氯苯基，且Ar2代表2，5-二氟苯基；
所述方法包括步骤：
(a)在酸性介质中，将式(2)顺式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物：
Figure C2005800050030002C2
与4-氯苯硫酚一起搅拌，所述硫醚混合物在该酸性介质中部分溶解，从而使式(2)顺式-硫醚优先结晶；
(b)收集式(2)顺式-硫醚；
(c)将式(2)顺式-硫醚氧化成相应的砜；和任选
(d)用碱中和步骤(c)的产物。
2.权利要求1的方法，其中所述酸性介质包含选自三氟乙酸和C1-4烷基磺酸的酸，所述C1-4烷基磺酸中一个或多个碳原子任选被全氟化。
3.权利要求2的方法，其中所述酸为三氟乙酸、三氟甲磺酸或甲磺酸。
4.权利要求2的方法，其中所述酸性介质还包含选自以下的溶剂：正庚烷、甲基环己烷、三氟乙醇、六氟苯、三氟甲苯、六氟丙-2-醇、乙腈及其混合物。
5.权利要求1的方法，其中所述酸性介质为含有5％至15％体积水的甲磺酸。
6.权利要求1的方法，其中所述式(2)顺式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物由4-氯苯硫酚与式(4)烯烃反应制备：
Figure C2005800050030003C1
其中Ar2代表2，5-二氟苯基，
所述反应在所述方法步骤(a)中使用的酸性介质中进行。
7.权利要求1的方法，其中所述式(2)顺式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物由4-氯苯硫酚与式(5)原醇反应制备：
Figure C2005800050030003C2
其中Ar2代表2，5-二氟苯基，
所述反应在路易斯酸的存在下进行，并将所述硫醚的混合物在所述方法步骤(a)进行之前分离。
8.权利要求1的方法，其中所述式(2)顺式-硫醚和式(3)反式-硫醚的混合物由4-氯苯硫酚与式(5)原醇反应制备：
其中Ar2代表2，5-二氟苯基，
所述反应在所述方法步骤(a)中使用的酸性介质中进行。
9.权利要求6或权利要求8的方法，其中所述酸性介质包括酸和六氟丙-2-醇以及选自全氟己烷和全氟化2-丁基四氢呋喃的共溶剂。
10.权利要求9的方法，其中所述酸为三氟甲磺酸。
11.权利要求6或权利要求8的方法，其中所述酸性介质为含有5％至15％体积水的甲磺酸。
12.权利要求7或权利要求8的方法，其中式(5)原醇按以下步骤制备：
(a)将羧酸(6a)转化为镁盐(6b)：
Figure C2005800050030004C1
(b)使(6b)与Ar2-M′反应；和
(c)用酸处理所得产物；
其中M′代表Li、MgX或CeX2；
X代表Cl、Br或I；和
Ar2代表2，5-二氟苯基。
13.式(2)的化合物：
Figure C2005800050030004C2
其中Ar1为4-氯苯基，且Ar2为2，5-二氟苯基。
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